CDE专家解答之七变更研究和补充申请---中药部分(2009)
药物研发过程中cde发补的N种情况
1 鉴于最近CDE发补及退审的频率越来越高，获得批准文号越来越难，为了让大家能尽量在前期避免不必要的失误，吸取经验，因此想看看大家的发补及退审理由，以便在自己的品种研发中，在早期完成这些CDE比较重视的实验或者工作。
我先来几个，绝对真实。
大家可以不写品种名称，仅仅供大家学习交流1、此3.1类品种没有与国外上市品种进行对比研究。
2、本品有关物质检测波长选择依据不足，未进行充分的研究。
3、请补充说明在本品合成工艺中，如何对对映异构体进行控制。
4、质量研究和标准：（1）对映异构体：建议参照中检所复核标准，将对映异构体检查增订入企业标准，限度为不得过xx％；（2）比旋度限度建议修订为xx至xx5、本品出现新的有关物质，请提供确定有关物质限度的研究资料。
度为不得过xx％；（2）比旋度限度建议修订为xx至xx2一仿制原料申报资料8：提供供二个起始原料详细合成工艺路线及质量标准（注：我们后面三步合成，二个起始原料市场供应也很多）申报资料10：a）有关物质检查方法不可靠：该品种在进行质量研究前，要了解国外标准及质控情况，根据这些背景信息，结合该品种的实际生产工艺情况，再决定研究内容及杂质限度。
首先根据合成工艺进行杂质分析，哪些是工艺中引入的杂质，哪些是降解杂质？其次参考本品的国外药典有关物质检测方法和本方法对比。
（注：我们用的可是05、10版都收载的方法，并做专属性等试验）b)对该品种的晶型进行研究进行系统研究。
3、剂型不合理。
一中药品种：胶囊改片剂，合理，批了。
胶囊改颗粒剂，不合理，毙了。
4、补充申请：变更包材要提供变更后的生产工艺及灭菌研究资料。
没有提供，不批准。
新药：有关物质需要做单个杂质的控制限度；渗透压的制定；辅料选择的安全性依据；和国外产品的对比；5、肌肉针改静脉，原料杂质没控制，退了6、我们一个3.1类原料药，发补资料如下：a、工艺：鉴于本品存在异构体，请说明工艺中如何控制异构体的产生。
b、结构研究：请提供相关的研究资料说明本品为β异构体c、质量研究和标准：（1）有关物质：方法学研究不全面，请补充提供中间体和其他已知杂质的分离研究资料，标准限度依据不足，请提供确定有关物质限度的研究资料。
关于中药改剂型申请临床方面需关注的问题
关于中药改剂型申请临床方面需关注的问题通过分析目前中药改剂型申请临床方面存在的问题，结合现行法规要求，提出研制者在中药改剂型立题目的与依据、临床试验方面需重点关注的问题。
标签：中药；改剂型；临床；技术要求1法规依据2007年颁布的《药品注册管理办法》第47条有关规定“对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应提供充分依据说明其科学合理性。
应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。
”2008年颁布的《中药注册管理补充规定》第10条有关规定“对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应提供充分依据说明其科学合理性。
应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。
①若药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等有所改变，药用物质基础变化不大，剂型改变对药物的吸收利用影响较小，可根据需要提供药理毒理研究资料，并应进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于60对。
②若药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等有较大改变，药用物质基础变化较大，或剂型改变对药物的吸收利用影响较大的，应提供相关的药理毒理研究及Ⅱ，Ⅲ期临床试验资料”。
2关于中药改剂型研究的立题目的与依据21尊重原剂型原剂型一般已在临床使用多年，有较充分的安全性、有效性数据，改剂型研究是在原剂型基础上的再研究，故改剂型研究应充分了解原剂型确立的科学合理性，了解原剂型的临床应用情况，深刻认识原剂型的缺陷与不足，并明确改剂型研究所要解决的问题。
改剂型研究只有在尊重原剂型的情况下，才能赋予新剂型更丰富的合理性和科学性内涵，彰显新剂型的优势。
