一致性评价案例展示——奥美拉唑肠溶胶囊-片
奥美拉唑肠溶胶囊的质量评价
中 国药事 ２ ０ １ ５年 ７月 第 ２ ９卷 第 ７期
７ ０ ７
奥 美拉 唑肠 溶胶 囊 的质量评价
马云云 ，郭琪 （ 潍坊 市食品 药品 检验 检奥 美拉 唑 肠溶胶 囊 的 总体质 量 和现 行 质 量标 准 的 可行性 。方法 ：依 照 现行 法 定标 准 对 奥 美拉 唑 肠 溶胶 囊进 行检 验 ，评 价 其 质量 状 况 。结 果 ：本 次评 价性 抽 样共 检 验 奥 关拉 唑 肠 溶胶 囊 ５ １批 ， 按 现 行 法定 标 准检 验 ，全部 合 格 。 结论 ：通过 评 价 发 现 ，奥 美拉 唑 肠 溶胶 囊按 现 行标 准检 验 总体 质 量 良
Ｍａ Ｙ ｕ ｎ ｙ ｕ ｎ ， Ｇｕ ｏ Ｑｉ （ Ｗｅ ｉ ｆ ａ ｎ ｇ Ｉ ｎ ｓ ｔ ｉ ｔ ｕ ｔ ｅ ｆ ｏ ｒ Ｆ ｏ ｏ ｄ ａ ｎ ｄ Ｄｒ ｕ ｇ Ｃ ｏ ｎ ｔ ｒ ｏ ｌ ， Ｗｅ ｉ ｆ ａ ｎ ｇ ２ ６ １ ２ ０ ５ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ）
ｉ ｎ ｓ ｐ ｅ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ Ｓ Ｏ ａ ｓ ｔ ｏ ｉ ｍｐ ｒ ｏ ｖ ｅ ｉ ｎ ｓ ｐ ｅ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｅ ｆ ｉ ｆ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｙ ．
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奥美拉唑肠溶胶囊人体生物等效性研究
生物等效性 。方法
健康志愿者 ｌ 名 ， ８ 随机分为 ２ ， 组 随机交叉 自身对照 ， ＰＣ法测定奥美 拉唑经 时血浓度 ， ＨＬ 数据经 Ｄ Ｓ Ａ 程
序处理 ， 得奥美拉唑肠溶 胶囊药动学参数 。结果 试 验制剂奥美拉唑肠溶胶囊 主要药动学参数 。 为 （ ．６ － ．０ ｈ ／ ２ １５ ０ ３ ） ；Ｔ一 ４
物利用度 Ｆ为（０ ．９４１ ．４ ％。参 比制剂奥美拉唑肠溶胶囊 主要药 动学参 数 】 为（ ． ４０ ２ ） ，Ｔ一 为 （ ．８ Ｏ４ ） １０７ － ４ ５ ） ／ ２ １５ － ．３ ｈ ６ ２ ０ ４ ．３ －
ｈ Ｃ 为 （．１ ０６） ｇＬ ， Ｕ ｌ （．１ １６ ）ｇＬ ・，Ｕ ０ 为（ ． ４１７） ｇＬ１ ｈ ， 一 １５ ４ ． ｍ ・ Ａ Ｃ ０ ３２ ４ ．４ｍ ・ ｈＡ ｃ一 － ８ 为 － ３３ － ．１ｒ ・ Ｉ・。试验制剂与参 比制剂 ０ ａ
维普资讯
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文章编 号 ： ０ — ２ （ｏ６ ｏ 一 ｉ ２ ０ １ ８ ９ ６２ｏ ） ｌ （２ — ４ ０ ９ ｏ
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文献标识码 ： Ａ
张建国
中图分类号 ： ９９ Ｒ６
ｓ ｅ ｄ ｒｆｒｎ ｅｗ ｒ ｅ ｒ ｉｅ ｙＨＰ Ｃ ｃ ｕ ｌｄｗｔ Ｖ ｅｅｔｒａ ｄｔｅｒ ｈ ｎ ａｏ ｉｅｉ ａａ ｔｒ ｅ ｂ ｌ ｕ ｓａ ｅｅ ｃ ｅｅｄｔ ｍ ｎ ｄ ｂ Ｌ ｏ ｐｅ ｈ ａＵ ｄ ｔｃｏ ｉ ｐ ａ ｎ ｃ ｋｎ ｔ ｐ ｒｍｅｅｓｗ ｒ ｏ － ｎ ｅ ｅ ｉ ｎ ｈ ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱｃ ｅ
为（ ．５ Ｏ４ ） ， ２ ２ ４ ． ｈ Ｃ～ 为 （ ．１ ０ ５ ） ｇ Ｌ ；Ｕ ｌ ３ ２ ４１ ８） ｇｈ Ｌ 。Ａ Ｃ＿ － ９ １５ ．６ｍ ・ Ａ Ｃ ０ － ４ 为（ ．７ ．７ ｍ ・ ・ 。 ； Ｕ ｏ 为 （ ．３ １９ ） ｇＬ ．； － － ３ ３ ４ ．１ ｍ ・ ｈ相对 生 －
