肺癌靶向治疗进展PPT幻灯片
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非小细胞肺癌NSCLC靶向治疗新进展PPT参考幻灯片PPT文档共83页
非小细胞肺癌NSCLC靶向治疗新进展
•
26、我们像鹰一样，生来就是自由的 ，但是 为了生 存，我 们不得 不为自 己编织 一个笼 子，然 后把自 己关在 里面。 ——博 莱索
•
27、法律如果不讲道理，即使延续时 间再长 ，也还 是没有 制约力 的。— —爱·科 克
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
•
28、好法律是由坏风俗创造出来的。 ——马 克罗维 乌斯
•
29、在一切能够接受法律支配的人类 的状态 中，哪 里没有 法律， 那里就 没有自 由。— —洛克
•
30、风俗可以造就法律，也可以废除 法律。 ——塞·约翰逊
PPT参考幻灯片
56、书不仅是生活，而且是现在、过 去和未 来文化 生活的 源泉。 ——库 法耶夫 57、生命不可能有两次，但许多人连一 次也不 善于度 过。— —吕凯 特 58、问渠哪得清如许，为有源头活水来 。—— 朱熹 59、我的努力求学没有得到别的好处， 只不过 是愈来 愈发觉 自己的 无知。 ——笛 卡儿
拉
60、生活的道路一旦选定，就要勇敢地 走到底 ，决不 回头。 ——左
•
26、我们像鹰一样，生来就是自由的 ，但是 为了生 存，我 们不得 不为自 己编织 一个笼 子，然 后把自 己关在 里面。 ——博 莱索
•
27、法律如果不讲道理，即使延续时 间再长 ，也还 是没有 制约力 的。— —爱·科 克
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
•
28、好法律是由坏风俗创造出来的。 ——马 克罗维 乌斯
•
29、在一切能够接受法律支配的人类 的状态 中，哪 里没有 法律， 那里就 没有自 由。— —洛克
•
30、风俗可以造就法律，也可以废除 法律。 ——塞·约翰逊
PPT参考幻灯片
56、书不仅是生活，而且是现在、过 去和未 来文化 生活的 源泉。 ——库 法耶夫 57、生命不可能有两次，但许多人连一 次也不 善于度 过。— —吕凯 特 58、问渠哪得清如许，为有源头活水来 。—— 朱熹 59、我的努力求学没有得到别的好处， 只不过 是愈来 愈发觉 自己的 无知。 ——笛 卡儿
拉
60、生活的道路一旦选定，就要勇敢地 走到底 ，决不 回头。 ——左
肺癌的靶向治疗ppt课件
30
范得他尼—其他研究
• 评价范得他尼联合紫杉醇( 200 mg /m2 ) + 卡铂( AUC = 6) 一线治疗ⅢB-Ⅳ期NSCLC 的初步试验结果可以 看出范得他尼可同时联合传统的化疗药物治疗 NSCLC, 没有明显增加3 /4 度的不良反应。 • 目前仍在进行的Ⅱ期临床试验有单药范得他尼治疗化 疗±放疗获得完全或部分缓解的小细胞肺癌; 启动或 即将启动的Ⅲ期临床试验有范得他尼对比艾罗替尼二 线治疗NSCLC 等。
23
EGFR靶向治疗疗效的标志
• K-ras变异〔EGFR下游的MAPK（mitogenactivated protein kinase) 信号通路〕－预后差 • 肺腺癌中，吸烟与K-ras变异有关 • TRIBUTE研究中，K-ras变异者生存期和TTP短
24
VEGF Signaling Pathway
7
靶向治疗的常见种类
6. 抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（Rituximab）； 7. IGFR－1激酶抑制剂，如NVP－AEW541； 8. mTOR激酶抑制剂，如CCI－779； 9. 泛素－蛋白酶体抑制剂，如Bortezomib； 10.其他，如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶 （HDACs）抑制剂等。
• 血管生成的作用 • VEGF (Vascular endothelial growth factor )及 其变异体 • VEGFR
25
bevacizumab
• 重组人源化VEGF单抗 • Bevacizumab与标准化疗联合首次显示了生存优势 • E4599 试验表明贝伐单抗+ 紫杉醇+ 卡铂治疗ⅢB 期 和Ⅳ期的非鳞癌与单纯化疗相比, 可使有效率从10% 提高到27% , 中位无进展生存期从4. 5 个月提高到6. 4 个月, 中位生存时间从10. 2 个月提高到12. 5 个月。 • 但在贝伐单抗治疗组15% ～25% 有不同程度的高血 压, 3% 到5%出现蛋白尿。
肺癌的免疫靶向治疗ppt课件
次要终点
ASCO 2015. Abs. 8009.
