奥美拉唑肠溶胶囊临床研究计划及研究方案
奥美拉唑肠溶胶囊人体生物等效性研究
生物等效性 。方法
健康志愿者 ｌ 名 ， ８ 随机分为 ２ ， 组 随机交叉 自身对照 ， ＰＣ法测定奥美 拉唑经 时血浓度 ， ＨＬ 数据经 Ｄ Ｓ Ａ 程
序处理 ， 得奥美拉唑肠溶 胶囊药动学参数 。结果 试 验制剂奥美拉唑肠溶胶囊 主要药动学参数 。 为 （ ．６ － ．０ ｈ ／ ２ １５ ０ ３ ） ；Ｔ一 ４
物利用度 Ｆ为（０ ．９４１ ．４ ％。参 比制剂奥美拉唑肠溶胶囊 主要药 动学参 数 】 为（ ． ４０ ２ ） ，Ｔ一 为 （ ．８ Ｏ４ ） １０７ － ４ ５ ） ／ ２ １５ － ．３ ｈ ６ ２ ０ ４ ．３ －
ｈ Ｃ 为 （．１ ０６） ｇＬ ， Ｕ ｌ （．１ １６ ）ｇＬ ・，Ｕ ０ 为（ ． ４１７） ｇＬ１ ｈ ， 一 １５ ４ ． ｍ ・ Ａ Ｃ ０ ３２ ４ ．４ｍ ・ ｈＡ ｃ一 － ８ 为 － ３３ － ．１ｒ ・ Ｉ・。试验制剂与参 比制剂 ０ ａ
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文章编 号 ： ０ — ２ （ｏ６ ｏ 一 ｉ ２ ０ １ ８ ９ ６２ｏ ） ｌ （２ — ４ ０ ９ ｏ
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文献标识码 ： Ａ
张建国
中图分类号 ： ９９ Ｒ６
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为（ ．５ Ｏ４ ） ， ２ ２ ４ ． ｈ Ｃ～ 为 （ ．１ ０ ５ ） ｇ Ｌ ；Ｕ ｌ ３ ２ ４１ ８） ｇｈ Ｌ 。Ａ Ｃ＿ － ９ １５ ．６ｍ ・ Ａ Ｃ ０ － ４ 为（ ．７ ．７ ｍ ・ ・ 。 ； Ｕ ｏ 为 （ ．３ １９ ） ｇＬ ．； － － ３ ３ ４ ．１ ｍ ・ ｈ相对 生 －
奥美拉唑肠溶胶囊的人体生物等效性研究
奥美拉唑肠溶胶囊的人体生物等效性研究邓鸣;张小丽;王金;侯艳宁【期刊名称】《解放军医药杂志》【年(卷),期】2006(018)002【摘要】目的:评价受试制剂奥美拉唑肠溶胶囊与参比肠溶胶囊的人体生物等效性.方法:22名健康男性受试者按照随机交叉试验设计,分别单剂量口服两种制剂40 mg,采用反相高效液相色谱法测定血浆中奥美拉唑的浓度,并用DAS 1.0软件对所得药代动力学参数进行统计分析.结果:受试者单剂量口服参比制剂和受试制剂后奥美拉唑的cmax分别为(0.93±0.57)和(0.98±0.52)μg/ml、tmax分别为(2.36±0.90)和(2.30±1.04)h,t1/2分别为(1.18±0.46)和(1.15±0.57)h、AUC0～8h分别为(2.48±2.09)和(2.48±1.98)μg·h·ml-1;AUC0～∞分别为(2.65±2.39)和(2.65±2.28)μg·h·ml-1.奥美拉唑肠溶胶囊的相对生物利用度为(111.1±58.1)%.结论:两制剂具有生物等效性.【总页数】3页(P87-89)【作者】邓鸣;张小丽;王金;侯艳宁【作者单位】解放军白求恩国际和平医院药剂科,石家庄,050082;解放军白求恩国际和平医院药剂科,石家庄,050082;解放军白求恩国际和平医院药剂科,石家庄,050082;解放军白求恩国际和平医院药剂科,石家庄,050082【正文语种】中文【中图分类】R975.2【相关文献】1.奥美拉唑肠溶胶囊人体生物等效性研究 [J], 赵建波;张宇鹏;邱相君;代宗顺2.奥美拉唑肠溶胶囊人体相对生物利用度与生物等效性研究 [J], 李红梅;郑恒;李飞娥;杨彬彬3.奥美拉唑肠溶胶囊人体药代动力学及生物等效性研究 [J], 蔡楚兰4.国产与进口奥美拉唑肠溶胶囊在健康人体内的药代动力学和生物等效性研究 [J], 袁晓琼;杨辉;周远大5.奥美拉唑肠溶胶囊在健康人体药动学及生物等效性研究 [J], 周鲲;王国志;伊红琳因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
奥美拉唑肠溶胶囊药品标准草案及起草说明
药品标准草案及起草说明××××制药有限公司药品标准草案及起草说明1、质量标准奥美拉唑肠溶胶囊收载于国家药品标准新药转正标准第十六至二十六册WS1-(X-035)-99Z奥美拉唑原料药收载于中华人民共和国卫生部部标准（试行）WS-136(X-108)-98奥美拉唑(2005版)AomeilazuoOmeprazoleC17H19N3O3S 345.42本品为5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑。
按干燥品计算，含C17H19N3O3S不得少于98.5% 【性状】本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭；遇光易变色。
本品在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶；在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解。
【鉴别】（1）取本品约3mg，加0.1mol/L氢氧化钠溶液3ml溶解后，加硅钨酸试液1ml，摇匀，滴加稀盐酸数滴，即产生白色絮状沉淀。
（2）取本品，加0.1mol/L氢氧化钠溶液制成每1ml中约含15μg的溶液，照分光光度法（附录IV A）测定，在276nm与305nm的波长处有最大吸收，在256nm与281nm的波长处有最小吸收。