建立奥美拉唑肠溶胶囊质量一致性评价方法
建立奥美拉唑肠溶胶囊质量一致性评价方法
顾玉兰;沈琦
【期刊名称】《药学与临床研究》
【年(卷),期】2018(26)6
【摘要】目的:建立奥美拉唑肠溶胶囊质量一致性评价方法,为其仿制制剂的开发提供合理有效的技术手段.方法:采用物理特性、质量属性和体外溶出曲线评价方法,对仿制药和原研药进行对比研究.结果:仿制药和原研药质量属性一致.物理属性和体外溶出曲线区分力强,可用于\"肢解\"和\"剖析\"产品.结论:在进行一致性评价研究时,需要结合品种自身的特点,从物理特性、质量属性和体外溶出曲线等方面与原研药进行全面的、深入的对比研究,从而首先保证体外药学一致,进一步保障体内生物等效和临床安全有效.
【总页数】4页(P401-404)
【作者】顾玉兰;沈琦
【作者单位】上海交通大学药学院,上海 200030;上海微丸医药开发有限公司,上海200131;上海交通大学药学院,上海 200030
【正文语种】中文
【中图分类】R926
【相关文献】
1.基于过程能力指数的电子元器件质量一致性综合评价方法 [J], 余永涛;王小强;支越;罗宏伟;蔡志刚
2.基于质量功能屋的产品服务系统模块划分一致性检验评价方法 [J], 吴占超;李浩;密尚华
3.奥美拉唑肠溶胶囊生产质量风险评价系统的建立 [J], 徐万魁;岳青阳;潘阳
4.基于粉体学性质的流化床制粒质量一致性评价方法 [J], 赵洁; 瞿海斌; 田埂; 魏燕定
5.盐酸雷尼替丁胶囊体外溶出一致性评价方法的建立 [J], 邓回香;王西凤
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处方点评典型案例分析
处方点评典型案例分析
处方1
性别：男年龄：25岁
临床诊断：肺部感染
处方：左氧氟沙星胶囊（0.1g）1片，口服一次，共24片。
【点评分析】该处方为不规范处方。
开具的左氧氟沙星胶囊用法用量含糊不清。
处方2
性别：男年龄：39岁
临床诊断：慢性胃炎
处方：艾司奥美拉唑肠溶片20mgpo（餐前）bid
枸橼酸铋钾胶囊0.3gpo（餐前）bid
阿莫西林胶囊1gpo（餐后）bid
克拉霉素片0.5gpo（餐后）bid
【点评分析】该处方为不规范处方，开具的处方临床诊断书写不全。
查阅病历，该患者碳13呼气试验结果阳性，使用四联疗法进行根除幽门螺杆菌，建议补充临床诊断“幽门螺杆菌感染”。
51批奥美拉唑肠溶胶囊含量均匀度的评价与研究
51批奥美拉唑肠溶胶囊含量均匀度的评价与研究聂晓华;邢上海;李秀广;郭琪;马云云【摘要】目的对17个厂家51批奥美拉唑肠溶胶囊"含量均匀度"检查项进行评价与研究.方法按照《中国药典》2015年版二部奥美拉唑肠溶胶囊"含量均匀度"方法检查,并进行去胶囊壳、统一乙醇量及具体实验细节进行修正.结果去胶囊壳的51批奥美拉唑肠溶胶囊含量均匀度全部合格,使用流化床工艺的两个厂家含量均匀度均匀性较好.结论检查时必须去胶囊壳取内容物进行,10 mg与20 mg规格都加入20 mL乙醇进行溶解,建议标准进行修订;建议推广使用流化床工艺的应用,保证药品的均匀性.【期刊名称】《中国卫生产业》【年(卷),期】2017(014)018【总页数】4页(P35-38)【关键词】奥美拉唑;含量均匀度;胶囊壳;工艺【作者】聂晓华;邢上海;李秀广;郭琪;马云云【作者单位】潍坊市食品药品检验检测中心,山东潍坊 261205;潍坊市食品药品检验检测中心,山东潍坊 261205;潍坊市潍城区市场监督管理局,山东潍坊 261012;潍坊市食品药品检验检测中心,山东潍坊 261205;潍坊市食品药品检验检测中心,山东潍坊 261205【正文语种】中文【中图分类】R286奥美拉唑肠溶胶囊现行质量标准为《中国药典》2015年版二部，2005年版药典奥美拉唑肠溶胶囊“含量均匀度”只对10 mg规格的检查，自2010年版药典开始新增对20 mg规格做检查。
《中国药典》2015年版四部对含量均匀度检查法进行了调整，提高了对药品含量均匀度的要求[1-4]。