ORR，% （95% CI）
P值
最佳缓解，% CR PR SD PD 无法判断
中位DOR，月 （范围）
中位TTR，月 （范围）
次要终点
Nivolumab N=135
20 （14,28）
0.0083
多西他赛 N=137
9 （5,15）
1 19 29 41 10
患者根据既往维持治疗和治疗线数分层（二线 vs 三线）
PD-L1表达利用Dako/BMS自动化IHC分析14，15
a 维持治疗包括培美曲塞，贝伐单抗，或厄洛替尼；b 由研究者评估的RECISTv1.1标准
主要终点 OS
ORR
ORR (95%CI) Odds Ratio (95%CI) P value a 最佳总体缓解，%
N=582
随机分组 1：1
Nivolumab 3mg/kg iv q2w直到疾病进展 或 不可耐受的毒性 N=292
多西他赛 75mg/m2 q3w 直到疾病进展 或
不可耐受的毒性 N=290
主要终点：
- OS 次要终点： - ORR b - PFS b - 安全性 - 根据PD-L1表达 的疗效
- 生活质量 （LCSS）
究（CheckMate 017）
ASCO 2015. Abstract 8009.
研究设计
• IIIb/IV期 鳞状NSCLC • 既往接受过1次含铂双
药化疗
• ECOG PS 0-1 • 对治疗前的肿瘤标本
（档案标本或新鲜标本） 进行PD-L1分析
N=272
Nivolumab 3mg/kg IVgtt Q2W
肺癌的分子靶向治疗ppt课件
Ohashi K, et al. J Clin Oncol 2013; 31:1070-1080.
EGFR-TKI获得性耐药的治疗策略
T790M耐药：第三代EGFR-TKI
研究
吉非替尼&厄洛替尼
阿法替尼&Dacomitinib
AZD9291 &CO-1686
野生型EGFR
++
+++
+
突变型EGFR
晚期NSCLC的治疗：我们走过的路
克唑替尼*
2011
22+
晚期NSCLC治疗的演变
Figure: Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L,PaoW. JClinOncol.2009;26:4232–4235.
NSCLC驱动基因突变谱：欧美人群
黑色素瘤
晚期
Vemurafenib
~7月
Sosmanet al, 2012
EGFR-TKIs耐药的原因
药物暴露不理想：未达最佳生物治疗剂量新生的EGFR耐药基因：外显子20 (插入/T790M)凋亡诱导失败：原发肿瘤BIM低表达与EGFR-TKI治疗后更短的PFS相关其他可能的机制：内在因素：肿瘤内遗传异质性：ALK/ROS1/RET/HER2/KRAS/NRAS/PIK3CA/AKT1/BRAF/MEK1外生性因素：29%的原发耐药肺癌有HGF过表达白介素6/JAK2/STAT3通路的激活
INC280联合吉非替尼治疗EGFR突变、MET
阳性NSCLC患者的疗效和安全性的Ib/II期单臂研究
HirashimaT, et al. 2014 ASCO Abstract 8052.
EGFR-TKI获得性耐药的治疗策略
T790M耐药：第三代EGFR-TKI
研究
吉非替尼&厄洛替尼
阿法替尼&Dacomitinib
AZD9291 &CO-1686
野生型EGFR
++
+++
+
突变型EGFR
晚期NSCLC的治疗：我们走过的路
克唑替尼*
2011
22+
晚期NSCLC治疗的演变
Figure: Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L,PaoW. JClinOncol.2009;26:4232–4235.