22关于现剂型选择的合理性新剂型的选择应符合《中药、天然药物制剂研究技术指导原则》中有关剂型选择的要求，以体现剂型改变的科学性、合理性和必要性。
中药制剂生产性变更的风险考量和补充申请——借鉴美国批准后药品的变更管理办法
－化学 药
・生物 制 品 ●合 计
啪 瑚 队 ｍ ∞ 栅 瑚 瑚 品审评 中 心 （ ＣＥＲ）的 审 评 团 瑚 ｍ ０
的 人 员 数 量 和 科 学 背 景 显 得 较 为
２ ０ 年 ０４ ２０年 ０５ ２ ０ 年 ０６
薄 弱 。 全 ￣ ＣＤＥ 有 正 式 人 员 １ ０ Ｂ 仅 ２ 人 。 可 以 推 断 ， ＣＤＥ 审 评 负 担 的
是 非 常艰 难 的。 ２０ ７年 ＳＦＤＡ在 评 价 这 段 时 ０ 间 的 工 作 时 指 出 ， 药 品 注 册 与 监 督 管 理 脱 节 。 主 要 表 现 ： 一 是 旧
图２ ２ ０ ０ ４—２ ０ ０ ６年度 北 京 市 药 品简 单 改 剂型 注 册 申报数 量
数 据来 源 文献【】 ６
统 计 报 告 ， 医 药 制 造 业 ２０ ０７年
１ 月 利润 总额 Ｌ２ ０ 年￣ ２ ０ ～１ １ Ｌ０５ １０６ １ 年 同 期 都 大 幅 度 增 加 ， 其 中 比
２ ０ 年 同 期 增 加 了 ５ ％ ， 高 于 高 ０６ １
科 技 产 业 总 体 利 润 总 额 的 同 期 增 幅 （ ７％ ）。 这 提 示 其 中 原 因 可 ２
【 药政管理 】
另一方面 ， Ｆ ＤＡ的 药 品 评 审 和 研 究中心 （ ＣＤＥ ）拥 有 一 支 具 有 丰 Ｒ 富 科 学 背 景 的 多 学 科 人 员 组 成 的 庞 大评 审 员 队 伍 。据 Ｆ ＤＡ２ ０ 年 ０ ９ １ 的 报 道 ， ＣＤＥ ０月 Ｒ有 雇 员 ２ ８ ８ ９ 人 ，生 物 制 品 评 价 和 研 究 中 心 有 ９６ ４ 人 。 相 比 较 而 言 ， Ｓ Ｄ Ｆ Ａ的 药
变更研究中临床相关内容的技术要求
中药变更研究临床技术要求
• • • • • • • • 《药品补充申请》申报资料项目及其说明: 1.药品批准证明文件及其附件的复印件； 2.证明性文件； 3.修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明。 4.修订的药品标签样稿，并附详细修订说明。 5.药学研究资料： 6.药理毒理研究资料： 7.临床试验资料：
中药变更研究的主要内容
已上市药品变更研究临床技术要求 正在注册申请药物变更研究临床技术要求 中药注射剂变更临床技术要求
中药变更研究的主要内容
已上市药品的变更
变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径； 变更药品规格； 变更药品处方中已有药用要求的辅料； 变更药品生产工艺； 代替或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状 态的药材； 进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾 剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或容器；使用新 型直接接触药品的包装材料或容器； 变更说明书的相关内容。
变更工艺临床技术要求
变更工艺的临床试验要求： 变更工艺的临床试验要求：
需要根据《中药注册管理补充规定》和《已上市中药 变更研究指导原则》确定的变化类别以及工艺变化对药物 影响情况确定临床试验的技术要求： 《中药注册管理补充规定》第13条： 1、改变影响药品质量的生产工艺的补充申请，如处方 中不含毒性药材，生产工艺的改变不会引起物质基础的改 变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安 全性、有效性的明显变化，则可不提供临床试验资料；
相关指导原则
《已上市中药变更研究指导原则》（征求意见稿） 《中药、天然药物说明书撰写指导原则》 《中药新药临床研究指导原则》 其他相关指导原则 各种相关法规通知和规定等
相关指导原则
中药变更研究相关法规、技术要求及指导原则 中药变更研究的主要内容 中药变更研究临床技术要求 已上市药品变更研究临床技术要求 正在注册申请药物变更研究临床技术要求 中药注射剂变更临床技术要求
CDE退审和发补经验汇集贴
鉴于最近CDE发补及退审的频率越来越高，获得批准文号越来越难，为了让大家能尽量在前期避免不必要的失误，吸取经验，因此想看看大家的发补及退审理由，以便在自己的品种研发中，在早期完成这些CDE比较重视的实验或者工作。
