111全合成与半合成高分子辅料合成工艺研究
药物微胶囊壁材研究进展_孟锐
药物微胶囊壁材研究进展孟锐1,李晓刚1*,周小毛1,高必达1,柏连阳1,2(11湖南农业大学生物安全科学技术学院,长沙410128;21湖南人文科技学院,娄底417000)摘要:药物微胶囊在药物的缓控释放等方面有着广阔的应用前景,因而近年来正成为农药、医药新剂型领域研究的热点之一。
开发有竞争力的微胶囊壁材是当前药物微胶囊研究领域的一个重要课题。
本文从天然高分子材料、全合成高分子材料、半合成高分子材料及无机材料4个方面综述了药物微胶囊壁材研究与应用的最新进展,着重阐述了明胶-阿拉伯胶、壳聚糖-海藻酸钠、环糊精及其衍生物、聚乳酸及其共聚物、脂肪族聚碳酸酯等生物可降解高分子材料作为药物微胶囊壁材的研究进展。
关键词:微胶囊;农药;医药;囊壁材料引言微胶囊技术已被广泛应用于医药、农药、香料、食品、染料等行业或领域。
可作为药物微胶囊壁材的物质主要分为:天然高分子材料、半合成高分子材料、全合成高分子材料及无机材料。
药物微胶囊制备过程中,油溶性囊心物一般选用水溶性壁材,水溶性囊芯物质则多选用油溶性壁材。
在农药领域,微胶囊壁材多用聚脲、脲醛树脂等全合成高分材料以及阿拉伯胶、明胶等天然高分子材料[1,2];而在医药领域,对微胶囊壁材要求无毒、成膜性好、无刺激性、有一定强度及可塑性等,因此壁材多用脂肪族聚碳酸酯、聚乳酸及其共聚物等生物可降解的合成高分子材料,纤维素类衍生物半合成高分子材料以及明胶、壳聚糖、海藻酸钠、环糊精及其衍生物等天然高分子材料[3,4]。
自从首次利用药物控制释放技术至今近30年内,药物控释技术得以迅速发展[5]。
但是迄今为止,研究的药物微胶囊壁材在载药量、生物相容性以及可控释性能上都存在许多问题,如药物载药量及包封率低、药物释放时突释严重等,公认较好的微胶囊壁材价格昂贵,用其制成的药剂产品价格居高不下,这些问题都限制了药物微胶囊壁材的广泛利用。
因此,如何开发出廉价、对环境不产生负面影响、性能优异的微胶囊壁材是当前药物微胶囊领域研究的热点。
简述天然药物化学研究的内容
简述天然药物化学研究的内容天然药物化学是研究天然化合物的提取、分离、结构鉴定、生物活性、全合成及半合成、药理及临床应用、构效关系以及制备工艺等方面的一门科学。
1.天然化合物的提取分离天然药物化学家通常使用各种提取和分离方法，从植物、动物或微生物等天然资源中提取出具有药效的化合物。
提取过程一般包括破碎、浸泡、萃取、过滤、结晶等步骤。
分离则通过各种物理和化学方法将混合物中的化合物分离出来，如色谱技术、分液、蒸馏等。
2.天然化合物的结构鉴定天然化合物的结构鉴定主要通过光谱和波谱技术，如红外光谱、核磁共振谱、质谱等，以及各种化学反应来确定的。
根据这些技术和反应可以确定化合物的分子式、构型、构象等。
3.天然化合物的生物活性研究天然化合物的生物活性研究包括抗氧化、抗肿瘤、抗病毒等方面的研究。
药物化学家通过细胞实验、动物模型等手段研究化合物的生物活性，并探索其作用机制，为发现新的药物提供思路。
4.天然化合物的全合成及半合成全合成是指从简单的原料通过一系列化学反应步骤合成目标化合物。
半合成则是利用天然化合物为原料，经过化学反应得到目标化合物。
这两种方法都可以用于制备具有药效的天然化合物，优化的合成路线可以提高化合物的产量和质量。
5.天然化合物的药理及临床应用天然化合物的药理性质包括抗疟疾、抗艾滋病等，通过药理学研究可以了解化合物的作用机制和不良反应。
临床应用则是将天然化合物作为药物应用于人体，验证其疗效，并观察可能出现的不良反应。
6.天然化合物的构效关系研究构效关系是研究化合物结构与生物活性之间的关系。
通过构效关系研究，可以发现新的药物设计和合成方法。
构效关系研究包括化合物的立体构型、分子量、元素组成等方面。
7.天然化合物的制备工艺研究制备工艺是实现天然化合物工业生产的关键环节。
天然药物化学家通过研究和优化制备工艺，可以提高天然化合物的产量和质量，降低生产成本，实现天然化合物的工业化生产。
制备工艺的研究涉及反应条件、溶剂选择、温度控制、纯化方法等多个方面。
制药工艺学重点
名词解释第二章（1）工艺路线Technics route：A chemical synthetic drug can be synthesized through many routes, we often call the route with industrial production value as the technics route of the drug.一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。
（2）半合成semi synthesis：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程。
（3）全合成total synthesis：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程。
