中药补充申请药理毒理技术要求程鲁榕共126页
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中药新药申报药理毒理的案例分析-程鲁榕
新药申报药理毒理案例分析
实例
改变国内已上市销售药品剂型- 简单改剂
颗粒剂改为咀嚼片- 减免临床的申请 受理日期:2005年7月6日 根据国食药监注[2005] 238号文“关于实施《药品注 册管理办法》有关事项的通知三（二）” 发布日期:2005年6月23日：“自本通知发布之日起， 除靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型的其他简单 改变剂型的申请以及增加新适应症的注册申请，应当 由具有相应生产条件的药品生产企业提出”。
新药申报药理毒理案例分析
主要药效研究
确定药效试验方案 明确试验选择依据
体内模型 体外试验
新药申报药理毒理案例分析
主要药效研究
化学药品： - 多数有针对性 中药： - 多数作用广泛
新药申报药理毒理案例分析
主要药效--体内药效
试验模型
- 与临床疾病相关的模型 如自发/公认的动物模型
- 主/次药效（中药）：主治(病或证) 参考功能
皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关 的特殊安全性试验研究和文献资料 • 复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试 验资料及文献资料 • 致突变试验资料及文献资料 • 生殖毒性试验资料及文献资料 • 致癌试验资料及文献资料 • 依赖性试验资料及文献资料 • 动物药代动力学试验资料及文献资料
药学研究工艺基本确定
先行
药代 比较 根据需要
药效比较 毒性比较
新药申报药理毒理案例分析
委托研究 各试验环环相扣
专业沟通 信息共享 定期交流 整体衔接
新药申报药理毒理案例分析
保密？
委托研究 试验必备信息 结构类型/组分
拟定的适应证
药效研究资料
主要毒性反应
新药申报药理毒理案例分析
化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕
01
与原料药相关的特殊研究 异构体 晶型 有关物质
02
原料药研究重点
03
总体原则
研究用受试物
原料药和/或制剂 尽量使用接近临床使用的药物 尽量为后续制剂研究提供空间
基本原则：
01
可使用原料药进行研究的
02
制剂中使用的辅料或溶酶对原料药的吸收特征不产生明显影响
03
口服制剂（无特殊辅料）
04
无特殊辅料/溶酶的注射制剂
《化学药物杂质研究的技术指导原则》2005 创新药物 认定质控限度合理的依据： 该药所含杂质的种类与量（已知/未知） 药学研究对于安全和有效性的可控性 由于动物与人在毒性反应上的差异 重视上市后ADR监测
《化学药物杂质研究的技术指导原则》2005
对用于某些适应证的药物，可根据用药人群、剂量、用药周期、临床经验、利弊权衡等，对杂质的限度做适当的调整。
1
例
2
原料药背景调研-合法性
XXX 原料药 已知毒性杂质： 1-甲基4-(p-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶 - 帕金森病类似症状 英、美等药典：限度< 1ppm 资料：原料药对该杂质研究和控制 ?
例
原料药有关物质- 确认与限定
原料药有关物质- 确认与限定
XXX 要求确认毒理试验样品中的杂质情况 1）原料来源: 购自多家或自制，要求说明其用途和质量（重点是杂质），分析可能引入后续反应的杂质。 2）确定原料定点厂，提供制备工艺（说明使用的有毒溶剂）和完整的质量标准（包括比旋度、熔点等），重点对有关物质检查方法的可行性进行研究和验证，对可能引入后续反应的杂质进行有效控制。
《化学药物稳定性研究技术指导原则》2005
提供各光学异构体的药效及毒性试验资料，以便在质量标准中严格控制有毒性的异构体。 天然提取的手性药物人工合成时，对天然产物中不存在的、但合成中可能生成的光学异构体，也应考虑提供各光学异构体的药效及毒性试验。
与原料药相关的特殊研究 异构体 晶型 有关物质
02
原料药研究重点
03
总体原则
研究用受试物
原料药和/或制剂 尽量使用接近临床使用的药物 尽量为后续制剂研究提供空间
基本原则：
01
可使用原料药进行研究的
02
制剂中使用的辅料或溶酶对原料药的吸收特征不产生明显影响
03
口服制剂（无特殊辅料）
04
无特殊辅料/溶酶的注射制剂
《化学药物杂质研究的技术指导原则》2005 创新药物 认定质控限度合理的依据： 该药所含杂质的种类与量（已知/未知） 药学研究对于安全和有效性的可控性 由于动物与人在毒性反应上的差异 重视上市后ADR监测
《化学药物杂质研究的技术指导原则》2005
对用于某些适应证的药物，可根据用药人群、剂量、用药周期、临床经验、利弊权衡等，对杂质的限度做适当的调整。
1
例
2
原料药背景调研-合法性
XXX 原料药 已知毒性杂质： 1-甲基4-(p-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶 - 帕金森病类似症状 英、美等药典：限度< 1ppm 资料：原料药对该杂质研究和控制 ?