我先来几个，绝对真实。
大家可以不写品种名称，仅仅供大家学习交流1、此3.1类品种没有与国外上市品种进行对比研究。
2、本品有关物质检测波长选择依据不足，未进行充分的研究。
3、请补充说明在本品合成工艺中，如何对对映异构体进行控制。
4、质量研究和标准：（1）对映异构体：建议参照中检所复核标准，将对映异构体检查增订入企业标准，限度为不得过xx％；（2）比旋度限度建议修订为xx至xx5、本品出现新的有关物质，请提供确定有关物质限度的研究资料。
一仿制原料申报资料8：提供供二个起始原料详细合成工艺路线及质量标准（注：我们后面三步合成，二个起始原料市场供应也很多）申报资料10：a）有关物质检查方法不可靠：该品种在进行质量研究前，要了解国外标准及质控情况，根据这些背景信息，结合该品种的实际生产工艺情况，再决定研究内容及杂质限度。
首先根据合成工艺进行杂质分析，哪些是工艺中引入的杂质，哪些是降解杂质？其次参考本品的国外药典有关物质检测方法和本方法对比。
（注：我们用的可是05、10版都收载的方法，并做专属性等试验）b)对该品种的晶型进行研究进行系统研究。
剂型不合理。
一中药品种：胶囊改片剂，合理，批了。
胶囊改颗粒剂，不合理，毙了。
补充申请：变更包材要提供变更后的生产工艺及灭菌研究资料。
没有提供，不批准。
新药：有关物质需要做单个杂质的控制限度；渗透压的制定；辅料选择的安全性依据；和国外产品的对比；肌肉针改静脉，原料杂质没控制，退了我们一个3.1类原料药，发补资料如下：1、工艺：鉴于本品存在异构体，请说明工艺中如何控制异构体的产生。
2、结构研究：请提供相关的研究资料说明本品为β异构体3、质量研究和标准：（1）有关物质：方法学研究不全面，请补充提供中间体和其他已知杂质的分离研究资料，标准限度依据不足，请提供确定有关物质限度的研究资料。
质量标准变更补充申请研究工作
质量标准变更补充申请相关要求药品注册标准，是指中国食品药品监督管理总局批准给申请人特定药品的标准，生产该药品的药品生产企业必须执行该注册标准。
修订药品注册标准变更是常见的补充申请变更，研究者应当参照相关的技术指导原则进行研究工作，并评估变更对药品安全性、有效性及质量可控性的影响。
通常变更质量标准主要参考的指导原则有：《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》、《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则(征求意见稿)》等，以及ICH指导原则。
另外，实际研究过程中，还可以参考CDE网站上发表的审评人员撰写的有关审评的文章。
质量标准是包装产品质量的重要组成部分，制订药品质量标准的目的是保证药品的安全有效、质量一致可控。
变更贯穿于药品全生命周期中，持续改进和变更管理是药品质量管理体系的重要内容之一。
药品标准与生产工艺、分析技术与方法、稳定性等均有密切联系，随着生产工艺的成熟、产品实测数据的积累、分析技术的提供及对药品安全性认识的加深，常常需要进行修订药品注册标准补充申请。
变更质量标准补充申请资料包括四个部分内容：资料一批准证明文件及其附件的复印件；经审评通过的原申报资料综述和药学研究部分及其有关审查意见资料二证明性文件①授权委托书及公证认证②生产国家或者地区药品管理机构出具的允许变更的证明文件、公证文书及其中文译本，或者原料药主控系统文件DMF（Drug Master File）的资料和文件及其公证文书和中文译本资料三修订的包装标签样稿，并附详细修订说明（如有修改）资料四提供质量研究工作的试验资料及文献资料、标准草案及起草说明、连续3个批号的样品检验报告书其中，资料四技术资料部分最为重要，主要的内容包括：一．品种概述1.1同品种上市背景信息，包括品种治疗领域，国内外上市情况，国家标准和国内外药典收载情况。
1.2申报品种的已上市信息。
包括剂型，规格，批准时间（批准文号），执行标准，标准号，有效期等内容。
最新CDE退审和发补经验汇集贴CMC部分汇总
C D E退审和发补经验汇集贴C M C部分鉴于最近CDE发补及退审的频率越来越高，获得批准文号越来越难，为了让大家能尽量在前期避免不必要的失误，吸取经验，因此想看看大家的发补及退审理由，以便在自己的品种研发中，在早期完成这些CDE比较重视的实验或者工作。
我先来几个，绝对真实。
大家可以不写品种名称，仅仅供大家学习交流1、此3.1类品种没有与国外上市品种进行对比研究。