（3）本品的红外光吸收图谱应与对照图谱（光谱集675）一致。
【检查】二氯甲烷溶液的澄清度与颜色取本品0.5g，加二氯甲烷25ml 溶解后，溶液应澄清无色；如显色，立即依法检查（附录IX A第二法），在440nm的波长处测定吸收度，不得过0.10。
有关物质避光操作。
取本品适量，加流动相制成每1ml中含0.2mg的供试品溶液和每1ml中含2μg的对照溶液；另取本品10mg，加3%过氧化氢溶液3ml，放置10分钟，加流动相稀释至50ml，摇匀，作为分离度试验溶液。
照高效液相色谱法（附录V D）试验，以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.01mol/L磷酸氢二钠溶液（用磷酸调节pH值至7.6）-乙腈（75：25）为流动相，检测波长为280nm，理论板数按奥美拉唑峰计算应不低于2000。
奥美拉唑肠溶胶囊药物稳定性研究的试验资料及文献资料
药物稳定性研究的试验资料及文献资料试验单位：××××制药有限公司试验负责人：试验参加者：试验日期：资料保存处：联系人：电话：××××制药有限公司药物稳定性研究的试验资料及文献资料一、稳定性考察方法（一）试验仪器和药品1、试验仪器高效液相色谱仪分析天平片剂脆碎度测定仪 FT-2000智能溶出试验仪 ZRS-4紫外可见分光光度计FWZ800-D3B 北京瑞利分析仪器公司自动崩解时限检查仪ZB-1 天津药典标准义器厂2、药品供试样品：奥美拉唑肠溶胶囊自制批号为：××0725 ××0726 ××0727对照样品：奥美拉唑肠溶胶囊吉林修正药业集团股份有限公司批号：××0302原料药批号：××0401（二）稳定性试验方法1、加速试验将奥美拉唑肠溶胶囊（××0725 ××0726 ××0727）铝塑包装板（市售包装），在温度40±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，分别于1个月末、2个月末、3个月末、6个月末取样一次，按稳定性重点考察项目（外观、内容物色泽、释放度、水分、有关物质）检测。
2、长期试验将奥美拉唑肠溶胶囊（××0725 ××0726 ××0727）拟市售包装（铝塑包装）在温度25±2℃，相对湿度60%±10%的条件下放置12个月。
每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月，按稳定性重点考察项目（外观、内容物色泽、有关物质、释放度、水分）进行检测。
12个月以后，分别于18月、24月、36月取样进行检测。
将结果与0月比较以确定药品的有效期。
奥美拉唑肠溶胶囊临床研究计划及研究方案
临床研究计划及研究方案xxxx制药有限公司1、奥美拉唑肠溶胶囊临床研究计划1.1、接到国家药监局同意奥美拉唑肠溶胶囊临床研究的批件后，将拟好的受试者知情同意书样稿及奥美拉唑肠溶胶囊人体生物等效性试验方案，送医院伦理委员会审批。
1.2、接到医院伦理委批准临床研究的批件后，组织受试者，向其介绍试验用药的有关情况及奥美拉唑肠溶胶囊人体生物等效性试验方案，并让他们阅读知情同意书样稿，同意参加试验者进行体检。
1.3、体检合格的健康志愿受试者签署知情同意书。
1.4、保护受试者权益：受试者在详细了解了试验药物的情况，包括临床前毒理、药效、稳定性资料、药理作用、临床应用、疗效、不良反应、禁忌症、试验目的、试验方法以及完成试验后的报酬后，如同意参加试验，签署知情同意书。
试验期间受试者如不愿继续参加试验，可以随时退出。
整个试验期间有医生、护士监护，确保受试者的安全。
受试者的隐私权将受到保护。
1.5、按试验方案进行试验。
1.6、依据统计与分析结果，得出受试制剂与参比制剂是否生物等效的评价结论。
1.7、收到试验药品后6个月内完成整个试验并提交研究报告。
2、奥美拉唑肠溶胶囊健康人体相对生物利用度研究设计方案2.1、试验目的奥美拉唑肠溶胶囊（Omeprazole Enteric-coated Capsules）为一新型三唑类抗真菌药物。
本文以市售奥美拉唑肠溶胶囊为标准参比制剂，对××××制药有限公司研制的氟康唑胶囊健康人体药动学及相对生物利用度进行了研究，为临床用药提供参考依据。
2.2、试验对象、材料受试者选择：20名男性健康受试者，年龄18～24岁，标准体重。
受试前体检心、肝、肾等均正常。
受试前两周及试验期间禁用任何其他药物并禁烟酒。
受试者对试验过程及可能发生的不良反应表示理解并签约知情同意书。
被试制剂：奥美拉唑肠溶胶囊，××××制药有限公司提供，批号××0725规格20mg/粒，释放度等符合要求。
奥美拉唑调研报告
奥美拉唑调研报告一、引言奥美拉唑（Omeprazole）是一种常用的抗酸药物，属于质子泵抑制剂（PPIs）的一种。
它被广泛用于治疗胃酸相关疾病，例如胃溃疡、食管反流病和胃食管反流病等。
本调研报告旨在对奥美拉唑的使用情况、效果和副作用进行研究和分析。
二、背景信息奥美拉唑是一种处方药，于1989年首次上市。
它通过抑制胃黏膜细胞中的质子泵，减少胃酸的产生。
它可以用于口服或静脉注射的方式给药，常见的剂量为20mg或40mg。
奥美拉唑的作用原理基于对胃酸分泌的抑制，从而起到抗酸和保护胃黏膜的作用。
三、用途和效果奥美拉唑主要用于以下疾病的治疗：1.胃溃疡：奥美拉唑可以降低胃酸的分泌，从而有助于胃溃疡的愈合。
2.食管反流病：奥美拉唑可以减少胃酸的反流，缓解食管反流病的症状。