（4）合成synthesis：是从原料出发，经过若干步反应，最后制备出产物，或目标物、目标分子（target molecule, TM）（5）合成子synthon：已切断的分子的各个组成单元，包括电正性、电负性和自由基形式。
（6）合成等价物synthetic equivalent：具有合成子功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。
第三章（1）Internal cause内因（物质的性能）：It mainly refers to property of the matter, including atom combination condition, bond, structure, functional groups, etc, and its interaction. 主要指参与反应的分子中原子的结合态、键的性质、立体结构、功能基活性，各种原子和功能基之间的相互影响及理化性质等。
（2）External cause外因（反应条件）：It mainly refers to reaction condition, including charge ratio, concentration and purity of reaction matter, feed order, reaction time, temperature反应时的配料比、温度、溶剂、催化剂、pH值、压强、反应时间、产物终点控制、产物后处理和设备状况等（3）反应物配料比：参加反应的各种物质间量的搭配关系，即反应物浓度。
化学制药工艺学药物合成工艺路线的设计和选择PPT课件
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化学制药工艺
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第一节 概 述
一、工艺路线
1、全合成（total synthesis）
2、半合成（semi synthesis）
3、工艺路线: 一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制 备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物 的工艺路线。
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例2、抗生素头孢拉定的合成：
硅烷化
酰氯法
去保护
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例3、抗生素头孢曲松的合成：
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写在最后
经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量 Study Constantly, And You Will Know Everything. The More
You Know, The More Powerful You Will Be
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2、专利即将到期的药物 药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大 幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更 强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。
3、产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、 选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、 降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济 效益和良好的社会效益。
氯化琥珀胆碱合成工艺研究
科学技术创新2020.21氯化琥珀胆碱合成工艺研究陈小林（上海旭东海普药业有限公司，上海201203）氯化琥珀胆碱为去极化型肌松剂，能与骨骼肌N2胆碱受体结合，产生去极化状态，使骨骼肌松弛,常用于全身麻醉时气管插管和术中维持肌松。
此药物于1958年首次发现，其合成工艺为：二（2-氯乙醇基）琥珀酸为起始物料，以苯为溶剂，与三甲胺反应，总摩尔收率为46%，但因为三甲胺为气体，工业上很难实现产业化[1]；经过半个多世纪的发展，其合成路线越来越多，但早期的工艺路线经常用到苯、氯仿等毒性强溶剂，有的路线中用到五氯化磷做酰氯化剂，这些高污染的物料已经不适宜现代绿色化工的理念，随着化工环保的要求提升，急需找到一条绿色环保的合成路线；另外近年随着药品一致性评价工作的开展，中国的仿制药需与原研药达到等效，为了达成此目的，首要任务是提高原料药的质量，只有原料药优于原研制剂，制剂才有可能与原研等效[2-6]。