2、本品有关物质检测波长选择依据不足，未进行充分的研究。
3、请补充说明在本品合成工艺中，如何对对映异构体进行控制。
4、质量研究和标准：（1）对映异构体：建议参照中检所复核标准，将对映异构体检查增订入企业标准，限度为不得过xx％；（2）比旋度限度建议修订为xx至xx5、本品出现新的有关物质，请提供确定有关物质限度的研究资料。
一仿制原料申报资料8：提供供二个起始原料详细合成工艺路线及质量标准（注：我们后面三步合成，二个起始原料市场供应也很多）申报资料10：a）有关物质检查方法不可靠：该品种在进行质量研究前，要了解国外标准及质控情况，根据这些背景信息，结合该品种的实际生产工艺情况，再决定研究内容及杂质限度。
首先根据合成工艺进行杂质分析，哪些是工艺中引入的杂质，哪些是降解杂质？其次参考本品的国外药典有关物质检测方法和本方法对比。
（注：我们用的可是05、10版都收载的方法，并做专属性等试验）b)对该品种的晶型进行研究进行系统研究。
补充申请：变更包材要提供变更后的生产工艺及灭菌研究资料。
没有提供，不批准。
新药：有关物质需要做单个杂质的控制限度；渗透压的制定；辅料选择的安全性依据；和国外产品的对比；我们一个3.1类原料药，发补资料如下：1、工艺：鉴于本品存在异构体，请说明工艺中如何控制异构体的产生。
2、结构研究：请提供相关的研究资料说明本品为β异构体3、质量研究和标准：（1）有关物质：方法学研究不全面，请补充提供中间体和其他已知杂质的分离研究资料，标准限度依据不足，请提供确定有关物质限度的研究资料。
中药上市后变更辅料和规格的研究、验证和申报
上市后变更技术研究指导原则的出处
• 参考上市后变更指导原则：已上市化学 药品变更研究的技术指导原则 • 国外EMEA、FDA也有类似的指导原则 • 风险评估
变更的分类
I类变更属于微小变更，对产品安全性、
有效性和质量可控性基本不产生影响；
II类变更属于中度变更，需要通过相应 的研究工作证明变更对产品安全性、有 效性和质量可控性不产生影响； III类变更属于较大变更，需要通过系 列的研究工作证明变更对产品安全性、 有效性和质量可控性没有产生负面影响。
中药剂型
• 煎膏剂：..\..\交往\药典委员会\2010版药典拟 修订的相关内容\081113公示稿\081113改后 稿（待汇总各方意见后提交专家审评）\一部 \煎膏剂(膏滋)(一部).doc • 酊剂：..\..\交往\药典委员会\2010版药典拟修 订的相关内容\081113公示稿\081113改后稿 （待汇总各方意见后提交专家审评）\一部\ 酊剂(一部).doc • 眼用制剂：..\..\交往\药典委员会\2010版药典 拟修订的相关内容\081113公示稿\081113改 后稿（待汇总各方意见后提交专家审评）\一 部\眼用制剂(一部).doc
比较篇：正文——注射用辅料
• CHP2010：几乎未收载 • USP34：对多个有注射用的辅料有特 殊规定
比较篇：药用辅料对照物质
• CHP2010：部分品种有要求，但难以 获得 • USP34: 大部分有标准物质，可以获得
比较篇：用法和用量
• CHP2010: 在正文中只有类别，未规定 • USP34：参照FDA IIG • JP：日本药用添加剂事典
中药制剂中药用辅料的变更原因
• • • • • • 1、安全性原因 2、有效性原因 3、稳定性原因 4、依从性原因 5、药物经济学原因 6、其它
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七、变更研究和补充申请---中药部分（2009）
1、蜜丸制剂如要进行辅料蜂蜜的变更，有何要求？
【答】蜂蜜是一种含有多种成分，且具有药理活性的特殊辅料。
中药蜜丸制剂，在使用蜂蜜时，无论是在制剂方面或是适应症、功能主治方面都有其具体的考虑。
蜂蜜炼制后粘合力强，与药粉混合后，对药物的吸收、利用具有一定的影响；而且中医传统认为，蜂蜜具有润肠、润肺、防腐、解毒、滋润脾肾，“和百药”等功能，因此，要充分考虑到蜂蜜的功效应用，不能将其作为普通辅料简单对待，而应根据其适应症、治疗作用、用药人群等方面慎重考虑，并进行充分研究，以说明其变更对药物吸收、利用的影响，对药物安全性和有效性的变化，保证药物的安全、有效。
建议进一步参考中心网站相关论述。
2、某中药材在现行药典中没有含量测定等内容，企业自行建立了标准。
若新版中国药典增加的测定方法与企业的不一致，是否需要与药典一致？变更企业内控标准要做对比研究吗？
