免疫耐受机制之克隆清除与克隆不应答
免疫耐受与免疫调节
精选文本
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免疫调节
免疫应答 负-耐受 ——免疫调节
正-应答
适度排异 自身耐受
AID，超敏反应 持续感染，肿瘤
•多层次/网络化/反馈性（负主导）调节模式
精选文本
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概念
免疫调节
指免疫应答过程中，免疫细胞和免疫分子 以及与神经-内分泌系统间相互作用，多层次/ 网络化/反馈性（负为主）调节模式，共同调 节免疫应答类型及强度。有效清除抗原，维持 机体内环境稳定，其功能失调可致自身免疫病、 过敏、持续感染及肿瘤等。
活化并增殖 19
2、免疫忽视（ilf-Ag并存（无碍） 病理情况如感染，分子模拟 自身T活化
➢自身B旁路活化
Th
Ag
B
旁T
精选文本
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3、免疫调节（抑制细胞）作用 (Treg)
TGF-β
4、免疫豁免/隔离(脑、眼、、） 生理屏障， TGF-β ，FasL
子降解分子、促基因沉默分子等）
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1、克隆无能（clonal anergy）
(不成熟DC
/自身组织C)
无能anerny
IL-2
CD28剌激 阻断B7
活化并增殖
克隆清除
克隆扩增
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2、克隆不活化
(Ag肽-MHC少)
(TCR亲和力低) (不足)
克隆不活化
CD28剌激 阻断B7 精选文本
精选文本
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多层次
基因 分子 细胞
整体 群体
精选文本
31
一、 基因水平的免疫调节
MHC对免疫应答遗传控制 BCR、TCR特异性（基因重排）
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二、 分子水平的免疫调节
医学免疫学：第十四章 免疫耐受-贺晓燕
（四）细胞因子的作用
1、抑制性细胞因子 2、IL-7 B细胞活化因子等
（五）信号转导障碍与免疫耐受
T B细胞信号转导导致T B 细胞耐受
调节异常—疾病
学习指导
１、掌握免疫耐受的概念及特性 ２、掌握免疫耐受的形成及表现 ３、熟悉免疫耐受的形成机制 ４、熟悉免疫耐受的临床意义 5、 了解免疫耐受的研究历史，人工诱导耐受和 终止耐受。
第一节 免疫耐受的形成及表现
（一）胚胎期嵌合体形成中的耐受
Ray Owen 19151 两头小牛存在不 同血型抗原的红细胞 1945年 发现获得性移植免疫耐受性 2 两头小牛皮肤移植不排斥
第二节 免疫耐受机制 一、中枢耐受
Burnet提出克隆清除学说
1、T细胞在自身反应性胸腺细胞通过阴性选择而 被排除
2、B细胞在骨髓形成的中枢免疫耐受
第二节 免疫耐受机制
第二节 免疫耐受机制
第二节 免疫耐受机制
二、外周耐受
（一）克隆清除和免疫忽视
➢ 克隆清除是指T细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原有高 亲和力，且浓度高时，经APC提呈，但缺乏第二信号，可 致此类T细胞克隆清除（deletion)。
第二节 免疫耐受机制 （六）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答
Immunologically privileged sites——免疫豁免 免疫隔离部位：脑、眼的前房部位、胎盘
免疫隔离部位产生的原因：
1.生理屏障； 2.抑制性细胞因子：TGF-β、IL-4等
免疫学-免疫耐受
克隆排除学说（clonal deletion）
胚胎期的免疫细胞存在 着无数具有不同反应特 异性的细胞克隆
某一克隆在胚胎期与相 应抗原接触后，即被破 坏清除或被抑制成为克 隆禁忌
该个体出生后再接触同 一抗原产生，即表现为 对此抗原的无反应性