在此背景下，作者以丁二酸为起始原料经过二氯亚砜酰氯化，氯化胆碱酯化和二甲亚砜及无水乙醇二次精制等工艺步骤，得到高质量的原料药，以满足仿制药一致性评价中原料药的要求，通过优化各步工艺，革除了毒性强的溶剂及试剂，具体反应路线如下图1所示：图1氯化琥珀胆碱合成工艺反应线路示意图1试验1.1试剂与仪器上述合成路线中用到的试剂及仪器如下表1所示：1.1.1起始物料丁二酸()-上海凌峰化学试剂有限公司-AR 氯化胆碱（）-上海国药-AR 二氯亚砜（SOCl 2）-上海国药-AR 三乙胺（Et 3N ）-上海国药-AR 1.1.2溶剂甲苯（）-上海国药-AR 二氯甲烷（CH 2Cl 2）-上海国药-AR 二甲基亚砜（）-上海国药-AR 甲苯（）-上海国药-AR N,N-二甲基甲酰胺（DMF ）-上海国药-AR无水乙醇（EtOH ）-上海国药-AR纯化水（H 2O ）-自制-中国药典2015年版1.1.3主要仪器设备及型号天平（Sartorious/BSA4202S-CW ）真空烘箱（上海禾气玻璃仪器有限公司/DZF-6020）带加热磁力搅拌器（上海禾气玻璃仪器有限公司/DF-101S ）隔膜真空泵（上海禾气玻璃仪器有限公司/M22CHT ）高压液相仪（water/e2695-2998PDA ）液质联用仪（Q-Tofmicro/Q-Tofmicro ）核磁共振波谱仪（BRUKER/BRUKER-400）1.2合成方法1.2.1丁二酰氯（中间体II ）的合成在2000ml 的三口瓶中加入丁二酸（100g ），依次加入甲苯（500ml ），DMF(5ml)；氮气保护下升温至内温T=50-60℃下,缓慢滴加二氯亚砜（300g ），此时有大量氯化氢气体产生，注意气体的安全导出及气体充分吸收（防止泄露到空气中造成污染），2h 内滴毕，升温至T=80-90℃，继续反应6h ，降温转移至单口瓶于T ≤55℃下减压蒸馏得深褐色液体，液体无需进一步精制直接用于下一步，此步收率按100%计算。
制药工艺学复习
一、名词解释1.工艺路线：一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合成途径。
具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。
2.半合成：由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。
例：紫杉醇、头孢类抗生素。
3.全合成：化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。
例：磺胺嘧啶、阿司匹林。
4.类型反应法：指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。
主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成与转化的单元反应，人名反应等。
5.追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。
6.分子对称法：有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成。
7.模拟类推法：对化学结构复杂的药物即合成路线不明显的各种化学结构只好揣测。
通过文献调研，改进他人尚不完善的概念来进行药物工艺路线设计。
可模拟类似化合物的合成方法。
故也称文献归纳法。
（注意:与文献中已有的路线对比,比较其差异。
）8.“一勺烩”工艺：在合成步骤改变中，若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时，可将两步或几步反应按顺序，不经分离，在同一个反应罐中进行，习称“一勺烩”或“一锅合成”。
（one pot preparation）9.溶剂化效应：溶剂化效应指每一个溶解的分子或离子，被一层溶剂分子疏密程度不同地包围着的现象。
（这是溶质离子和溶剂偶极分子间相互作用的结果。
该过程形成离子与溶剂分子的络合物，并放出大量的热而降低位能。
溶剂化作用改变了溶剂和离子的结构。
）10.催化剂的活性：就是催化剂的催化能力，是评价催化剂好坏的重要指标。
在工业上，催化剂的活性常用单位时间内单位重量（或单位表面积）的催化剂在指定条件下所得的产品量来表示。
（催化剂的性能：催化剂的活性、选择性、稳定性）11.催化剂的选择性：就是催化剂对复杂反应有选择地发生催化作用的性能。
制药工艺学(总结)
第一章绪论1、制药工艺学是研究药物工业生产过程的共性规律及其应用，包括制备原理，工艺路线和质量控制。
2、制药工艺学的研究可分为：包括小试研究、中试放大研究和工业化生产工艺研究，分别在实验室、中试车间和生产车间进行。
3、按照药物生产过程，制药工艺过程分为：✓化学制药工艺：全合成工艺（total synthesis）和半合成工艺（semi synthesis）✓生物技术制药工艺✓中药制药工艺✓制剂工艺4、化学全合成工艺——化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。
5、化学半合成工艺——由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。