NSCLC驱动基因突变谱：欧美人群
黑色素瘤
晚期
Vemurafenib
~7月
Sosmanet al, 2012
EGFR-TKIs耐药的原因
药物暴露不理想：未达最佳生物治疗剂量新生的EGFR耐药基因：外显子20 (插入/T790M)凋亡诱导失败：原发肿瘤BIM低表达与EGFR-TKI治疗后更短的PFS相关其他可能的机制：内在因素：肿瘤内遗传异质性：ALK/ROS1/RET/HER2/KRAS/NRAS/PIK3CA/AKT1/BRAF/MEK1外生性因素：29%的原发耐药肺癌有HGF过表达白介素6/JAK2/STAT3通路的激活
INC280联合吉非替尼治疗EGFR突变、MET
阳性NSCLC患者的疗效和安全性的Ib/II期单臂研究
HirashimaT, et al. 2014 ASCO Abstract 8052.
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Takahashi8, Yuka Fujita9, Toshiyuki Harada10，Koichi Minato11，Kei Takamura12, Kunihiko Kobayashi13, Toshihiro Nukiwa14
• Abstract No: Oral 9005
3
研究背景
• EGFR-TKI单药为EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的一线治疗标准方案， 早 已被包括我们的NEJ002在内的一系列重要研究所验证。
NEJ009研究设计
非鳞NSCLC 一线治疗
ⅢB/Ⅳ期 初治 20-75岁 PS 0-1
EGFR突变阳性
初始治疗阶段
吉非替尼（每日） 卡铂+培美曲塞
（4-6个周期，q21d）
吉非替尼（每日 ） 持续治疗直到PD
按照性别、分期、EGFR突变类型、吸烟史分层
维持治疗阶段
吉非替尼（每日） 培美曲塞（q21d）
-2018 ELCC Oral 128O
• ALK TKI
• 艾乐替尼
• ALEX
III期-研究者评估PFS及OS和安全性数据更新
-2018 ASCO Poster 9043
2
Phase III Study Comparing Gefitinib Monotherapy to Combination Therapy with Gefitinib, Carboplatin,and Pemetrexed for Untreated Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer with EGFR Mutations (NEJ009)
PD2 ECOG PS, n (%)
0-1 / 2 / 3-4 转移的器官数
中位数(range) 脑转移, n (%)
Gefitinib (n=172)
n=153 134 (87.6)/8 (5.2)/3 (2.0)
1 (0-5)
38 (24.8) n=128
88 (68.8)/ 19 (14.8)/ 11 (8.6) 2 (0-6)
Gefitinib (n=172)
169 (98.3%) 54 (31.4%)
0 (0%) 17 (9.9%)
Gefitinib+CBDCA+PEM (n=169)
162 (95.9%) 110 (65.1%)
1 (0.6%) 18(10.7%)
0 (0%) 0 (0%) 1 (0.6%) 2(1.2%)
38 (29.7)
Gefitinib+CBDCA+PEM (n=169)
n=135 116 (85.9)/12 (8.9)/4 (2.9)
1 (0-7)
48 (35.6)
肿瘤负荷
时间
联合治疗
9
总生存期
10
不良事件小结
任何不良事件 3-5级 致死亡 致治疗终止
特定不良事件(> 3级) 中粒细胞减少性发热 感染 呕吐 肺炎
- 2018 ASCO Oral 9006
• 二代 EGFR TKI
• Dacomitinib
பைடு நூலகம்
• ARCHER 1050 OS III期- Dacomitinib对比吉非替尼
-2018 ASCO Oral 9004
• 三代 EGFR TKI
• 奥希替尼
• FLAURA PPO
III期-奥希替尼对比一代TKI-进展后结局报告
重复治疗方案直到PD 含铂化疗方案
按研究计划指定的方案进行
• 从2011年10月至2014年9月，全日本47个机构共纳入了345名患者。 至2017年10月，观察到主要终点 分析所需的预设事件数