后天因素（一）抗原方面 1.抗原的性质 (1)结构简单、分子小、亲缘关系近 易诱 发免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。 (2)蛋白质的聚合体为良好的免疫原，非聚合、单 体物质常为耐受原。 (3)表位不同 鸡卵溶菌酶（天然，含N端表位） 诱导Ts细 胞活化 致免疫耐受； 鸡卵溶菌酶（去除N端3个氨基酸） 诱导Th 细胞活化 辅助B细胞产生Ab。
第二节 免疫耐受机制
（一）中枢免疫耐受机制
中枢免疫器官（胸腺和骨髓）内未成熟的T、B淋巴 细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐 受。
1.T细胞的中枢耐受：阴性选择 2.B细胞的中枢耐受：与自身抗原具有高亲合力的 未成熟B细胞被克隆清除或处于无反应性(anergy)状态。
阴性选择与Fas-FasL介导的凋亡有关
但高浓度自身抗原处于免疫隔离部位，
T细胞不活化，不致病。
B细胞免疫忽视：
B细胞可活化，但Th不活化辅助，不增殖、分化
可溶性单体抗原无法使BCR交联，不活化、凋亡
（二）克隆无能及不活化
T和B细胞的活化需要包括来自抗原、共刺激分子和细胞因子等多种刺激信号的作用。 其中某种活化刺激信号的缺失或无功能，均可导致T、B细胞不能活化，处于无能状 态。
克隆无能
T细胞活化需双信号，仅有第一信号而缺乏第二信号，T细胞不能活化、增殖， 处于一种无能状态，即克隆无能
免疫耐受(医学免疫学)
溶血性链球菌：M蛋白（与人肾小球基底膜，心肌组织有共同抗原）
机体
抗M蛋白抗体
心肌组织，心瓣膜组织------风湿性心脏病 肾小球基底膜----肾炎
6.诱导产生特异拮抗性免疫细胞， 抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击
7.自身抗原肽拮抗剂的使用：拮抗肽
（二）打破免疫耐受（恢复免疫应答）
治疗肿瘤、病毒感染等
Burnet和Medawar于1960年共享诺贝尔奖
人工诱导的IT
Medawar等于1953年 用实验证实了此一免 疫耐受现象。从而指 出，动物在成年期， 接触Ag产生特异IR； 在发育期，接触Ag，
则导致特异性IT。
抗原剂量
一般来说，抗原剂量越大或个体年龄越幼 所诱导的耐受越完全和持久。 低带耐受：抗原剂量太低引起的免疫耐受。 高带耐受：抗原剂量过高引起的免疫耐受。
T细胞克隆的TCR对自身抗原的亲和力低； 自身抗原浓度很低或免疫原性太弱； 体内存在生理屏障(脑组织、眼晶状体、精子)； APC不能提呈自身抗原等。
2. 克隆无能（clonal anergy) 及不活化
抗原浓度适宜时：
第二信号缺如：组织细胞不表达协同刺激分子， 导致克隆无能状态→ 凋亡 →T克隆消除
天然耐受
Owen的观察 于 1945年首先报道了 在胚胎期接触同种 异型Ag所致的免 疫耐受现象
1945年 Owen首先发现：异卵双生小牛
体内含有对方不同血型抗原的血细胞并 在体内长期存在，彼此间进行皮肤移植 不产生排斥反应。
在胚胎期胎盘血管融合，血液交流而呈 天然的联体共生，因而可在一头小牛的 血液中同时存在有两种不同血型抗原的 红细胞，成为血型镶嵌体（chimeras）。
单体形式自身抗原 与B细胞结合，不能使B细胞受体交联，
第十五章 免疫耐受
举例：淋巴细胞 （CD25＋CD4＋T细胞， 免疫耐 受小鼠） 转 输给正常小鼠 引起 对相同抗原（同耐受小 鼠）的耐受。
独特型（抗抗体）网络
可能机制： ①大量抗id抗体能造成独特型阳 性B细胞耗尽。 ②独特型抗体可作用于T、B细 胞上的独特型抗原决定簇，使 T、B细胞耐受。 ③自身抗id抗体可不B细胞上的 抗原受体结合而抑制抗体产生。 ④大量抗id抗体的存在可诱导 Treg产生抑制性细胞因子。
直接原因 特异性免疫细胞被 清除或不能被活化 诱生机理 免疫系统未成熟、 免疫力减弱，抗原 性状改变 特异性 针对特异抗原
免疫细胞发育缺损或增 殖分化障碍 先天免疫缺损，应用X射线、免疫抑制药物、 抗淋巴细胞抗体等 无
免疫耐受的分类
根据抗原的不同可分为： 自身耐受（self tolerance）：对自身成分耐受 诱导性耐受（induced tolerance）：对非己异物耐 受，需特定条件诱导
1）Owen 的观察 1945年 异卵双生牛： 血型嵌合体 (chimeras)，皮片移 植互不排斥，无关 牛皮片排斥
owen等设想，可能 是在胚胎期接触同 种异型抗原诱导而 诱导了免疫耐受的 产生。
二、人工诱导免疫耐受
2）Medawar等---实验性免疫耐受 Medawar的实验证实：当体内免疫细胞处于早期 发育阶段，人工可诱导其对非己抗原的耐受.