例
原料药有关物质- 确认与限定
原料药有关物质- 确认与限定
XXX 要求确认毒理试验样品中的杂质情况 1）原料来源: 购自多家或自制，要求说明其用途和质量（重点是杂质），分析可能引入后续反应的杂质。 2）确定原料定点厂，提供制备工艺（说明使用的有毒溶剂）和完整的质量标准（包括比旋度、熔点等），重点对有关物质检查方法的可行性进行研究和验证，对可能引入后续反应的杂质进行有效控制。
《化学药物稳定性研究技术指导原则》2005
提供各光学异构体的药效及毒性试验资料，以便在质量标准中严格控制有毒性的异构体。 天然提取的手性药物人工合成时，对天然产物中不存在的、但合成中可能生成的光学异构体，也应考虑提供各光学异构体的药效及毒性试验。
中药补充申请药理毒理技术要求程鲁榕共128页文档
31、只有永远躺在泥坑里的人，才不会再掉进坑里。——黑格尔 32、希望的灯一旦熄灭，生活刹那间变成了一片黑暗。——普列姆昌德 33、希望是人生的乳母。——科策布 34、形成天才的决定因素应该是勤奋。——郭沫若 35、学到很多东பைடு நூலகம்的诀窍，就是一下子不要学很多。——洛克
中药补充申请药理毒理技术 要求程鲁榕
31、别人笑我太疯癫，我笑他人看不 穿。(名 言网) 32、我不想听失意者的哭泣，抱怨者 的牢骚 ，这是 羊群中 的瘟疫 ，我不 能被它 传染。 我要尽 量避免 绝望， 辛勤耕 耘，忍 受苦楚 。我一 试再试 ，争取 每天的 成功， 避免以 失败收 常在别 人停滞 不前时 ，我继 续拼搏 。
33、如果惧怕前面跌宕的山岩，生命 就永远 只能是 死水一 潭。 34、当你眼泪忍不住要流出来的时候 ，睁大 眼睛， 千万别 眨眼!你会看到 世界由 清晰变 模糊的 全过程 ，心会 在你泪 水落下 的那一 刻变得 清澈明 晰。盐 。注定 要融化 的，也 许是用 眼泪的 方式。
35、不要以为自己成功一次就可以了 ，也不 要以为 过去的 光荣可 以被永 远肯定 。
中药补充申请药理毒理技术要求程鲁榕
设置必要的对照组正常对照特殊溶媒对照设溶媒对照设溶媒对照详细描述毒性反应发生与转归过程一般药理研究一般药理研究可考虑免做的安全性药理申请免做的理由需充分药理作用较明确的局部用药如皮肤眼药理作用较明确的局部用药如皮肤眼科全身分布很少科全身分布很少用于晚期癌症的细胞毒类药物用于晚期癌症的细胞毒类药物除新机制除新机制高特异性结合受体靶点产品评价安全药高特异性结合受体靶点产品评价安全药理的终点是作为毒理或理的终点是作为毒理或和药效的一部分和药效的一部分具有类似药代特征和药效的新盐产品具有类似药代特征和药效的新盐产品ichich指南指南分析讨论未注意某些指标对以后研究的提示常见问题常见问题xxx观察动物在给予超过临床剂量数倍或数十倍和用药周期34倍的毒性反应
体内药效学试验 应注意的问题
(1) 充分的试验模型 - 不同种属动物 - 不同动物模型 - 公认的模型 - 客观的指标
8.修改药品注册标准。
附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求 一、注册事项 （一）国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项 9.替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于 濒危状态的药材。
10.进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、 喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直 接接触药品的包装材料或者容器。
品监督管理局药品审评中心组织中医药专家审评。