3.胃食管反流病：奥美拉唑可以降低胃酸的分泌，减轻胃食管反流病的症状。
4.Zollinger-Ellison综合征：奥美拉唑可用于治疗该罕见疾病，该疾病表现为胃酸过量分泌。
奥美拉唑通常需要长期使用才能达到最佳效果。
根据患者的病情和需要，医生会调整剂量和用药方式。
四、副作用和风险尽管奥美拉唑是一种常用的药物，但它也可能引起一些副作用和风险。
1.胃肠道问题：奥美拉唑可能导致胃肠道问题，如恶心、呕吐、腹泻等。
2.营养吸收问题：长期使用奥美拉唑可能影响某些营养物质的吸收，例如维生素B12、镁和钙。
3.骨质疏松：长期使用奥美拉唑可能增加骨质疏松的风险。
4.胃癌风险：一些研究发现，长期使用奥美拉唑可能增加胃癌的风险。
值得注意的是，上述副作用和风险并非所有患者都会出现，具体情况应由医生根据个体化评估来决定。
五、用药建议对于需要使用奥美拉唑的患者，以下是一些建议：1.遵医嘱使用：严格按照医生的指导和处方使用奥美拉唑。
2.避免长期使用：尽量避免长期使用奥美拉唑，特别是高剂量和长周期情况下。
3.注意营养摄入：因为奥美拉唑可能影响某些营养物质的吸收，患者应注意均衡饮食，并可以适当补充所需营养物质。
奥美拉唑肠溶片的临床前研究分析
一、立项奥美拉唑【Omep razo le,简称OPZ,化学名为52甲氧基222{[ (42甲氧基23, 52二甲基222吡啶)甲基]亚磺酰基}21H 2苯并咪唑(I )】为第一个上市地质子泵抑制剂其化学稳定性好，对组胺、五肽胃泌素、乙酰胆碱、食物及刺激迷走神经等引起地胃酸分泌均有强而持久地抑制作用受体拮抗剂如西咪替丁和雷尼替丁地作用更好，具有迅速缓解疼痛、疗程短、病变愈合率高地优点•该药无严重地副作用，耐受性良好，适用于治疗胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎、卓2艾氏综合症，是目前已发现地胃酸抑制剂中疗效最强者之一•奥美拉唑是由瑞典A STRA公司研究开发地，于1988年上市，到1992年已有65个国家批准使用.1998年销售额为40.47亿美元，按单一药品销售额计列第一位，国家“九五”计划曾将该药列为二类新药开发项目.目前国内地生产厂家有：常州四药制药有限公司、海南三叶药业有限公司、康恩贝金华生物制药厂和华义精细化工(华东医药集团)等二、剂型地选择：片剂三、处方地研究：奥美拉唑10g ,预胶化淀粉20,微晶纤维素10g ,乳糖30g,羧甲基淀粉钠5g,碳酸氢钠5g,聚维酮1g,硬脂酸镁0.5g，制成1000片b5E2RGbCAP四、制备工艺研究：1合成方法奥美拉唑最早地合成专利报道于1979年.奥美拉唑结构分为苯并咪唑和吡啶两部分虽然其合成包括了许多步骤，但合成方法大致可分为两大类p1EanqFDPw1. 1缩合直接制备I该类合成方法是由甲基亚磺酰基甲氧基苯并咪唑碱金属盐和烷氧基吡啶金翁盐缩合直接制备.反应温度一般在0C〜120C,取决于所用碱金属离子M和组分X,溶剂地沸点是•在治疗消化道溃疡方面，比H2奥美拉瞰I)最佳操作温度，收率72%.DXDiTa9E3dIM = .LG X=囱离子+烷基晞潑.很离子等1.2硫醚氧化制备I先合成硫醚(II ),再将硫醚氧化制备成I有4条合成路线硫做10(1) 由52甲氧基21H 2苯并咪唑222甲硫醚碱金属盐和22氯23, 52二甲基242甲氧基吡啶制备II,再氧化得I .RTCrpUDGiTM = K" ..Na + Xf⑵ 由甲氧基邻苯二胺和[(3, 52二甲基242甲氧基2吡啶基)甲基]2硫代甲酸制备II ,收率为75% [3, 5 ];或由甲氧基邻苯二胺和[(3, 52二甲基242甲氧基2吡 啶基)甲基]2硫代甲酸酯制 备II ,收率90%以上[6, 7 ],再氧化 得I .5PCzVD7HxA⑶ 由22氯252甲氧基苯并咪唑和 42甲氧基23, 52二甲基222吡啶基甲硫醇醚化得IIN J OH/EOH ..[0]----------------- II -------------- I⑷ 由22巯基252甲氧基2苯并咪唑(III )和22氯甲基23, 52二甲基242甲氧基吡啶(IV ) 地盐酸盐制备II ,反应不用质子受体•反应温度一般在 0C 〜150C ,温度取决于所用溶 剂地沸点，反应时间在0. 5h 〜12h,收率85%, II 再氧化得I .XHAQX74J0XK SOHMQH“ [0] ]此该类合成方法最后一步都是将II 氧化成I .常用地氧化剂列入表 1.其中间氯过氧化苯甲酸最为常用.但序号3选用地氧化剂较佳，不仅反应条件简单、 快捷、收率高，且对环 境无污染，反应后产物也不带毒性；序号5选用地氧化剂虽使反应操作简单 ，反应要求也不高，但过量地双氧水易使亚砜进一步氧化 ，使用溶剂二氯甲烷对环境有害 ，另外,催化剂V 2O 5使产品带有毒性.LDAYtRyKfE 2重要中间体地合成2. 1 III 地合成以对甲氧基苯胺为原料，经乙酰化、硝化反应得42甲氧基222硝基乙酰苯胺，收SHbeaizenr [O ]R - H; Ct - 6 烷菇III率85%;再水解得42甲氧基222硝基苯胺(V ),收率90. 5% , m. p. 122 C 〜124C .V 经 还原、环合可得 III. Zzz6ZB2Ltk(1)还原、环合反应分两步进行第一步还原有两种方法：一为用氯化亚锡还原，但操作复杂、辅料贵、“三废”多、单耗大，收率只有42%〜62%;二为用Raney N i 催 化氢化，虽然收率较高(84% ), “三废”较少，但需345kPa 〜551kPa 地氢气，生产场所 必须防爆防火，后处理需高真空减压蒸馏,生产上有一定困难.