第九章细胞信号转导20
细胞生物学第4版第9章细胞信号转导
第一节 细胞信号转导概述
• 细胞通讯步骤与功能
Figure 15-8 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
一、细胞通讯
• 化学信号通讯 • 接触依赖性通讯（contact-dependent signaling） P157 • 间隙连接（gap junction）胞间连丝（plasmodesma）
– 受体特异性识别并结合胞外信号分子 ， 形成受体－配体复合物，导致受体 激活
– 受体构象改变，导致信号初级跨膜转 导，靶细胞内产生第二信使或活化的 信号蛋白
– 胞内第二信使或胞内信号蛋白复合物 装配，起始胞内信号放大的级联反应
– 细胞应答反应 – 受体脱敏或受体下调，终止或降低细
胞反应
蛋白质模式结合域（modular binding domain）
一、细胞内核受体及其对基因表达的调节
• 3 个功能域
– C 端激素结合结构域 – 中部DNA 或Hsp90 结合结构域 – N 端转录激活结构域
• 细胞内受体的本质是依赖激素激活 的转录因子。
• 信号分子的作用是将抑制性蛋白从 细胞内受体上解离，使受体上的 DNA结合位点暴露而激活。
• 激素－核受体复合物与激素反应元 件（HRE）结 合，调节基因转录。
一细胞，常见于癌变细胞。 化学突触（chemical synapse）：神经递质由突触前膜释
放，经突触间隙扩散到突触后膜，作用于特定的靶细胞。
二、几个基本概念
• 信号分子 • 受体 • 第二信使 • 分子开关
1. 化学信号分子
• 根据其溶解性分类： • 亲水性信号分子——神经递质、生长因子、细胞因子
第9章 细胞信号转导
G-蛋白偶联的受体（G-protein-linked receptor）
酶偶连的受体（enzyme-linked receptor）
第9章 细胞信号转导
细胞表面受体信号转导
第9章 细胞信号转导
受体结合特异性的配体后而被激活，通过信号转导 （signal transduction）途径将胞外信号转换为胞内 信号引发两种主要的细胞反应。
第9章 细胞信号转导
翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第4版）© 2011 高等教育出版社
第一节 细胞信号转导概述
一、细胞通讯（cell communication）
一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞并与其相 应的受体结合，通过细胞信号转导产生使靶细胞产生相应的 生理生化变化，使靶细胞产生生物学效应的过程。 细胞间的通讯对于多细胞生物体的组织发生和形态构建， 协调细胞间的功能，控制细胞的生长和分裂是必须的。细胞 信号转导是实现细胞通讯的关键过程。
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第9章 细胞信号转导
二、信号分子与受体
（一）信号分子（signal molecule）
• 气体信号分子（gaseous signal molecule ） NO CO • 疏水性信号分子（hydrophobic signal molecule ） 甾类激素和甲状腺素 • 亲水性信号分子（hydrophilic signal molecule ） 神经递质、局部介质和蛋白类激素
翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第4版）© 2011 高等教育出版社
第九章 细胞信号转导知识点总结
第九章细胞信号转导细胞通讯：一个信号产生细胞发出的信息通过介质（又称配体）传递到另一个靶细胞并与其相应的受体相互作用，然后通过信号转导产生靶细胞内一系列的生理生化变化，最终表现为靶细胞整体的生物学效应。
信号传导：是指信号分子从合成的细胞中释放出来，然后进行传递。
信号传导强调信号的产生、分泌与传送。
信号转导：是指信号的识别、转移与转换，包括配体与受体的结合、第二信使的产生及其后的级联反应等。
信号转导强调信号的接收与接收后信号转换的方式与结果。