（四）具有充分的临床应用资料支持，且生产工艺、用 法用量与既往临床应用基本一致的可仅提供非临床安全 性试验资料；临床研究可直接进行Ⅲ期临床试验。
中药注册管理补充规定 国食药监注[2008]3号 第九条 主治为病证结合的中药复方制剂中的“病”是 指现代医学的疾病，“证”是指中医的证候，其功能用 中医专业术语表述、主治以现代医学疾病与中医证候相 结合的方式表述。 （一）该类中药复方制剂的处方组成应当符合中医药理 论，并具有一定的临床应用基础。 （二）具有充分的临床应用资料支持，且生产工艺、用 法用量与既往临床应用基本一致的，可仅提供非临床安 全性试验资料；临床研究应当进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验。 （三）生产工艺、用法用量与既往临床应用不一致的，
体内药效学试验 应注意的问题
(1) 充分的试验模型 - 不同种属动物 - 不同动物模型 - 公认的模型 - 客观的指标
8.修改药品注册标准。
附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求 一、注册事项 （一）国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项 9.替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于 濒危状态的药材。
10.进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、 喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直 接接触药品的包装材料或者容器。
品监督管理局药品审评中心组织中医药专家审评。
（四）具有充分的临床应用资料支持，且生产工艺、用 法用量与既往临床应用基本一致的可仅提供非临床安全 性试验资料；临床研究可直接进行Ⅲ期临床试验。
中药注册管理补充规定 国食药监注[2008]3号 第九条 主治为病证结合的中药复方制剂中的“病”是 指现代医学的疾病，“证”是指中医的证候，其功能用 中医专业术语表述、主治以现代医学疾病与中医证候相 结合的方式表述。 （一）该类中药复方制剂的处方组成应当符合中医药理 论，并具有一定的临床应用基础。 （二）具有充分的临床应用资料支持，且生产工艺、用 法用量与既往临床应用基本一致的，可仅提供非临床安 全性试验资料；临床研究应当进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验。 （三）生产工艺、用法用量与既往临床应用不一致的，
中药新药申报药理毒理的案例分析-程鲁榕共108页文档
42、只有在人群中间，才能认识自 己。——德国
43、重复别人所说的话，只需要教育； 而要挑战别人所说的话，则需要头脑。—— 玛丽·佩蒂博恩·普尔
44、卓越的人一大优点是：在不利与艰 难的遭遇里百折不饶。——贝多芬
45、自己的饭量自己知道。——苏联
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
45、法律的制定是为了保证每一个人 自由发 挥自己 的才能 ，而不 是为了 束缚他 的才能 。—— 罗伯斯 庇尔
41、学问是异常珍贵的东西，从任何源泉吸 收都不可耻。——阿卜·日·法拉兹
中药新药申报药理毒理的案 例分析-程鲁榕
41、实际上，我们想要的不是针对犯 罪的法 律，而 是针对 疯狂的 法律。 ——马 克·吐温 42、法律的力量应当跟随着公民，就 像影子 跟随着 身体一 样。— —贝卡 利亚 43、法律和制度必须跟上人类思想进 步。— —杰弗 逊 44、人类受制于法律，法律受制于情 理。— —托·富 勒