第二步环合文献［21 ］用 二硫化碳和氢氧化钾在85%乙醇溶液中回流完成，反应温度高，溶媒体积大，产品纯化需柱层析，收率也较低(72% ),批量生产存在较大困难，特别是由于中间体42甲氧基 21, 22苯二胺(VI )极易氧化,室温存放变色很快.分步反应对终产物地质量和收率带来 较大影响.dvzfvkwMI1(2)还原、环合一锅绘V 用铁粉还原得到 VI ;不经分离，加入乙氧基荒酸钾直接 缩合闭环制备III ,两步总收率为94%;或以水为溶媒，V 中加入硫化碱，用聚乙二醇作 催化剂，30 C 条件下与二硫化碳环合合成III ,实质上是以聚乙二醇为催化剂地相转移反应.两步反应一锅绘，中间体VI 不必分离，不仅在生产中避免了高真空蒸馏和 VI 地氧化损失，提高了产品质量和收率，且原料价廉易得，生产成本低,易工业化.rqyn14ZNXIVI2. 2 IV 地合成(1)以22甲基乙酰乙酸乙酯为原料和液氨在80C 条件下，高压反应14h 得32氨基222甲基222 丁烯酸乙酯，收率99%;再和22甲基丙二酸二乙酯环合，制得42羟基 23, 5, 62三甲基22 (1H ) 2吡啶酮，收率76%;然后和磷酰氯在高压下 150C 反应4h 得 到2, 42二氯23, 5, 62三甲基吡啶，收率95%;选择性氢解得到 42氯22, 3, 52三甲基吡O NaD+ -H O vii eiCOH90[14.15]52傥度蝕5%)10匸反应f ：75[5]弗5 空洱卜拉应血购IIICO J HV MeOH/kjO啶(? ).EmxvxOtOco十NHiO-)或者？先与甲醇钠反应得到42甲氧基22, 3, 52三甲基吡啶;再氧化成相应地N -氧化物；然后与醋酐,亚磺酰氯反应制得IV SixE2yXPq5711N 2氧化物；再选择性硝化成42硝基衍生物硝基被甲氧基取代成42甲氧基22, 3, 5- 三甲基吡啶2N 2氧⑵以2, 3, 52三甲基吡啶（TM P）为原料，氧化得到相应地化物；然后与醋酐,亚磺酰氯反应制得IV 6ewMyirQFLIV地合成方法一所用地基本原料为22甲基乙酰乙酸乙酯和22甲基丙二酸二乙酯目前国内尚无厂家生产，同时工艺路线较长，总收率低,成本高.合成方法二所用地基本原料为TM P,它可以从煤焦油或岩页油中分离精制得到，或用合成地方法制备，该原料市场上有售，且以TM P为起始原料制备IV ,工艺成熟，总收率较高（约为40% ）.因此方法二较佳.kavU42VRUs3对合成方法地评价第一类合成方法中化合物甲基亚磺酰基甲氧基苯并咪唑碱金属盐地制备要求在低温下进行，因而使用丁基锂作原料，该物质非常昂贵，且遇到水或氧就分解，操作条件苛刻，反应收率低.第二类合成方法路线（1）与第一类合成方法相类似.路线（2）用［（3, 52二甲基242甲氧基2吡啶基）甲基］2硫代甲酸制备II时，需在酸性条件操作，而II中地亚胺基具有酸性，次胺基具有碱性，在酸性条件下II不稳定，致使产品质量不好；用［（3, 52二甲基242甲氧基2吡啶基）甲基］2硫代甲酸酯制备II时,只需在中性条件下进行，收率在90%以上•路线(2)该反应地优点是反应时间短，11地产率较高，反应条件温和•但［(3, 52二甲基242甲氧基2吡啶基)甲基］2硫代甲酸(或硫代甲酸酯)制备困难,工艺路线较长,后处理麻烦，收率也低•路线(3)合成II已有专利文献报导，但相对来说其合成等价物不易得到•路线(4)中III和IV地盐酸盐反应属于S N 2反应，巯基是可极化性高、碱性弱地反应基团，亲核性较强•且III地制备条件温和，IV地制备工艺成熟，因此，路线(4)具有合成路线短，收率高地优点.y6v3ALoS894、对N-氧化反应进行了改进，并作出实验如下：4.1 实验部分4.1. 1 主要试剂及规格2, 3, 52三甲基吡啶(99. 5% ,浙江上虞三和医药化工有限公司提供)，磷钨酸(自制),30%双氧水(浙江临安化工二厂提供)，甲醇钠(28% ,浙江上虞三和医药化工有限公司提供)，甲磺酸酐(浙江华义医药有限公司提供)，22巯基252甲氧基苯并咪唑(99.5% ,浙江上虞三和医药化工有限公司提供)，间氯过氧苯甲酸(华东制药厂提供)，溶剂二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿及丙酮等均为分析纯.M2ub6vSTnP4.1.2分析仪器及型号Elect ro thermal IA 9200 型熔点仪，AVANCEDMX500 型核磁共振仪，HP5989A 质谱仪,N ico let5DX 型红外光谱仪，Heraeu s Rap id CHN 2O 型元素分析仪.0YujCfmUCw4.1. 3 典型实验4.1. 3. 1 2, 3, 52三甲基吡啶2N 2氧化物(2) 将2, 3, 52三甲基吡啶(87. 2 g, 0.72 mo l),磷钨酸⑺2g, 3. 15 mmo l)加到250 mL三口烧瓶中，搅拌加热至90C ,缓慢滴加30% H2O 2 (92. 2 g, 0. 81 mo l), 约2 h滴加完毕，继续保温反应16 h,反应完毕，加入少量水合肼使过量地过氧化氢分解，然后减压蒸馏,将水分尽可能除去，剩余物可直接用于硝化反应.如有必要，可以不进行减压蒸馏,而是加入适量地二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得96. 6 g白色固体产物(2)，收率达97. 