多主要终点：PFS, PFS2*, OS 次要终点：ORR, Safety, QOL
基线人口统计学特征
平均年龄, 岁 男性, n (%) 吸烟史, n (%)
Gefitinib+CBDCA+PEM (n=170)
64.8 56 (32.9) 73 (42.9)/97 (57.1) 98 (57.6) / 72 (42.4)
139 (81.8)/25 (14.7) 50 (29.6) 168 (98.8)
6
无进展生存期1（PFS1）
Response Rate (%）
是/ 否 ECOG PS, n (%)
0/1 临床分期, n (%)
IV / 术后复发 脑转移, n (%) 肺腺癌, n (%)
Gefitinib (n=172)
64.1 64 (37.2) 75 (43.6) / 97 (56.4) 107 (62.2)/65 (37.8)
138 (80.2)/29 (16.9) 38 (22.1) 170 (98.8)
No. at Risk
Gefitinib
172
78
29
11
2
0
Gefitinib+CBDCA+PEM 169
123
68
37
10
2
7
PFS2(无进展生存期 2)
8
PD1 和 PD2时的临床特征
PD1 ECOG PS, n (%)
0-1 / 2 / 3-4 转移的器官数
中位数 (range)
脑转移, n (%)
2018 NSCLC靶向治疗最新进展
——EGFR/ALK阳性篇
1
目录
• 一代EGFR TKI联合治疗
• G + CT : NEJ009 III期-吉非替尼、卡铂、培美曲塞三药联合对比吉非替尼单药 - 2018 ASCO Oral 9005
• A + T : NEJ026 III期-厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药
• 一项对比吉非替尼单药和吉非替尼、卡铂、培美曲塞三药联合方案在既往未经治疗的EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者中 疗效的III期临床试验(NEJ009)
• Atsushi Nakamura1, Akira Inoue2, Satoshi Morita3, Yukio Hosomi4, Terufumi Kato5，Tatsuro Fukuhara6, Akihiko Gemma7, Kazuhisa
• 尽管EGFR-TKI组一线治疗的PFS较化疗组有显著差异，但大多数研究未能 显示OS的差异，这可能是由于对照组的患者交叉接受了EGFR-TKI作为后续 治疗。
• 此外，在NEJ002研究中，一线接受吉非替尼治疗的患者，耐药后只有70%接受了标准的 含铂双药化疗。因此，EGFR-TKI和含铂双药的联合治疗有望改善EGFR突变NSCLC患者的 OS。
• Abstract No: Oral 9005
3
研究背景
• EGFR-TKI单药为EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的一线治疗标准方案， 早 已被包括我们的NEJ002在内的一系列重要研究所验证。
NEJ009研究设计
非鳞NSCLC 一线治疗
ⅢB/Ⅳ期 初治 20-75岁 PS 0-1
EGFR突变阳性
初始治疗阶段
吉非替尼（每日） 卡铂+培美曲塞
（4-6个周期，q21d）
吉非替尼（每日 ） 持续治疗直到PD
按照性别、分期、EGFR突变类型、吸烟史分层
维持治疗阶段
吉非替尼（每日） 培美曲塞（q21d）
-2018 ELCC Oral 128O
• ALK TKI
• 艾乐替尼
• ALEX
III期-研究者评估PFS及OS和安全性数据更新
-2018 ASCO Poster 9043
2
Phase III Study Comparing Gefitinib Monotherapy to Combination Therapy with Gefitinib, Carboplatin,and Pemetrexed for Untreated Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer with EGFR Mutations (NEJ009)
PD2 ECOG PS, n (%)
0-1 / 2 / 3-4 转移的器官数
中位数(range) 脑转移, n (%)
Gefitinib (n=172)