43、重复别人所说的话，只需要教育； 而要挑战别人所说的话，则需要头脑。—— 玛丽·佩蒂博恩·普尔
44、卓越的人一大优点是：在不利与艰 难的遭遇里百折不饶。——贝多芬
45、自己的饭量自己知道。——苏联
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
45、法律的制定是为了保证每一个人 自由发 挥自己 的才能 ，而不 是为了 束缚他 的才能 。—— 罗伯斯 庇尔
41、学问是异常珍贵的东西，从任何源泉吸 收都不可耻。——阿卜·日·法拉兹
中药新药申报药理毒理的案 例分析-程鲁榕
41、实际上，我们想要的不是针对犯 罪的法 律，而 是针对 疯狂的 法律。 ——马 克·吐温 42、法律的力量应当跟随着公民，就 像影子 跟随着 身体一 样。— —贝卡 利亚 43、法律和制度必须跟上人类思想进 步。— —杰弗 逊 44、人类受制于法律，法律受制于情 理。— —托·富 勒
程鲁榕中药药理毒理要求与问题【共125张PPT】
关于印发中药工艺相关问题的处理原则
XXX注射液（7） XXX止咳合剂（5）
不支持申报的适应证
安全性项目不完整：未进行PK探索
分析：多糖可能是苷类结构中的糖基， 问题：处方来源不明且无方解
对阻断大脑中动脉所致大鼠脑缺血试验未观察对脑组织生化指标以及脑血流量的影响。 建立仿制药的择优意识
因此有效部位含量低于50%，
主要失败的原因 重视创新药的研发风险
有效性评价 适应证针对性差：治疗/辅助/预防 动物模型选择针对性不强 选择阳性对照药未说明依据 方法学文献依据不足或描述不清
注射用XXX （1）
适应症较宽(发病机制?)
- 休克:未明确类型(感染?创伤?...) - 脑缺血(缺血性脑病):未明确哪类型/期 - 心肌缺血(缺血性心肌病)
各药材均有法定标准 无毒性药材（国务院列入毒(剧)药管理的28种
中药材; 近年发现有毒性药材或有毒组分）
无十八反、十九畏等配伍禁忌 未经过化学处理（除外水、乙醇） 急毒未见明显毒性（最大给药容积/浓度）
复方制剂的安全性评价
注册分类
6.1类 中药复方
一般原则 一种动物，拟临床途径：急毒、长毒
当1种动物毒性明显；含毒性药材；含无法定标准药 材；有十八反、十九畏等配伍禁忌，需进行第2种动 物（非啮齿）
程鲁榕中药药理毒理要求与问题
一、概述
为药学研究提供生物学支持
为临床研究提供参考依据
决定进入临床研究的重要条件之一
参考性
局限性
约70%毒性可预测 （科学+多种动物）
30%毒性不可预
科学 种属差异 的 主/客观原因 动物 试验
临床风险依存
药理
毒理
二、技术要求与问题
中药补充申请
中药补充申请一、药品基本信息药品名称：XXX申请人：XXX申请日期：XXXX年XX月XX日二、药品质量标准1. 药品来源与组成：明确药品的来源及主要组成成分，包括中药材种类、产地、采收时间等。
2. 药品鉴别：提供药品的鉴别方法，如显微鉴别、理化鉴别、色谱鉴别等。
3. 药品检查：列出药品的各项质量标准，包括性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定等。
4. 药品稳定性考察：提供药品在不同时间、温度、湿度等条件下的稳定性数据。
三、药品安全性评估1. 药品毒理学研究：提供毒理学研究结果，包括急性毒性试验、长期毒性试验、生殖毒性试验等。
2. 药品不良反应监测：列出药品的不良反应情况，包括类型、发生率、处理方法等。
3. 药品安全性评估结论：根据毒理学研究及不良反应监测结果，给出药品安全性评估结论。
四、药品有效性评估1. 药品临床试验：列出药品的临床试验情况，包括试验设计、试验目的、试验结果等。
2. 药品疗效评估：根据临床试验结果，对药品的疗效进行评估。