【答】现行中药材标准及制剂标准中质量控制指标较少，应逐步完善，以进一步控制中药材及制剂的质量。
企业所使用的中药材应符合中国药典的要求。
企业制定的内控标准是根据制剂要求，对药典标准的进一步完善。
变更标准应有相关研究作为支持。
3、变更工艺中，将分煎改为合煎，药材有效成分之间不发生反应或沉淀，是否需做临床验证？
【答】分煎改为合煎，可能引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响，属于工艺的重大变更。
此类变更一般需进行全面的研究和验证工作，研究工作可按照变更研究的基本思路和方法，对变更前后产品进行比较研究。
一般应进行以下研究验证工作或提供相关资料：变更的原因，说明变更
的具体情况、变更的必要性和合理性；变更所涉及的生产工艺研究与验证资料，必要时，需包括变更前后的物质基础的研究资料及相关图谱等；变更前后质量标准及其相关研究资料；变更后连续3批样品的检验报告书；稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较；根据需要进行相关的药理毒理试验研究，及Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究。
另外，对于变更申请（补充申请）中涉及需要进行临床研究的，其临床试验研究应经过批准后实施。
即应该先提交申报资料（包括提交临床试验设计方案），取得临床试验研究批件后，开始临床试验研究；临床试验研究结束后，再提交临床试验研究资料；变更申请批准后，才能实施其变更。
4、“阶段性临床试验完成后，可以按补充申请的方式申请下一阶段的临床试验”请问向省局还是药审中心申报？以补充申请哪一项进行申报？申报内容包括哪些？
【答】国家食品药品监督管理局2008年1月7日《中药注册管理补充规定》第十八条规定：新药的注册申请，申请人可根据具体情况申请阶段性（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期）临床试验，并可分阶段提供支持相应临床试验疗程的非临床安全性试验资料。
阶段性临床试验完成后，可以按补充申请的方式申请下一阶段的临床试验。
批准其进行阶段性临床试验的为国家局，因此其补充申请应向国家局进行申请；补充申请事项按《药品注册管理办法》附件4中相关事项应归为－其他项。
申报内容应结合批准内容提供相关研究资料。
5、Ⅱ期临床试验中变更工艺：合煎改单煎，提取时间延长，提取之前增加浸泡工艺，这样的变化属于几类变更，应提交什么研究资料？如通过药效对比研究，证实对有效性无明显影响，可否用变更的样品继续临床研究？
【答】已进行到Ⅱ期临床试验变更工艺，应充分考虑其变更的必要性及合理性。
如合煎改单煎等变化较大，仅进行药效学比较显然不够，还应提供相应的药学研究资料（包括工艺、质量标准、稳定性等研究资料），并进行相应的毒理学研究后，提出补充申请，待批准后，再进行临床试验。
6、中药清暑制剂，在日服生药量不变的情况下，减少辅料量（变更前稠膏与辅料比为1：11，变更后干膏与辅料比为1：9），这种辅料与干膏比按中国药典制剂通则的要求，会不会太高？这种变更会不会要求做临床试验？
【答】象这种制剂，原来的辅料量较大，减少辅料用量是合理的。
但减少多少辅料是合适的，应该进行研究，与现有的生产技术条件相适应。
中国药典2005年版附录ⅠC颗粒剂通则所做的规定是基本能够达到的，可以作为参考。
如果辅料用量与膏的比例太高，建议对辅料种类、用量做进一步研究。
此种变更属于变更药品处方中已有药用要求的辅料，是否需要进行临床试验研究，应结合变更的具体情况，变更对药品的影响程度，制剂的特性等考虑。
对于一般的口服普通固体制剂，减少原来所用辅料的量可不要求进行临床试验研究。
7、一中药口服液产品，原为浸膏水沉48小时，现改为水沉48小时，离心过滤，再加水，调pH，再水沉24小时（总水沉时间为72小时），应属于哪类变更，是否需要进行临床试验研究？
【答】此种变更，改变了原来的工艺路线，改变了药物的纯化方法，可能引起药用物质基础的明显改变，应属于Ⅲ类变更。
根据《中药注册管理补充规定》第十三条规定：如生产工艺的改变会引起物质基础的明显改变，……应提供相关的药理毒理试验资料及Ⅱ、Ⅲ期临床试验资料。
另外，《中药注册管理补充规定》第十七条还规定：处方中含有毒性药材或无法定标准的原料，或非临床安全性试验结果出现明显毒性反应等有临床安全性担忧的中药注册申请，还应当进行Ⅰ期临床试验。