n=153 134 (87.6)/8 (5.2)/3 (2.0)
1 (0-5)
38 (24.8) n=128
88 (68.8)/ 19 (14.8)/ 11 (8.6) 2 (0-6)
Gefitinib (n=172)
169 (98.3%) 54 (31.4%)
0 (0%) 17 (9.9%)
Gefitinib+CBDCA+PEM (n=169)
162 (95.9%) 110 (65.1%)
1 (0.6%) 18(10.7%)
0 (0%) 0 (0%) 1 (0.6%) 2(1.2%)
38 (29.7)
Gefitinib+CBDCA+PEM (n=169)
n=135 116 (85.9)/12 (8.9)/4 (2.9)
1 (0-7)
48 (35.6)
肿瘤负荷
时间
联合治疗
9
总生存期
10
不良事件小结
任何不良事件 3-5级 致死亡 致治疗终止
特定不良事件(> 3级) 中粒细胞减少性发热 感染 呕吐 肺炎
- 2018 ASCO Oral 9006
• 二代 EGFR TKI
• Dacomitinib
பைடு நூலகம்
• ARCHER 1050 OS III期- Dacomitinib对比吉非替尼
-2018 ASCO Oral 9004
• 三代 EGFR TKI
• 奥希替尼
• FLAURA PPO
III期-奥希替尼对比一代TKI-进展后结局报告
重复治疗方案直到PD 含铂化疗方案
按研究计划指定的方案进行
• 从2011年10月至2014年9月，全日本47个机构共纳入了345名患者。 至2017年10月，观察到主要终点 分析所需的预设事件数
多主要终点：PFS, PFS2*, OS 次要终点：ORR, Safety, QOL
基线人口统计学特征
平均年龄, 岁 男性, n (%) 吸烟史, n (%)
Gefitinib+CBDCA+PEM (n=170)
64.8 56 (32.9) 73 (42.9)/97 (57.1) 98 (57.6) / 72 (42.4)
139 (81.8)/25 (14.7) 50 (29.6) 168 (98.8)
6
无进展生存期1（PFS1）
Response Rate (%）
是/ 否 ECOG PS, n (%)
0/1 临床分期, n (%)
IV / 术后复发 脑转移, n (%) 肺腺癌, n (%)
Gefitinib (n=172)
64.1 64 (37.2) 75 (43.6) / 97 (56.4) 107 (62.2)/65 (37.8)
138 (80.2)/29 (16.9) 38 (22.1) 170 (98.8)
No. at Risk
Gefitinib
172
78
29
11
2
0
Gefitinib+CBDCA+PEM 169
123
68
37
10
2
7
PFS2(无进展生存期 2)
8
PD1 和 PD2时的临床特征
PD1 ECOG PS, n (%)
0-1 / 2 / 3-4 转移的器官数
中位数 (range)
脑转移, n (%)
2018 NSCLC靶向治疗最新进展
——EGFR/ALK阳性篇
1
目录
• 一代EGFR TKI联合治疗
• G + CT : NEJ009 III期-吉非替尼、卡铂、培美曲塞三药联合对比吉非替尼单药 - 2018 ASCO Oral 9005
• A + T : NEJ026 III期-厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药
• 一项对比吉非替尼单药和吉非替尼、卡铂、培美曲塞三药联合方案在既往未经治疗的EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者中 疗效的III期临床试验(NEJ009)
• Atsushi Nakamura1, Akira Inoue2, Satoshi Morita3, Yukio Hosomi4, Terufumi Kato5，Tatsuro Fukuhara6, Akihiko Gemma7, Kazuhisa
• 尽管EGFR-TKI组一线治疗的PFS较化疗组有显著差异，但大多数研究未能 显示OS的差异，这可能是由于对照组的患者交叉接受了EGFR-TKI作为后续 治疗。
• 此外，在NEJ002研究中，一线接受吉非替尼治疗的患者，耐药后只有70%接受了标准的 含铂双药化疗。因此，EGFR-TKI和含铂双药的联合治疗有望改善EGFR突变NSCLC患者的 OS。