第二章化学制药工艺路线的设计和选择1、药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。
2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线。
3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类。
●半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程。
●全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程。
2、逆合成分析方法逆合成的过程是对目标分子进行切断，寻找合成子及其合成等价物的过程。
切断：目标化合物结构剖析的一种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形成碎片，进而推出合成所需要的原料。
切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式或电正性、电负性形式，后者更为常用。
切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才能切”，合是目的，切是手段，与200余种常用的有机反应相对应。
合成子：已切断的分子的各个组成单元，包括电正性、电负性和自由基形式。
第二章药物合成工艺路线的设计与选择-3
（1）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条：
路线-7: 绿色路线
路线-10: 简便
（2）以异丁基苯为原料直接形成C-C键，共有7条路线 ：
（3）以4-异丁基苯丙酮的3条路线，需特殊试剂：
（4）以4-溴代异丁基苯为原料需特殊设备或试剂：
（5）以4-异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原 料 ：
六种原料中，异丁基苯为基本原料，其它5个化合物 都是以它为原料合成的。
从原料来源和化学反应来衡量和选择工艺路线，以 异丁基苯(2-101)直接形成碳-碳键的第3条路线最为 简洁。 从原辅材料、产率、设备条件等诸因素衡量，以异 丁基苯乙酮(2-100)为原料的第3条路线被确认为工 业化路线。 总之，在评价和选择药物工艺路线时，尤其要注重 化学反应类型的选择、合成步骤和总收率以及原辅 材料供应等问题。
二、药物合成工艺路线的选择
通过文献调研可以找到关于一个药物的多条合成路 线，它们各有特点。至于哪条路线可以发展成为适 于工业生产的工艺路线，则必须通过深入细致的综 合比较和论证，选择出最为合理的合成路线，并制 定出具体的实验室工艺研究方案。 当然如果未能找到现成的合成路线或虽有但不够理 想时，则可参照上一节所述的原则和方法进行设计。 在综合药物合成领域大量实验数据的基础上，归纳 总结出评价合成路线的基本原则，对于合成路线的 评价与选择有一定的指导意义。
（四）原辅材料更换和合成步骤改变
对于相同的合成路线或同一个化学反应，若能因地 制宜地更改原辅材料或改变合成步骤，虽然得到的 产物是相同的，但收率、劳动生产率和经济效果会 有很大的差别。更换原辅材料和改变合成步骤常常 是选择工艺路线的重要工作之一，也是制药企业同 品种间相互竞争的重要内容。不仅是为了获得高收 率和提高竞争力，而且有利于将排出废物减少到最 低限度，消除污染，保护环境。
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发布日期20060831
栏目化药药物评价>>化药质量控制
标题全合成和半合成高分子辅料合成工艺研究
作者陈海峰张震
部门
正文内容
审评八室陈海峰张震
一、引言
药物制剂中使用的辅料中有一部分属于高分子辅料，平均分子量可高达一万至一百万，这类高分子辅料在制药工业中具有广泛的用途。
高分子辅料按其来源分类，可分
为天然高分子辅料、半合成和全合成高分子辅料三大类。
天然高分子辅料包括淀粉、
阿拉伯胶、琼脂等天然产物；半合成高分子辅料是在天然高分子材料的基础上进行改
构和衍生化而得，包括淀粉衍生物、纤维素衍生物、聚氧乙烯蓖麻油等；全合成高分
子辅料是由简单的小分子化合物经过聚合反应或缩聚反应而成，包括各种单聚物（如
聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮等）和共聚物（如：乳酸－羟基丙
酸共聚物、泊洛沙姆等）。
近年来，由于全合成和半合成高分子辅料在缓控释给药系统以及注射剂增溶中的作用
越来越明显，该类辅料的申报有增加的趋势。
由于全合成和半合成高分子辅料在结构
上与小分子化合物有明显的不同，在该类辅料的研发中需要充分考虑高分子化合物的
特点。
本文根据全合成和半合成的高分子辅料的特点，在查阅相关文献基础上，结合对多个
该类辅料的审评经验，对该类辅料的合成工艺研究和质量研究提出几点需要注意的环节。
二、合成特点以及合成工艺研究