受体：是一类能够结合细胞外特异性信号分子并启动细胞反应的蛋白质。
第二信使：细胞外信号分子不能进入细胞，它作用于细胞表面受体，经信号转导，在细胞内产生非蛋白类小分子，这种细胞内信号分子称为第二信使。
分子开关：细胞信号传递级联中，具有关闭和开启信号传递功能的分子。
信号通路：细胞接受外界信号，通过一整套特定机制，将胞外信号转化为胞内信号，最终调节特定基因表达，引起细胞的应答反应，这种反应系列称为细胞信号通路。
G蛋白偶联受体：指配体-受体复合物与靶细胞的作用是要通过与G蛋白的偶联，在细胞内产生第二信使，从而将细胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞行为的受体。
cAMP信号通路：细胞外信号与细胞相应受体结合，导致细胞内第二信使cAMP水平的变化而引起细胞反应的信号通路。
（磷脂酰肌醇信号通路）双信使系统：胞外信号分子与细胞表面G蛋白偶联受体结合，激活膜上的磷脂激酶C，使质膜上的PIP2分解成IP3和DAG两个第二信使，将胞外信号转导为胞内信号，两个第二信使分别激活两种不同的信号通路，即IP3-Ca2+和DAG-PKC途径，实现对胞外信号的应答，因此将这种信号通路称为“双信使系统”。
钙调蛋白：真核细胞中普遍存在的Ca2+应答蛋白。
Ras蛋白：Ras基因的产物，分布于质膜胞质侧，结合GTP时为活化状态，结合GDP时失活状态，因此Ras蛋白属于GTP结合蛋白，具有GTP酶活性，具有分子开关的作用。
1.第9章 细胞信号转导 习题作业
B．胞质酪氨酸激酶 D．磷脂酶
20、用磷脂酶 C（PLC）处理完整的细胞，能释放出哪一类膜结合蛋白 _______。
A． 整合蛋白
B．外周蛋白
C．脂锚定蛋白 D．脂蛋白
二、判断题
1、 IP3 是 PKC 系统中的第二信使，它直接激活内质网上的 Ca2+泵动员 Ca2+的释放。（ ） 2、 第一信使与受体作用后，在细胞内最早产生的传递体分子叫第二信使。（ ） 3、 G 蛋白偶联受体介导的离子通道与化学门控的离子通道本质是一样的。（ ） 4、 在 G 蛋白偶联的信息传递通路中，G 蛋白与信号效应多样性无关。（ ） 5、 细胞内受体的本质是基因调控蛋白，激活后的受体可增强相关基因的转录。（ ） 6、 NO 可激活相邻细胞中受体鸟苷酸环化酶。（ ） 7、 细胞间的通讯就是通过细胞间形成间隙连接，是细胞质相互沟通而实现的。（ ） 8、 细胞受体与腺苷酸环化酶同在质膜上，是相互分离的在功能上相关的两种蛋白。（ ） 9、 酪氨酸蛋白激酶受体必须二聚化，才能发生配基诱导的信号转导。（ ） 10、 G 蛋白耦联受体被激活后，使相应的 G 蛋白解离成 α、β、γ 三个亚基，以进行信号传递。（
D．自磷酸化并与 IRS 结合→将具有 SH2 区域的蛋白激活→效应
6、对于胆固醇激素的来说，哪一种描述是正确的__________。
A．胆固醇激素在细胞内的作用是由整合膜蛋白介导的
B．它们对细胞的影响需要水溶性的细胞内信号
1
C．它们的效应是通过与水溶性受体蛋白结合介导的
D．它们的效应通常涉及细胞内其他一些酶的活性
A．IP3
B．cAMP
C．Ca2+
D．cGMP
10、佛波酯的受体分子是_____。
细胞信号转导
IP3可在酶作用下水解。
DAG通过两种途径终止其信使作用：一是被 DAG激酶磷酸化成为磷脂酸，进入肌醇脂循 环再有：cAMP、cGMP、 IP3、DAG、Ca2+ 、NO
第二信使的作用：信号转换、信号 放大。
第二信使介导的下游信号体系
腺苷酸环化酶与cAMP
20世纪50年代，Sutherland发现cAMP，cAMP由腺苷 酸环化酶合成。
腺苷酸环化酶（adenylate cyclase, AC）是G蛋白的效 应蛋白，目前发现6种亚型，位于细胞膜上，跨膜12 次。催化结构域在胞质面，Mg2+或Mn2+存在的条件 下可催化ATP生成cAMP。
味觉：咸味、酸味由钠离子或质子通过相应的离子
鸟苷酸环化酶（guanylate cyclase, GC）与AC类似， 可分解GTP成为cGMP作为第二信使。GC一般有胞膜 结合型和可溶性两种存在形式。