8%. mp: 41〜42C .(文献［7 ］值：40 〜42 C )eUts8ZQVRd4.1. 3. 2 2, 3, 52三甲基242硝基吡啶2N 2氧化物(3)将化合物⑵(54. 8 g, 0. 4 mo l) 加到500 mL三口瓶中，缓慢倒入48 mL浓硫酸, 搅拌加热至90C ,滴加70 mL浓硫酸与82. 6mL 65%浓硝酸地混合液，1. 5 h滴加完毕，保温反应5 h,反应完毕，冷却至0C ,分出下层混酸层回用，上层物倒入冰水中，用5% 碳酸钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取，分出有机相，无水硫酸镁干燥，溶剂浓缩至干，得68. 5 g 淡黄色固体(3)，收率94. 1% , mp: 69 〜71 C .(文献［7 ］值:68 〜70 C ) 1. 3. 3 42甲氧基22, 3, 52三甲基吡啶2N 2氧化物(4) 将化合物(3) (49. 2 g, 0. 27 mo l) 和105 mL28%地工业甲醇钠溶液加到500 mL无水甲醇中，搅拌加热至回流，反应3 h,减压蒸馏回收溶剂至干，冷却至室温，加入5%碳酸钠水溶液，调节pH至8,用100 mL X 2地二氯甲烷萃取，合并有机层,无水硫酸镁干燥，浓缩回收溶剂至干，得43 g黄色油状物⑷，无需精制可直接用于下一步反应.1. 3. 4甲磺酸(42甲氧基23, 52二甲基222吡啶基)2甲酯(5) 将上一步反应粗品(4) (43 g, 0. 26mo l) , 400 mL 氯仿和甲磺酸酐67 g (0. 39 mo l)混合，搅拌加热至回流，反应5 h,回收氯仿，加入100mL异丙醇，浓缩至干，再加入100 mL异丙醇，冷冻，抽滤得48 g白色固体甲磺酸酯(5) , HPLC (9911% ),两步收率为71.8% ,mp: 111〜112C .四种光谱图确证结构如下：sQsAEJkW5T1H2NMR (DM SO ) D ( 10- 6 ) : 2. 33 ( s, 3H, CH3 ) , 2. 40 ( s, 3H, CH3 ) , 3. 38 ( s, 3H, SO2CH3 ) , 4. 03 ( s, 3H, CH3 ) , 5. 53 ( s, 2H, CH2 ) , 8. 65 ( s, 1H, pyridine H ) ;M S (m ?e ) : 246 (M+ , 100% ) , 167 (M + - SO 2CH3, 12% ) ; IR 光谱(溴化钾压片)(cm -1 ) : 3 008 (CH3 ) ,2 915 (CH3) , 2 621 (CN ) , 1 367 (SO 2) , 1 190 (CH3O ); 元素分析：C (% )、H (% )、N (% )质量分数理论值:48. 96, 6. 16, 5. 71;实测值：48. 88, 6. 18, 5. 73. 1.3. 5 52甲氧基222［ (42甲氧基23, 52二甲基222吡啶基)2亚甲硫基］2伯2苯并咪唑⑹化合物(5) (29. 4 g, 0. 12 mo l) , 22 巯基252 甲氧基苯并咪唑(21.6 g, 0. 12 mo l)与300 mL无水甲醇混合，搅拌，加热至回流，缓慢加入50 mL工业甲醇钠溶液，加毕继续回流反应1 h,反应完毕回收溶剂,加入20 mL丙酮,冷冻抽滤，得30. 8 g白色固体⑹, 收率：78% , mp: 118 〜119C .(文献［3 ］值：118〜119C )GMsiasNXkA1H2NMR (DM SO ) D( 10- 6 ) : 2. 20 〜2. 27 ( s, 6H, CH3) , 3. 73 〜3. 77 ( s, 6H,OCH3) , 4. 65 ( s, 2H, CH2 ) , 6. 75 〜7. 36 (m , 3H, benzene H ) , 8. 18 ( s , 1H, pyridine H) , 10. 2 ( s, 1H, NH) ;M S (m ?e) : 330 (M + , 100% ) , 180 (M + - C9H12NO , 27% ).TIrRGchYzg4.1. 3. 6 奥美拉唑(1) 化合物⑹(16. 5 g, 0. 05mo l) 与165 mL二氯甲烷混合，搅拌，用干冰冷却至-20 C以下，缓慢滴加间氯过氧苯甲酸(8. 6 g, 0105mo l)和50 mL二氯甲烷地混合液，约1 h 滴毕，于-25〜-20C保温反应2 h,随后加入碳酸钠(10. 6 g, 0. 1mo l)和200mL水，搅拌0. 5 h,分出有机层，并用200 mL X 3水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，加入100mL乙腈,冷冻，抽滤，得14. 4 g白色粉末状晶体(1), 收率:83. 2% ,mp: 150. 5 〜155. 0C .(文献［3 ］值：147 〜150 C )7EqZcWLZNX 1H2NMR (DM SO ) D( 10- 6 ) : 2. 09 〜2. 20 ( s, 6H, CH3 ) , 3. 68 〜3. 81 ( s, 6H,OCH3 ) , 4. 67 〜4. 78 (m , 2H, CH2 ) , 7. 05 〜7. 56 (m , 3H, ben2zene H) , 8. 19 ( s, 1H, pyridineH) , 13. 