为客观衡量该品种含量均匀度质量情况，该中心承担了山东省生产、经营、流通领域“奥美拉唑肠溶胶囊”的专项品种的质量评价工作，现将17个厂家、51批次奥美拉唑肠溶胶囊（其中49批次规格为20 mg，2批次规格为10 mg）“含量均匀度”的检查情况及实际检验中发现的问题汇报如下。
一致性评价案例展示——奥美拉唑肠溶胶囊-片
一致性评价案例展示——奥美拉唑肠溶胶囊-片制剂处方根据原研产品的信息以及相关文献报道，原研产品采用的为微丸包衣膜控肠溶工艺，工艺较为复杂，对生产设备要求也比较高。
溶出曲线奥美拉唑肠溶胶囊的设计思路是使制剂在pH 值为 1.2 的介质溶出2h释放量≤5%，而在pH值为6.8 的介质中在规定的时间内释放量≥85%，考虑到溃疡患者肠道pH 值降低以及奥美拉唑在酸性条件下的不稳定性，故制备的肠溶制剂应该是在pH值为6.0 的介质中能缓慢释放药物。
肠溶制剂的释药行为与其处方、工艺密切相关。
因此，考察不同释放介质和条件下的药物释放行为对研究肠溶制剂的质量尤为重要。
文献“国产奥美拉唑肠溶胶囊与原研制剂的体外释放度比较”报道了五种国产奥美拉唑肠溶胶囊和原研制剂的溶出曲线对比，具体如下：在pH 为1.2 的氯化钠盐酸溶液中，5 个生产厂家的奥美拉唑肠溶胶囊均具有较好的耐酸性。
在纯化水中，Losec、A、C 在纯化水中释放度小于10%，释放度较小，B 和D 在纯化水中的释放度较大。
在pH 6.0 的磷酸盐缓冲液中，结果表明，在pH为6.0 的磷酸盐缓冲液中，在两种转速条件下，Losec 的释放速度最快，释放曲线最早达到平台期；其中样品A和C在60 min时的累积释放度低于5%；在100 r·min-1条件下样品B、D 在45 min时的累积释放度与Losec相近，但在50 r·min-1条件下国产制剂的累积释放度均低于Losec。
在pH 6.8 的磷酸盐缓冲液中，结果表明，在pH为6.8 的磷酸盐缓冲液中，在两种转速条件下，Losec 的释放速度最快，释放曲线最早达到平台期；在100 r·min-1条件下，样品A、C、D 在45 min时的累积释放度高于Losec，而在50 r·min-1条件下国产制剂的累积释放度均低于Losec。
部分国产奥美拉唑肠溶胶囊的体外释放行为与原研制剂相比存在一定的差异，这可能会导致制剂在体内生物利用度的差异。
药物一致性评价中什么样的溶出曲线具有区分力
药物一致性评价中什么样的溶出曲线具有区分力溶出度试验的重要性已毋庸置疑，该实验在口服固体制剂品质评价和仿制药研发中愈来愈发挥出举足轻重的作用，而寻找到客观存在、并确定出最能体现原研制剂内在优良品质、具有区分力的溶出曲线才是本实验的重中之重，本文将就此展开论述。
溶出度试验在评价口服固体制剂内在品质和仿制药研发中愈来愈发挥出举足轻重的作用，尤“在多种pH值溶出介质中溶出曲线的测定和比对”更是成为“剖析”和“肢解”固体制剂内在品质一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段；成为口服固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、“映射”和“载体”。
现今，人们愈发关注溶出度试验的区分力，即什么样的溶出曲线最能代表产品内在品质、最适合评估仿制制剂处方筛选与工艺开发、最能在仿制制剂与原研制剂体外溶出行为比较时体现出差异性，最具有体内外相关性，且最适合制订入质量标准等问题，本文将就此展开讨论。
既有质量标准的局限性国内质量标准由于之前的多年，国内对溶出度试验未给予高度重视和科学认知，无论是在新药审评还是在药检机构后期制订国家标准时，出发点皆是为了让既有产品合格来拟定试验参数，故目前很多国内质量标准均拟定得较为宽松(如高转速、加入高浓度表面活性剂甚至有机溶剂、采用溶解度大的溶出介质等)，无区分力，借鉴性不强。
国外质量标准与进口质量标准由于溶出度试验的重要性，故在我们所能查阅获取的质量标准中，很多品种的溶出度试验均具有一定的“隐晦性”。
当我们获取数批原研制剂、按照质量标准试验条件检测时，结果往往都是较为快速释放情形(最多30min就已达85%)。