胞膜结合型GC是跨膜蛋白，胞外区域是配体结合部 位，能与神经肽等配体结合，引发构象改变；胞内
区域为GC催化结构域，可分解GTP产生cGMP。
cAMP被降解成5’-AMP
活化的激酶在磷酸酶的作用下去磷酸化，进入失活 状态。
海南霍乱疫情
从10月29日开始，海南大学部分学院有少数 学生发生腹泻。截止到11月1日12时，共发现 有腹泻症状者30人，其中22 例症状较轻的病 人隔离在海大医院并进行采样和预防性服药， 8例病人在市医院传染病科进行隔离治疗。经 核实为诊断病例7例，疑似病例1例。
第九章细胞信号转导
– 气体性信号分子：NO、CO（脂溶性）
• 性质：蛋白质及短肽、氨基酸的核苷酸衍生物、脂 肪酸和胆固醇衍生物、气体分子(NO、CO)等。
• 特点：①特异性； ②高效性； ③可被灭活。
• 脂溶性信号分子(如甾类激素和甲状腺素)：可直接穿 膜进入靶细胞，与胞内受体结合形成激素-受体复合 物，调节基因表达。
物
神经递质
（B） 受体（receptor）
受体概念：两种解释
• 其一：能够识别和选择结合信号分子（配体）并能 引起一系列生物学效应的生物大分子，多为糖蛋白， 少数为糖脂或糖蛋白与糖脂的复合物。
• 其二：能够识别和选择性结合某种信号分子 （配体） 的大分子，当与配体结合后，通过信号转导(signal transduction)作用将胞外信号转换为胞内化学或物 理的信号，以启动一系列过程，最终表现为生物学 效应。
Robert F. Furchgott Louis J. Ignarro Ferid Murad
• NO可快速扩散透过细胞膜，作用于邻近细胞。
• 血管内皮细胞和神经细胞是NO的生成细胞，NO 的生成由一氧化氮合酶（nitric oxide synthase， NOS）催化，以L-精氨酸为底物，以NADPH作 为电子供体，生成NO和L-瓜氨酸。
细胞表面受体: 为胞外亲水性信号分子所激活。
细胞表面受体分属三大家族： 离子通道耦联的受体（ion-channel-linked receptor） G-蛋白耦联的受体（G-protein-linked receptor） 酶连的受体（enzyme-linked receptor）
每一个细胞对胞外各种特异的信号 分子作出反应导致不同的效应
细胞间的信息通讯
. 第九章细胞间通讯与信号转导第一节细胞通讯一．信号转导：针对外源信息所发生的细胞应答反应全过程。
二．细胞间联络的三种方式：（一）细胞间隙连接：是细胞间的直接通讯方式。
相邻细胞间存在着连接蛋白构成的管道结构——连接子。
生物学意义：相邻的可以共享小分子物质，因此可以快速和可逆的促进。
相邻细胞对外界信号的协同反应。
（二）膜表面分子接触通讯细胞质膜的外表面存在的蛋白质或糖蛋白、蛋白聚糖分子作为细胞的触角，可以与相邻细胞的膜表面分子特异性的相互识别和相互作用，以达到功能上的相互协调。
这种细胞通讯方式称为膜表面分子接触通讯。
例如：T淋巴细胞和B淋巴细胞的相互作用。
黏附分子的相互作用。
黏附分子：细胞表面的整合蛋白、钙粘蛋白和免疫球蛋白超家族等分子都可以通过其蛋白质或糖链部分与另一细胞的同类或不同类分子相互识别并结合，使得两个细胞黏附在一起，因此将这些分子称为黏附分子。
（三）化学信号介导的通讯多细胞生物与邻近细胞或相对较远距离的细胞之间的信息交流主要是由细胞所分泌的化学物质，如蛋白质或小分子有机化合物所完成的。
这些分子称为化学信号。
他们作用于周围或距离较远的其他种类细胞（靶分子），调节其功能，这种通讯方式称为化学通讯。
是间接的细胞通讯，是细胞间的相互联系不再需要它们之间的直接接触，而是以化学信号介质进行调控。
第二节细胞信号转导机制概述外源信号---受体---细胞内多种生物分子的浓度、活性、位置变化---细胞应答反应。
一．信号必须经由受体发挥作用二．信号转导分子负责信号在细胞内的传递和转换（一）第二信使：细胞的信号转导过程是由一个复杂的网络系统完成的。
这一网络系统的结构基础是一些关键的蛋白质分子和一些小分子活性物质，其中的蛋白质分子常被称为信号转导分子，小分子活性物质常被称为第二信使。
（二）蛋白激酶与蛋白磷酸酶是蛋白质活性的开关系统蛋白质的磷酸化修饰是体内蛋白质类物质活性快速调节的重要方式之一。