中枢耐受丌能解释所有自身耐受问题
在正常成年动物体内已发现存在能够识别 自身组织抗原的B细胞或T细胞。
DC及MΦ必须合成 所有的自身抗原
所有的自身抗原必 须由它们带到胸腺
某些抗原丌在胸腺表达 某些抗原只在成年期表达
以胸腺为例
二、外周耐受形成机制
耐受原：自身抗原、非自身抗原 产生机制：
免疫耐受
Department of Immunology and Pathogen Biology, School of Medicine, Xi’an Jiaotong University
（二） 免疫耐受形成的机制：
中枢耐受（central tolerance）未成熟淋巴细胞在中枢 淋巴器官中遇到自身抗原形成的TLA-4，与
B7分子结合导致T细胞活化抑制。
调节性T细胞：调节性（或抑制性）T细胞及抗独特型网
络对PAL发挥调节作用。如CD4+ CD25 + T细胞。
Department of Immunology and Pathogen Biology, School of Medicine, Xi’an Jiaotong University
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免疫正应答和免疫耐受的异同
免疫正应答
抗原刺激 潜伏期 需要 有
免疫耐受
需要 有
抗原特异性
免疫记忆 免疫反应 效 应
中枢免疫耐受：克隆清除学说 （clonal deletion theory）
胚胎期免疫系统接触特定抗
原后，特异性细胞克隆即被
清除或被“禁闭”，将该抗 原 视为自身成份，出生后不产 生应答。
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耐受原 4-6周
免疫原 7-14天
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医学免疫学 13 免疫耐受和免疫调节
13 免疫耐受和免疫调节一.名词解释1.免疫耐受：机体免疫系统在接触特定抗原后所形成的对该抗原的特异性免疫无应答或低应答状态，称免疫耐受。
特点：需要抗原诱导，有一定潜伏期，有特异性，记忆性。
二.基本概念1.T细胞耐受特点：需抗原剂量低，发生快，持续时间长；B细胞耐受特点：需抗原剂量高，发生慢，持续时间短。
高带耐受：高剂量抗原，使T、B细胞都耐受。
低带耐受：低剂量抗原，仅T细胞耐受。
2.耐受分离：口服抗原可引起局部黏膜反应，但易导致全身免疫耐受。
3.针对BCR独特型表位的IgG独特型抗体，其Fc段与B细胞表面FcγRⅡ-B（抑制性Fc受体）结合，导致BCR与FcγRⅡ-B交联，引发抑制信号。
4.Ag-Ab复合物：1）Ag与IgG结合，导致BCR与FcγRⅡ-B交联，抑制抗体生成。
2）Ag与IgM结合，促进抗体产生。
5.Th1细胞分泌IFN-γ抑制Th2细胞。
Th2细胞分泌IL-10抑制Th1细胞。
6.ITAM：含免疫受体酪氨酸活化基序。
ITIM：含免疫受体酪氨酸抑制基序。
7.独特型网络：针对CDR区的为β型抗独特型抗体（Ab2β），又称抗原内影像。
针对FR区的为α型抗独特型抗体（Ab2α）。
8.肾上腺皮质激素：抑制作用。
生长激素、雌激素、甲状腺激素、胰岛素：增强免疫应答。