44 ( s, 1H, NH ) ; M S (m ? e ) : 330 (M + , 100% ) , 196 (M + - C9H12NO , 15% ).lzq7IGf02E4.2结果与讨论4.2. 1催化剂用量对氧化反应地影响表1为催化剂用量对氧化反应地影响.表1中，原料2, 3, 52三甲基吡啶地投料均为12. 1 g (0. 1mo l) , 30% H2O 2 12. 8 g (0. 11 mo l). 由表1可知,催化剂地存在大大加快了反应速度.zvpgeqJ1hk*1催化刑用屋対卑化反应时间和收率的形响Tab 1 Effect of catalyst' do sage on reactioutin e and vie Id序催化剂用虽沧庚应时间儿反应程度严虽4摩尔收率1Q50不完全--2Q250不完全--3Q54S基本完全111SL 04Q S31完全59L 251016完全11497 861515 5完全11497 &4.2. 2 硝化反应条件地确定本实验地硝化反应采用质量分数为65%地浓硝酸和98%地浓硫酸为硝化剂，主要考察了反应温度和浓硝酸用量对收率和产品质量地影响，并用薄层色谱跟踪检测反应程度，获得了比较适宜地硝化反应条件，结果见表2和3.NrpoJac3v1*2硝化反应温度对收率的形响Tab 2 Effect of nitiated reactDJi tempeiatuie on vieldr/'C反应时间/I !z用軽度产量坠尔收率/%60-6530不完全-75-8015基底完全14 680 290-95517 394 1 100-1053完全，有蛍质11 37S 1110-115 2 5完仝,有企质12 769 S表W浓茹酸用虽对收率的影响Tab 3 Efle<t of nitric acid aiiouQt au yield浓硝酸用虽/(mL mol)硝酸1 i氧化眦碇厚尔比反应程度产虽/各厚尔收牢6 9, 0 10 1 : 1不完全--11 S. Q 20 2 : 1基本完全.时间长15 987 i20 7T Q 30 3 : 1完全17 394 124 ?, Q 35 1 5 ：1 0完全*有杂质14 S S1 321 £Q 40 4 113 172 0表2中，2, 3, 52三甲基吡啶2N 2氧化物地投料为13. 8 g (0. 1 mo I),浓硝酸20. 7 mL ,浓硫酸40 mL.由表2可知，反应温度过低，反应进行慢，甚至反应不完全，温度过高，有二硝化物杂质产生，使得收率下降，比较适宜地硝化温度为90〜95 C .表3中，2,3, 52三甲基吡啶2N 2氧化物地投料为13. 8 g (0. 1 mo I).由表3可知，在反应温度90〜95C，硝酸与2, 3, 52三甲基吡啶2N 2氧化物摩尔比为 3 : 1时，收率最高.1nowfTG4Kl4.2. 3 不同碱对缩合反应地影响不同地碱由于其碱性强弱不同，对于磺酸基地离去有比较大地影响，在此试验了几种碱对反应地影响.结果表明，甲醇钠、乙醇钠是比较适宜地碱，具体结果见表4. fjnFLDa5Zo表」不同藏対堀合反应收率們孫咆T ah 4 Effect of different alkali on condeusatbn leacthn yield.共艷战礦屋与酯化产虽摩尔pA：a物摩尔比收率碳巔钠10 3 : 1--痂钠10 3 : 1--氢氧化钠16 2 5 ：1 5 5442 1甲、乙醇钠18 2 2 :110 30牯0叔丁萼舸19 2 0 ：110 104氨基钠35L 5 U 4 973? 84.3 结论1) 2, 3, 52三甲基吡啶氧化反应过程中，以磷钨酸为催化剂，不用溶剂，直接用30% H20 2进行氧化,省去了溶剂醋酸,节省了成本；tfnNhnE6e52) 硝化反应地最佳条件为：用质量分数为65%地浓硝酸和98%地浓硫酸为硝化剂，硝化温度90〜95C，硝酸与2, 3, 52三甲基吡啶2N 2氧化物摩尔比3 : 1,可获得94%以上地收率；HbmVN777sL3) 对于缩合反应所用地碱，如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾均是容易获得地有机碱，从工业化角度考虑，本反应最适宜地碱为甲醇钠；V7l4jRB8Hs4) 以2, 3, 52三甲基吡啶为原料，经氧化、硝化、甲氧基化、甲磺酸酐重排，不经过水解、氯化两步反应，与22巯基252甲氧基苯并咪唑缩合即可得硫醚,再氧化得奥美拉唑，总收率为42. 9% (按文献报道地每一步地最高收率计算，总收率为38% ).本工艺具有反应条件温和，操作简单，反应路线短等优点,具有较好地工业化应用前景.83ICPA59W95、以苯并咪唑物和氯甲基物为起始原料，采用肖国民等(1996)地合成路线①(该法地试验收率约为90% ),研究硫醚氧化为OPZ地工艺，目地是改进OPZ地合成工艺，以达到提高收率进而提高生产效率地目地.mZkklkzaaP5.1 试验部分5.1. 1 试剂与仪器主要原料和试剂：52甲氧基222巯基21H2苯并咪唑，自制,w (C8H8ON2 S) > 98%; 22氯甲基242甲氧基23, 52二甲基吡啶，自制，w (C9 H16ONCl) > 98%;间氯过氧苯甲酸(C7H5O3 Cl)，常州宝康医化公司，分析纯.二氯甲烷(CH2CI2 )，甲醇(CH3OH)乙醇(C2 H5OH),乙酸(CH3 COOH),甲酸甲酯(HCOOCH3 ),乙酸乙酯(CH3 COOC2 H5 ), 氢氧化钠(NaOH),硫酸钠(Na2 SO4),碳酸氢钠(NaHCO3 ),以上均为分析纯；氨水(NH3 • H2O),化学纯.