深度剖析测定原研制剂后发现，实验条件很多不具区分力，即便美国FDA公布的溶出度数据库中有的品种也如此。
在FDA/CDER属下的仿制药办公室于2012年下半年推出的、“质量源于设计”理念应用于仿制药研发——速释与缓控释制剂2个研发模板中就列举了以上条件不具备区分力的研发案例。
所以，若我们盲目迷信以上这些标准，秉承“照本宣科的拿来主义”，就会在仿制药开发和品质评价时误入歧途，甚至剑走偏锋，造成错误判断。
《日本医疗用医薬品品质再评価情报集》实例分析 —— 奥美拉唑品种
《日本医療用医薬品品質再評価情報集》实例分析 ——【奥美拉唑】日文名：オメプラゾール结构式：英文名：Omeprazole解离常数（室温）：pKa1 = 4.5（针对吡啶环、采用吸光度法测定）pKa2 = 8.9（针对苯并咪唑环、采用吸光度法测定）在各溶出介质中的溶解度(37℃)： pH1.2：33.0mg/ml pH4.0：0.079mg/mlpH6.8：0.078mg/ml 水：0.091mg/ml在各溶出介质中的稳定性：水：37℃条件下，2小时降解14％，6小时降解43％。
在各pH值溶出介质中：在pH1.2、pH4.0和pH6.8各溶出介质中，37℃/2小时分别降解83％、97％和8％。
光：未测定。
《四条标准溶出曲线》溶出度试验条件：桨板法/50转、溶出介质中不添加表面活性剂。
< 20mg规格肠溶片剂 > A型< 20mg规格肠溶片剂 > B型《质量标准》【在pH1.2介质中】取本品，照溶出度测定法（桨板法），以盐酸溶液（氯化钠2.0g溶于盐酸7.0ml中，加水稀释至1000ml，即得）900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经120分钟时，取溶液适量滤过，弃去至少10ml初滤液，精密量取续滤液适量，加溶出介质稀释制成每1ml中含22μg的溶液，作为供试品溶液。
另精密称取奥美拉唑对照品0.022g，置50ml量瓶中，加乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml 量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
取上述两种溶液照紫外-可见分光光度法，分别在323nm波长处测定吸光度，计算每片溶出量，不得过标示量的5%，应符合规定。
【在pH6.8介质中】取本品，照溶出度测定法（桨板法），以磷酸盐缓冲液(pH6.8) 900ml 为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经15分钟时，取溶液适量滤过，弃去至少10ml 初滤液，精密量取续滤液适量，加溶出介质稀释制成每1ml中含22μg的溶液，作为供试品溶液。
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一致性评价案例展示奥美拉唑肠溶胶囊/片达4年的“酝酿-争议-探讨”拉锯战之后，国家层面力推的仿制药质量和疗效一致性评价工作终于要快马加鞭向前开进了。
CFDA于5月26日再次发文明确了评价对象和实施阶段，同时还公布了289个必须在2018年底前完成一致性评价的品种清单。
由于289个品种将涉及上千家药企手中的上万个生产批文，各药企在艰难做出“哪些品种需要做一致性评价”这一生死抉择后，紧接着面临的就是具体品种如何做一致性评价的问题。
医药魔方将在未来一段时间连载与289个品种有关的案例，以便为制药企业开展一致性评价的相关工作提供参考。
今天为大家展示的是一份关于奥美拉唑肠溶胶囊/片的一致性评价资料。
原研药学信息综述
国内上市情况
目前国内奥美拉唑肠溶胶囊10mg规格有10个文号（文号即发文字号，是由发文机关代字、发文年份和文件顺序号三个部分组成。
）；20mg规格有101个文号；40mg规格有4个文号。
奥美拉唑肠溶片在国内有16个文号。
有进口本地化产品上市，国药准字
H20030412，商品名：洛赛克；阿斯利康制药有限公司。