三.重要概念1.抗原与免疫耐受的关系：（1）抗原结构和性质：非聚合形式的可溶性抗原易诱导免疫耐受；（2）抗原剂量：过高过低均可引起免疫耐受；（3）免疫途径：口服>静脉注射>腹膜腔注射>肌内>皮下>皮内（4）其他因素，有佐剂易诱导免疫应答，无佐剂易诱导免疫耐受。
四.论述题1.免疫耐受形成的主要机制：（1）T细胞中枢耐受机制：1）T细胞在胸腺中经历阳性选择后，分化为CD4或CD8单阳性细胞。
2）在胸腺皮质和髓质交界处，树突状细胞和巨噬细胞表达高水平的MHCⅠ、Ⅱ类分子，它们与自身抗原结合形成复合物。
3）未成熟的单阳性细胞若能与APC表面的自身抗原-MHC 分子复合物高亲和力结合，即引发阴性选择导致克隆清除。
第十二章免疫耐受
一、建立免疫耐受
（一）口服免疫原，建立全身耐受 口服免疫原，可致局部肠道黏膜特异免 疫，而抑制全身免疫应答，再经静脉途径给 以相同免疫原时，不能诱导免疫应答。
一、建立免疫耐受
（二）静脉注射抗原，建立全身耐受性
静脉注射单体Ag，BCR不能交联→B无能——建立免疫耐受 例如：在器官移植前，给受者注射供者的表达同种异型Ag 的血细胞，能建立一定程度的免疫耐受。
二、外周免疫耐受机制
（三）免疫调节（抑制）细胞的作用 Tr细胞、Th3细胞、Th1/Th2细胞
1、Tr细胞：cell-cell直接接触，抑制CD4+、CD8+ T细 胞介导的免疫应答（CLTA-1-B7） 2、Th3细胞：分泌TGF-β 3、其他：Th1/Th2 例如：在麻风患者中，Tr占优势抑制Th1细胞介导的 免疫应答，从而抑制DTH
二、后天接触抗原导致的免疫耐受 (一）抗原因素与免疫耐受 3、抗原免疫途径
静脉＞腹腔＞肌肉＞皮下
口服易致局部粘膜免疫，诱导全身耐受,叫 耐受分离(Split tolerance)。
二、后天接触抗原导致的免疫耐受
(一）抗原因素与免疫耐受 4、抗原决定基的特点 耐受原表位（tolerogenic epitopes) —— 诱导Ts（Treg）细胞活化的抗原表位
二、后天接触抗原导致的免疫耐受
(一）抗原因素与免疫耐受
1、抗原剂量 2、抗原类型 3、抗原免疫途径 4、抗原表位特点 p153
适宜的抗原量诱导应答，不适宜的抗原量诱导耐受
二、后天接触抗原导致的免疫耐受
(一）抗原因素与免疫耐受
1、抗原剂量 低带耐受Low-Zone tolerance（T细胞耐受） 高带耐受High- zone tolerance（T、B细胞耐受）
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免疫耐受机制之克隆清除
公卫执业医师考试中，免疫耐受的维持和终止是一个常考的知识点，医学教育网将其重
点整理如下：
Burnet的克隆选择学说提出体内约存在着102-107具有免疫活性的细胞克隆，每一克隆
细胞都具有其特异的、能与其相应抗原决定簇起反应的受体。但处于未成熟阶段的T、B反
应细胞系因接触抗原而被清除，则造成免疫耐受。现知大量未成熟自身反应性T细胞在胸
腺内因接触相应的自身抗原后，发生程序性死亡而被清除，这是维持自身耐受最有效的机制。
克隆清除学说强调了免疫耐受诱导过程的中枢衰竭机制。这一学说尚不能解释许多客观
存在的现象：①已建立的耐受性可以、甚至易于被破坏，即对原先的耐受原重新出现免疫应
答；②给已建立耐受性的动物输注同品系正常动物的淋巴细胞（含反应克隆）并不能使动物