仪器设备:傅立叶红外光谱仪Nicolet560型，质谱计HP 5989型, 高效液相色谱仪SY5020型，核磁共振仪AC2P200型，显微熔点测定仪XRO21型，Heraeus Rap id CHN2O 型元素分析仪.AVktR43bpw5.1.2试验操作5.1. 2. 1缩合反应制备硫醚500 ml三颈圆底烧瓶1只,安装搅拌轮、0〜100C地温度计和加液管，置于恒温水槽中.烧瓶内，加入苯并咪唑物26. 8 g(0. 15 mol)、去离子水30ml、NaOH6. 0 g(0. 15 mol)和乙醇200 ml,搅拌溶解后，加入氯甲基物33. 3 g(0. 15 mol)，加热搅拌回流3 h.反应完毕，冷却，过滤，滤液用36%乙酸调至pH值=7,加入去离子水适量，用乙酸乙酯萃取4次,合并有机层，水洗，无水Na2 SO4干燥.过滤，滤液回收溶剂后，析出固体，得硫醚粗品.用乙酸乙酯重结晶，得米黄色固体.ORjBnOwcEd5.1.2. 2 氧化反应制备OPZ 500 ml三颈烧瓶1只,安装搅拌轮、-50〜50C地温度计和加液管，置于冰盐浴槽中.另取200 ml烧杯1只,加入二氯甲烷45 ml、乙醇12 ml、间氯过氧苯甲酸24. 6 g(0. 1 mol),备用.三颈烧瓶内，加入二氯甲烷170 ml、如上制备地硫醚32. 8 g (0. 1 mol),溶解后加入NaH2CO3 8. 4 g (0. 1 mol)、去离子水115 ml,冷却至- 5C .将上述间氯过氧苯甲酸溶液，沿加液管,用2. 5 h从液面下指向叶轮地末端添加至被快速搅拌地硫醚溶液中.反应毕，添加5 C地去离子水115 ml 和50%地NaOH溶液15 ml 到反应物中.溶液在0〜5 C保持30 min,有相分离后弃去二氯甲烷层.在15 C地真空下(50 mmHg)浓缩水层2 h,除去大部分残留地二氯甲烷.加入乙醇，调节其含量至15% (体积比).2MiJTy0dTT5.1.2. 3 OPZ地结晶和回收在30 min内,从液面下添加40%地甲酸甲酯6 mL 调节pH值，保持混合物20 min,使内部温度升至20 C •投放晶种0. 5 g,用7 h从液面下添加剩余地甲酸甲酯10 ml,至pH值=9. 0,过滤粗产品，用0. 1%地氨水50 ml洗涤，接着用甲醇40 ml洗涤•在20 C下，用乙酸重结晶.在5 C以下保持30 min后,过滤所得固体,用50%地甲醇溶液30 ml洗涤，真空干燥(50 mmHg,30〜35 C )后，得到纯地白色固体(99. 8% ,用高效液相色谱分析测定).gliSpiue7A5.1. 3 反应产物地谱图分析5.1. 3. 1 硫醚地1 H2NMR 和MS 谱图分析 1 H2NMR (DMSO2 d) S : 2. 20 2. 27(s, 6H, CH3 ) , 3. 73 - 3. 77 ( s, 6H, OCH3 ) , 4. 65 ( s, 2H, CH2 ) , 6. 75 - 7. 36 (m, 3H, benzeneH) , 8.18 ( s, 1H, pyridine H) , 10. 2 ( s, 1H, NH) .MS (m / e) : 330 (M+ , 100% ), 180 (M+ - C9H12NO, 27% ) .1. 3. 2 OPZ 地1 H2NMR 和MS 谱图分析 1 H2NMR (DMSO2d) S : 2. 09 〜2. 20 ( s, 6H, CH3 ) , 3.68 〜3. 81 ( s, 6H, OCH3 ) , 4. 67 〜4. 78(m, 2H, CH2 ) , 7. 05 〜7. 56 (m, 3H, benzene H) , 8. 19 ( s, 1H, pyridine H) , 13. 44 ( s, 1H, NH) .MS (m / e) : 330 (M + , 100% ) , 196 (M+ 2C9H12NO, 15% ) . uEh0U1Yfmh2均匀设计优化合成工艺及结果根据反应特点设计五项因素：物料配比(X1 ) , mol (硫醚):mol (间氯过氧苯甲酸) =1 : 0. 8〜1 : 1.2;反应液pH值(X2 ) , 7. 0〜9. 0;氧化剂添加时间(X3 ) , 1. 5〜3. 5 h;反应温度(X4 ) , - 15〜5 C保温时间(X5 ) , 0. 5〜5. 0 h.每项因素设计10个水平，共10项实验，每项重复3次,因素和水平表示如表1[ 10, 11 ].根据表1均匀设计方案进行试验，所得目地产物OPZ(粗品)地试验结果，见表2.采用“均匀设计回归及其优化系统” 程序对表2 数据进行处理，得回归方程：Y =41410271 - 4. 617063X1 - 0. 359047X2 - 0. 097319X3 -01009923X4 + 0. 339126X5 + 2.180342X12 + 0. 021456X22 +01020631X32 - 0. 001047X42 - 0. 054192X52. lAg9qLsgBX* 1网監术¥杆列表124 5 67910L Q S 1 Q9 1 10111]1. 2 1 Q S II Q 9 1 1Q L 1】 1 1 2io70釘7. 0 5 7 5401.59 0 a 0i 01 5 1. 5J 5 1 0 1 0153 5 1 5 1 05500-5 -5-L0-L0-15-154亍151 5 1 3Q 5 5 0■1 0 1 010 1. 