3. 药品有效性评估结论：根据临床试验及疗效评估结果，给出药品有效性评估结论。
五、药品知识产权情况1. 药品专利情况：列出药品相关的专利情况，包括专利名称、专利类型、授权情况等。
2. 药品技术秘密情况：说明药品技术是否涉及商业秘密或技术秘密。
3. 药品知识产权保护措施：提出针对药品的知识产权保护措施，如申请专利、保密协议等。
六、其他相关材料1. 检验报告：提供药品的检验报告，包括各项质量指标的检测数据及结论。
2. 生产工艺流程图：提供药品的生产工艺流程图，详细描述药品的生产过程。
程鲁榕中药药理毒理要求与问题讲课文档
•急毒：有动物死亡- LD50测定？
•大鼠长毒：未提供脏器系数、病理检查照片 •犬长毒：2个剂量组，未提供病理检查和照片，检 测指标偏少。
申报资料尚不支持临床前的安全性和有效性
第28页，共125页。
XXXX 胶囊（5）
临床治疗：绝经后骨质疏松 资料：
- 预防性给药 - 模型与临床适应证相关性差
问题：治疗有效性？ 评价：试验周期较长- 重新申报
药效学不支持 - 休克模型:指标单一 未重点对主要脏器，如心、 脑、肾的重要指标 -危急重症: 起效不迅速、作用不强
治疗/辅助治疗?
未进行作用机制研究
第12页，共125页。
失 败 的 主 要 原 因
有效性
注射用XXX（1）
目的：辅助放/化疗，提高抗癌疗效 药效：
- 体内抑瘤试验:2－3次
有效性:边缘疗效 量效关系:不明显- 原因？
临床风险依存
药理
毒理
二、技术要求与问题
重点：1、5、6、7、8、9
第5页，共125页。
基本原则
关注技术评价的核心内容 保证技术评价的基本试验
结合药物的特点参考指南
第6页，共125页。
• 注册分类与技术要求
• 主要常见问题
第7页，共125页。
<<药品注册管理办法>> 2007
1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提 取的有效成份及其制剂。
- 抗肿瘤
药效与中毒剂量接近
毒性强度大 - 死亡发生快 - CNS毒性
- 严重的肺水肿/出血
- 严重的局部刺激性
毒性作用机制不清 无解救措施
失 败 的 主 要 原 因
安全性
促凝血药
长毒：
•大鼠长毒：未提供脏器系数、病理检查照片 •犬长毒：2个剂量组，未提供病理检查和照片，检 测指标偏少。
申报资料尚不支持临床前的安全性和有效性
第28页，共125页。
XXXX 胶囊（5）
临床治疗：绝经后骨质疏松 资料：
- 预防性给药 - 模型与临床适应证相关性差
问题：治疗有效性？ 评价：试验周期较长- 重新申报
药效学不支持 - 休克模型:指标单一 未重点对主要脏器，如心、 脑、肾的重要指标 -危急重症: 起效不迅速、作用不强
治疗/辅助治疗?
未进行作用机制研究
第12页，共125页。
失 败 的 主 要 原 因
有效性
注射用XXX（1）
目的：辅助放/化疗，提高抗癌疗效 药效：
- 体内抑瘤试验:2－3次
有效性:边缘疗效 量效关系:不明显- 原因？
临床风险依存
药理
毒理
二、技术要求与问题
重点：1、5、6、7、8、9
第5页，共125页。
基本原则
关注技术评价的核心内容 保证技术评价的基本试验
结合药物的特点参考指南
第6页，共125页。
• 注册分类与技术要求
• 主要常见问题
第7页，共125页。
<<药品注册管理办法>> 2007
1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提 取的有效成份及其制剂。
- 抗肿瘤
药效与中毒剂量接近
毒性强度大 - 死亡发生快 - CNS毒性
- 严重的肺水肿/出血
- 严重的局部刺激性
毒性作用机制不清 无解救措施
失 败 的 主 要 原 因
安全性
促凝血药
长毒：