恢复对耐受原的免疫应答；③将已建立耐受动物的淋巴细胞转移到同品系正常动物体内，能
使其产生对相同抗原的耐受性；④成年机体对大多数自身抗原虽呈免疫耐受，但业已发现成
年机体内可检测到对自身抗原起反应的T和B细胞克隆的存在。
以上事实提示，在免疫耐受，尤其是获得性免疫耐受的机体内，自身反应细胞克隆并未
被彻底清除，而是处于功能受抑或无能状态（clonalanergy）。凡是细胞表面抗原受体被封
闭，抗原不能与细胞表面受体结合，缺少T细胞或巨噬细胞的辅助作用，以及T细胞与巨
噬细胞主动抑制作用，抗独特型网络的主动抑制等都可能参与耐受的诱导过程。导致反应细
胞克隆的不应答，而不能发生正相免疫应答。
免疫耐受的机制之克隆不应答
公卫执业医师考试中，免疫耐受的机制之克隆不应答是一个常考的知识点，医学教育网
将其重点整理如下：
（一）免疫活性细胞缺乏激活信号
现已知T细胞必须的激活信号至少包括：①由特异抗原与自身MHCⅠ类或Ⅱ类抗原的
复合物激发的信号；②由协同刺激因子（costimulator）激发的信号。缺乏足够的激活信号则
导致免疫不应答。目前认为，一些针对胸腺内不表达的自身抗原（如器官特异抗原）的自身
反应性T细胞克隆存在于正常机体，但因带有这些自身抗原的细胞表面通常有具有MHCⅡ
类抗原，因此不能激活相应T细胞克隆。
（二）免疫活性细胞激活受阻
1.免疫活性细胞表面抗原受体被封闭则可产生不应答。适量双价或多价抗原与免疫活性
细胞表面抗原受体结合，受体聚集成帽状，使细胞活化而产生免疫应答。而单价抗原
（monomeric antigen）与免疫活性细胞表面抗原各个受体结合（图13-1A），抗原占据整个
细胞的表面受体，对受体起封闭作用，则不能激活免疫细胞。如分子表面有许多相同重复决
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定簇的非胸腺依赖抗原在体内不易被分解，能与B细胞表面的抗原受体呈牢固、广泛交联，
可使受体封闭。高剂量多价抗原使细胞表面抗原受体广泛交联，使液态镶嵌的细胞膜不能流
动，膜受体呈“冻结”状态，细胞不被活化（图13-1C）。
（A）单价抗原占据B细胞表面抗原受体；
（B）适量双价抗原使B细胞表面受体交联成帽状，内吞；
（C）大量多价抗原使B细胞表面受体交联“冻结”
2.抗原不能抵达免疫活性细胞表面有时机体在初次接触抗原后，产生抗体过剩，抗体与
再次进入的抗原在体液中结合，使抗原不能到达细胞表面受体上，因而也可造成免疫无反应
性。
（三）缺乏辅助细胞
胸腺依赖抗原（自然界大多数抗原均属此类）激发免疫应答均需TH细胞巨噬细胞的参
与，若缺乏辅助细胞，免疫活性细胞单独不能作出有效应答。
1.缺乏辅助性T细胞（TH） 前已述及T/B细胞对同一抗原产生耐受性时，表现不同的
特征。小剂量抗原便足以使T细胞产生耐受，此时B细胞虽未产生耐受，但因失去T细胞
的辅助而不能活化，但是T细胞的耐受性维持时间大大超过B细胞（如图13-2所示）。B
细胞虽恢复免疫应答，但T细胞仍处于耐受状态，因而出现T、B反应性呈分离状态的区域
（表13-3）。这时，B细胞仍缺乏必要的T细胞辅助而不能产生有效的免疫应答。
2.缺乏巨噬细胞辅助巨噬细胞在免疫应答形成中，起着重要的摄取抗原、加工和呈递抗
原的作用，从而参与了特异性免疫应答。所以巨噬细胞的功能缺陷也是耐受诱导的重要的原
因。