蛋白激酶（PK）催化A TP分子中的r-磷酸基团转移至蛋白质分子中的羟基的反应。
细胞的信号转导
一、细胞信号转导概述（一）信号转导的概念在多细胞生物体中，细胞间的信号转导(signaltransduction)与交换对细胞的生存非常重要。
细胞的信号转导是通过多种分子相互作用的一系列有序反应，将来自细胞外的信息传递到细胞内各种效应分子，并产生生物效应的过程。
通常所指的信号转导是指跨膜信号转导(transmembrane signal transduction)，即生物活性物质（如神经递质、激素、细胞因子等）通过受体或离子通道的作用，将其转变为细胞内各种分子数量、分布或活性的变化，从而对细胞的功能、代谢、生长速度、迁移等生物学行为产生影响。
（二）信号转导系统的基本组成细胞信号转导系统通常由信息分子(signaling molecule)、受体(receptor)、转导体(transducer)及效应体(effector)四个环节组成。
信息分子的受体位于靶细胞的质膜上、胞质或核内，与之相结合的相应信息分子统称为配体(ligand)。
配体与受体的结合可诱导受体的构象发生变化，激活转运体，进而启动细胞内的信息转导途径（如效应体的级联反应），最终导致细胞功能的改变。
（三）信号转导的主要途径根据介导的配体和受体的不同，信号转导可分为两大类，一类是水溶性配体或物理信号作用于膜受体，随后经历跨膜和细胞内信号转导体的依次作用，最终作用于效应体，产生效应。
依据膜受体特性的不同，这类信号转导又有多种通路，主要是由离子通道型受体、G蛋白耦联受体、酶联受体和招募型受体介导的信号转导。
另一类是脂溶性配体直接与胞质受体或核受体结合而发挥作用，这类方式通常都是通过影响基因表达而产生效应。
应当注意到膜受体介导的信号转导也大多可以影响转录因子的活性而改变基因的表达。
（四）信号转导途径间的交互联系细胞信号转导通路的细节非常复杂，涉及蛋白质等相互作用以及相关基因表达的过程，而且各种信号转导通路间存在更为复杂的联系，构成错综复杂的信号网络(signaling network)。
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蛋白激酶
－是一类磷酸转移酶，将 ATP 的 γ 磷酸基转 移到底物特定氨基酸残基上，使蛋白质磷酸 化。分为5类，其中了解较多的是蛋白酪氨 酸激酶、蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。 －作用：通过磷酸化调节蛋白质的活性。
三、 信号转导系统的特性
1.信号转导系统的基本组成与信号蛋白 细胞特异性受体识别信号分子 信号跨膜转导 信号级联放大 细胞应答反应 受体脱敏或下调, 细胞反应终止或降低
细胞间分泌化学信号进行通讯的方式:
内分泌：内分泌激素随血液循环输至全身，作用 于靶细胞。特点：①低浓度（10-8-10-12M ），② 全身性，③长时效。
旁分泌：信号分子通过扩散作用于邻近的细胞。 包括：①各类细胞因子；②气体信号分子。
化学突触：神经递质经突触作用于靶细胞。
自分泌：信号发放细胞和靶细胞为同类或同一细 胞，常见于癌变细胞。
二、细胞的信号分子与受体
1. 信号分子（signal molecule） 亲脂性信号分子: 如甲状腺素和甾体激素 亲水性信号分子: 如神经递质,生长因子 气体性信号分子(NO, CO)
2. 受体(Receptor) - 能识别和选择性结合某种配体(信号分子)的大分子 - 与配体结合后, 通过信号转导作用将胞外信号转 换为胞内物理或化学信号并产生特定生物学效应 - 受体多为糖蛋白 - 功能: (1)细胞内蛋白质活性或功能改变
G蛋白偶联受体的信号传递过程包括 (1)配体与受体结合 (2)受体活化G蛋白 (3)G蛋白激活或抑制细胞中的效应分子 (4)效应分子改变细胞内信使的含量与分布 (5)细胞内信使作用于相应的靶分子，从而改变细
胞的代谢过程及基因表达等功能
一 G蛋白耦连受体的结构与激活 G-蛋白: 三聚体的GTP结合调节蛋白, 位于胞浆内．