有韩美和香港正美两家公司在中国进口上市。
国外上市情况
目前美国食品和药物管理局（FDA）上市的奥美拉唑肠溶胶囊三个规格共有51个文号；
FDA橙皮书参比制剂为ASTRAZENECA生产的奥美拉唑肠溶胶囊，规格20mg、40mg。
日本橙皮书中参比制剂为阿斯利康和田边三菱的片剂，规格20mg
原料药理化性质
性状：本品为白色结晶性粉末
溶解度：易溶于N,N-二甲基甲酰胺中，微溶于乙醇（95%）溶液，几乎不溶于水。
解离常数（室温）：pKa1（一般来说，较大的Ka值（或较少的pKa值）代表较强的酸，这是由于在同一的浓度下，离解的能力较强。
） = 4.5（针对吡啶环、采用吸光度法测定）；pKa1 = 8.9（针对苯并咪唑环、采用吸光度法测定在各溶出介质中的溶解度（37℃）：
pH 1.2：33.0mg/ml
pH 6.0：0.079mg/ml
pH 6.8：0.078mg/ml
水：0.091mg/ml
在各溶出介质的稳定性：
水：37℃条件下，2小时降解14％，6小时降解43％。
在各pH值溶出介质中：在pH1.2、pH6.0和pH6.8各溶出介质中，37℃/2小时分别降解83％、97％和8％。
光：未测定。
熔点：约150℃
根据原研产品的信息以及相关文献报道，原研产品采用的为微丸包衣膜控肠溶工艺，工艺较为复杂，对生产设备要求也比较高。
溶出曲线
奥美拉唑肠溶胶囊的设计思路是使制剂在pH 值为 1.2 的介质溶出2h释放量≤5%，而在pH值为6.8 的介质中在规定的时间内释放量≥85%，考虑到溃疡患者肠道 pH 值降低以及奥美拉唑在酸性条件下的不稳定性，故制备的肠溶制剂应该是在pH值为6.0 的介质中能缓慢释放药物。
肠溶制剂的释药行为与其处方、工艺密切相关。
因此，考察不同释放介质和条件下的药物释放行为对研究肠溶制剂的质量尤为重要。
文献“国产奥美拉唑肠溶胶囊与原研制剂的体外释放度比较”报道了五种国产奥美拉唑肠溶胶囊和原研制剂的溶出曲线对比，具体如下：
在pH 为1.2 的氯化钠盐酸溶液中，5 个生产厂家的奥美拉唑肠溶胶囊均具有较好的耐酸性。
在纯化水中，Losec、A、C 在纯化水中释放度小于10%，释放度较小，B 和D 在纯化水中的释放度较大。
在pH 6.0 的磷酸盐缓冲液中，
结果表明，在pH为6.0 的磷酸盐缓冲液中，在两种转速条件下，Losec 的释放速度最快，释放曲线最早达到平台期；其中样品A和C在60 min时的累积
释放度低于5%；在100 r·min-1条件下样品B、D 在45 min时的累积释放度与Losec相近，但在50 r·min-1条件下国产制剂的累积释放度均低于Losec。
在pH 6.8 的磷酸盐缓冲液中，
结果表明，在pH为6.8 的磷酸盐缓冲液中，在两种转速条件下，Losec 的释放速度最快，释放曲线最早达到平台期；在100 r·min-1条件下，样品A、
C、D 在45 min时的累积释放度高于Losec，而在50 r·min-1条件下国产制剂的累积释放度均低于Losec。
部分国产奥美拉唑肠溶胶囊的体外释放行为与原研制剂相比存在一定的差异，这可能会导致制剂在体内生物利用度的差异。
评价：本品属于难溶性药物，属于肠溶制剂，评价体外与原研的一致性有一定的难度。
质量标准对比
有关物质（有关物质主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等。
有关物质研究是药品质量研究中关键性的项目之一，其含量是反映药品纯度的直接指标。
）
奥美拉唑原料
奥美拉唑肠溶胶囊
评价：中国药典2015年版方法基本可行，考虑对其他未知单杂的比对和限度制定。
溶出度（对于固体制剂主要是体外溶出在不同介质中至少4种相似性评价一致）
奥美拉唑肠溶胶囊溶出对比
评价：各国标准的溶出介质略有不同，可参考各国标准的溶出介质方法进行一致性评价。
溶出介质设计方案
初步评价：根据普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则，因本品为肠溶制剂，溶出方法选择pH1.2、pH6.8、pH6.0、水四条溶出介质做一致性评价。