全合成高分子辅料和半合成高分子辅料在结构上有较为明显的差别，二者的合成工艺皆有各自的特点，需结合各自的特点进行研究。
半合成高分子辅料一般以天然高分子材料为起始原料，经1、2步衍生化反应，引
入烃基、羟基烃基、羧基等基团而得。
合成过程中需要重点控制原材料的来源和质量
标准（包括支化度等）以及反应时间、反应温度等过程参数。
如：羧甲淀粉钠的合成，是由淀粉和氯乙酸反应生成淀粉羧甲基醚的钠盐，需控制原材料淀粉的来源和执行的
标准，并采用特性黏数等指标对反应时间、反应温度进行控制。
全合成高分子辅料包括各种单聚物和共聚物，其反应的起始原料皆为小分子单体化合物。
单聚物的反应原料为单一单体，其合成相对简单，合成时主要控制终产物的分
子量和分子量分布即可实现对产品结构和质量的控制；共聚物的反应原料为两种以上
的单体，其合成、结构和质控相对复杂，需控制不同单体的相对比例、聚合均匀度等
指标。
在全合成高分子辅料时需要特别关注以下几个因素：
1、单体的质量
单体中存在的相关杂质会直接影响终产品的纯度，有时甚至还会对反应过程产生影响，因而需严格控制单体的纯度，必有时需制定各单体的质量内控标准。
2、需关注聚合反应的类型
厘清其反应机理属于连锁聚合反应还是逐步聚合反应。
这两种反应具有不同的反应
速度、需要不同的反应条件和反应的质控参数，需要提供详细的工艺过程，并指明关
键的工艺参数控制步骤。
3、关注聚合过程中使用到的有机溶剂
该类辅料的合成中往往会使用有机溶剂，而由于终产品的分子量较大，这些有机溶
剂的去除较小分子药物更为困难，终产品中溶剂残留的可能性大于小分子药物，因此
需要采取有效步骤去除有机溶剂。
三、质量研究和质量控制
由于高分子辅料在结构和合成时具有不同于小分子化合物的特点，因此质量研究也
需要结合高分子化合物的特点来进行。
以下几项是较为常见的研究项目和质控的重点
内容。
1、需要测定能反映高分子辅料特点的理化常数，如松密度、粒度、熔点、玻璃化温度、特性黏数等。
2、分子量和分布
分子量和分子量分布是控制高分子辅料质量的重要指标，对辅料的各种理化性质和
功能具有决定性作用，也是控制该类辅料合成进程的重要指标，而且同一高分子辅料，分子量不同也有其不同的用途，因而分子量和分子量分布的控制是该类分类质控的最
重要的指标。
需采用合适的方法进行分子量和分子量分布的研究和控制。
3、取代位置和取代度
取代度研究是控制半合成类高分子辅料质量的一项重要指标，也对终产品的质量有
重要的影响，一般来说，半合成高分子辅料需要进行取代度和取代位置研究，对于不
同的高分子辅料，取代度和取代位置的测定可能需要建立不同的方法。
4、反映结构和功能的质控指标
一般地，对于共聚物高分子辅料，需要注意控制各单体聚合片段的比例、重量百分
比等。
如泊洛沙姆为环氧乙烷和环氧丙烷嵌段共聚物，根据结构特点，标准中需要控
制两种片段的比例、聚氧乙烯段的重量百分比、不饱和度等。
聚丙烯酸树脂丙烯酸和
甲基丙烯或它们的各种酯聚合而成，标准中需要严格控制游离的各单体。
同时标准中
还应测定各单元含量。
聚氧乙烯蓖麻油由环氧乙烷和蓖麻油反应制得，为油类辅料，根据物质特点，标准中
控制的项目包括油性物质指标（如酸值、腔值、碘值、皂化值）。
有些辅料具有一定的作用，标准中需要制定相应的质控指标。
如二氧化硅二甲硅油
常用作消泡剂，因此消泡活性为其重要的质控指标。
5、杂质控制
对于高分子化合物辅料，需要控制的杂质主要包括残留的单体以及合成过程中产生
的副产物。
需要对合成的具体过程进行认真分析，确定可能产生的杂质，并进行针对
性的研究。
如，羧甲纤维素钠，根据其制备工艺(碱性纤维与一氯醋酸钠反应而得)，
副产物为氯化钠和乙醇酸钠，作为质控项目，JP2001和EP分别对这两个副产物进行
了控制。
泊洛沙姆为环氧乙烷和环氧丙烷嵌段共聚物，在合成过程中，可能产生二氧六环杂质，需要进行研究并在标准中单独控制，此外，可能残存的起始原料（如游离环氧乙烷、
环氧丙烷）也需要控制。
聚维酮由乙炔和甲醛生成丁炔二醇，再经氢化、环化、氨化得吡咯烷酮，后者乙烯
化得单体乙烯基吡咯烷酮，最后聚合得聚维酮。
根据反应过程，在终产品中可能残留
单体（乙烯基吡咯烷酮）、醛、肼等杂质，均需要在标准中加以控制。
聚氧乙烯蓖麻油由环氧乙烷和蓖麻油反应制得，副产物二氧六环、游离环氧乙烷等需
要严格限制。
6、有机溶剂残留量
高分子辅料的合成中往往会使用到有机溶剂，由于终产品的分子量较大，这些有机
溶剂的去除较为困难，终产品中溶剂残留的可能性较大，因而在质量研究中需要对合
成中所用的有机溶剂进行研究和控制。
如卡波姆在合成中常使用苯为溶剂，则标准中
需要严格控制苯的含量；半合成高分子辅料中的羟乙基化衍生物反应时多采用环氧乙烷，质量研究中需要对环氧乙烷及其副产物乙二醇进行控制。
测定高分子辅料中的有
机溶剂需要注意选择合适的方法，以保证有机溶剂能从高分子物质中释放完全，从而
被准确测定。
7、含量测定
由于高分子辅料多为混合物，没有对照品，且由于常规的HPLC发、紫外法和容量法皆较难对高分子辅料进行准确定量，因而高分子辅料的含量测定较为困难，很多高分
子辅料可不进行该项研究。
某些辅料可根据其结构中的特定基团采用容量法进行测定，也有采用旋光度测定法进行其含量的测定。
备注。