1. 细胞通讯的方式： 分泌化学信号 细胞间的直接接触或分子作用 (膜表面分子接触通讯) 动物细胞的间隙连接和植物细胞的胞间连丝
细胞间隙连接
连接子：中央为直径 1.5nm 的 亲 水 性 孔 道 ， 允许小分子如Ca2+、 cAMP通过。 作用：协同相邻细胞 对外界信号的反应， 如可兴奋细胞的电耦 联现象(电紧张突触)。
膜表面分子 接触通讯
即细胞识别，如：精子和卵子之间的 识别，T与B淋巴细胞间的识别。
化学通讯
细胞分泌一些化学物质（如激素）至细 胞外，作为信号分子作用于靶细胞，调节其 功能，可分为4类。
细胞间分泌化学信号进行通讯的方式:
内分泌（endocrine） 旁分泌（paracrine） 自分泌（autocrine） 化学突触（chemical synapse）
信号分子
细 合成、运输 胞 ◈ 细胞识别 通
配体 受体
讯信
膜内 受体
膜上 受体
离子通道耦联 G蛋白耦联 与酶耦联
号
G蛋白 耦联
通
与酶连接
路
的受体
◈由整联蛋白介导的信号传递
cAMP信号通路
磷脂酰肌醇信号通路
受体酪氨酸激酶 受体耦联的酪氨酸激酶 受体丝/苏激酶 受体酪氨酸磷酸酯酶 受体鸟苷酸环化酶
第一节 概述
配体(通过核孔进入细胞核)
类固醇激素 视黄酸 维生素D 甲状腺素
胞内受体一般有三个结构域： １C端的激素结合位点 ２中部富含Cys，具有锌指结构的DNA或Hsp90
结合位点 ３N 端的转录激活结构域
第三节 G蛋白耦联受体介导的信号转导
G-蛋白偶联受体(GPCR)
配体-受体复合物与靶蛋白的作用需要通过 与G蛋白的藕联, 在细胞内产生第二信使, 将胞外 信号传递到胞内.
2。细胞内信号蛋白的相互作用， 由蛋白质模式结合域特异性介导
信号蛋白之间通过蛋白质模式结构域的特异性介导
3. 信号转导系统的主要特性
特异性 放大作用 网络化与反馈调节机制 整合作用
第二节 细胞内受体介导的信号传递
一 细胞内激活的基
因
三 细胞调核控内蛋受白体. :
(2) 影响细胞内蛋白质的表达 - 功能结构域: (1)结合配体功能域 (2)效应功能域
存在部位： (1)细胞表面 (2)细胞内
细胞表面受体（Cell Surface Receptor）
介导亲水性信号分子的信息传递，可分为： ① 离子通道耦连受体 ② G蛋白耦连受体 ③ 酶连受体
第一类存在于可兴奋细胞，后两类存在于大多数 细胞。
G蛋白耦联受体
－7次跨膜蛋白，胞外结构域识别信号分子，胞 内结构域与G蛋白耦联，调节相关酶活性，在 胞内产生第二信使。
－类型：①多种神经递质、肽类激素和趋化因 子受体 ②味觉、视觉和嗅觉感受器。
－相关信号途径：cAMP途径、磷脂酰肌醇途径。
细胞内受体
甾体类激素 甲状腺素 气体分子 的受体
第一信使：水溶性信号分子（如神经递 质）不能穿过靶细胞膜，只能经膜上的信 号转换机制实现信号传递，称第一信使。
一 细胞通讯（cell communication）
细胞通讯的概念：一个细胞发出的信息通过介质 传递到另一个细胞产生相应的反应。
细胞通讯的作用： 多细胞生物的组织发生与形态建成 协调多细胞生物细胞间的功能 控制细胞的生长和分裂 组织发生与形态建成
细胞的信号转导 - 细胞必须接受合适的环境信号才能生存 - 细胞必须对信号作出适当的反应
G-蛋白的组成: 一般由三个亚基组成, 分别叫α、β、γ - β和γ以异二聚体存在 - α亚基具有GTPase活性 - 分子量: 80-100KD
第二信使（second messenger）
已经发现的第二 信使有: cAMP,
Ca2+, cGMP, IP3, DG等
获1971年诺贝尔医学与生理学奖
分子开关（molecular switches） 调节细胞信号的激活/失活机制的蛋白
细胞内的分子开关蛋白分为两类: 1.活性由蛋白磷酸化/去磷酸化调节 2.活性由结合GTP/GDP调节
离子通道偶联受体
特点： - 受体/离子通道复合体，四次/六次跨膜蛋白 - 受体本身为离子通道，即配体门通道 - 跨膜信号转导无需中间步骤 - 主要存在于神经细胞或其他可兴奋细胞间的突触信
号传递 - 有选择性：配体的特异性选择和运输离子的选择性 分为：
– 阳离子通道，如乙酰胆碱受体 – 阴离子通道，如γ－氨基丁酸受体