0将均匀设计地拟合值，代入上述方程，得到各次试验地计算值，其与试验值地绝对误差和相对误差见表3.该方程地相关系数为r = 0. 9987.从均匀设计拟合结果可以看出，计算值与试验值地最大绝对误差为-0. 034643,最大相对误差-5. 5067%.该方程基本上可以用作最优工艺条件及其收率地预测.WwghWvVhPEW 3均匀设1|拟合戢果述鸞号盜怜值M■算値絶时洪差相对璇差10 73110 793146-Q 012046-Q 0154210. S6350. &429410 020559Q 02380830. 89020. 831403Q 0087970. OO9SS240. S4330. 851762-0 00&462-Q 01003450 64960 6M31S0 0012S20 00197360. S37S0. 811930Q 0258^00. 0WS7H70. 87960 S62S97Q 016703Q 018989S0. 90 用 a 923891-0 016291-Q 01794990. 78750. 7B17900 005710Q 00725110 D 62910 663743-Q 034643-0 055067在均匀设计范围内分别对上述回归方程地各个参数求极值，得出优化后地工艺条件如下：mol （硫醚）:mol （间氯过氧苯甲酸）=1 : 1.0;反应液pH值=7. 5;氧化剂添加时间=215 h;反应温度=-5 C ;保温时间=3. 0 h.将上述工艺条件用所得方程计算，拟合得到预测收率asfpsfpi4k表4优化策ft骑证试躺笫果试幹号曲吕重£目的产品件益1629』6191 21-Q 459254. 3491 2991 87-0 8310334. 55帅9;92 13亠Q 5464■■92 07-Q 6122Y = 92. 63%.再以上述条件进行验证试验，试验结果见表4. 验证试验所得摩尔收率地平均值为92. 07% ,平均相对误差为0. 6122%.考虑到试验过程中地损失，试验收率与预测收率基本一致.因此,该回归方程可以较好地反映本试验各影响因素与目地产物OPZ收率之间地变化规律.ooeyYZTjj15.3 结论本文对质子泵抑制剂OPZ地合成工艺进行了研究，得出如下结论：采用均匀设计试验，得到了如下合成OPZ地最佳工艺条件:mol （硫醚）:mol （间氯过氧苯甲酸）=1 : 1.0; 反应液pH值=7. 5;氧化剂添加时间=2. 5 h;反应温度=-5 C ;保温时间=3. 0 h.在此工艺条件下，其目地产品OPZ地实验平均摩尔收率为92. 07% ,比现行工艺可提高至少2%.BkeGulnkxl五、质量研究和稳定性研究1. 仪器与试药超声波清洗仪（上海跃进医用光学器械厂）；UV-2501PC型紫外-可见分光光度计（日本岛津）;RCZ-5A型智能药物溶出仪；贝克曼125型高效液相色谱仪.奥美拉唑肠溶胶囊（南京军区福州总医院自制，批号为060401,060402,060403 ;氢氧化钠（上海联试化工试剂有限公司，批号为021226，分析纯）；磷酸氢二钠（上海试剂总厂，批号为200309025，分析纯）；磷酸钠（上海联试化工试剂有限公司，批号为20010201，分析纯）；乙腈（国药集团化学试剂有限公司，批号为T20051216，色谱纯）.2. 方法与结果2.1含量限度本品每粒含奥美拉唑20mg，确定每粒本品含奥美拉唑应为标示量地90.0%~110.0%.22性状本品为蓝白相间地肠溶胶囊，内容物为白色颗粒状小丸2.3鉴别1 ）化学反应：取本品内容物地细粉适量（约相当于奥美拉唑10mg），加O.1mol/L 氢氧化钠溶液20mL,振摇使溶解，滤过，取滤液3mL，加硅钨酸试液1mL，摇匀，滴加稀盐酸数滴，即产生白色絮状沉淀•结果符合规定.PgdOOsRIMo2高效液相色谱法：在含量测定项下记录地色谱图中，供试品溶液色谱主峰地保留时间与对照品溶液色谱主峰地保留时间基本一致（见图1）3cdXwckm153紫外分光光度：取本品内容物地细粉适量，加0.1mol/L氢氧化钠溶液制成每1mL 中约含15卩g地溶液，滤过，取滤液照UV法测定•结果在305nm波长处有最大吸收，在256nm波长复制，发挥抗HBV效应有关•干扰素丫具有阻止核衣壳形成，促进其在肝细胞浆中降解，控制肝细胞内P45,P39,P263个HBV-RNA结合蛋白地含量和活性，从而影响HBV-RNA 地转录和翻译.HBV是以HBV ccc DNA为模板复制地，清除HBV ccc DNA是治疗成败和预防复发地关键，干扰素丫则具有抑制HBV ccc DNA地作用.Schaltz等发现重组鸭干扰素丫呈剂量依耐性DHBV在原代鸭肝细胞中地复制，亦显示可抑制子代HBV ccc DNA地合成•干扰素丫抗病毒作用与治疗剂量大小有关.h8c52WOngM版权申明本文部分内容，包括文字、图片、以及设计等在网上搜集整理•版权为个人所有This article includes someparts, including text, pictures,and desig n. copyright is pers onal own ership. v4bdyGious 用户可将本文地内容或服务用于个人学习、研究或欣赏，以及其他非商业性或非盈利性用途，但同时应遵守著作权法及其他相关法律地规定，不得侵犯本网站及相关权利人地合法权利.除此以外，将本文任何内容或服务用于其他用途时，须征得本人及相关权利人地书面许可，并支付报酬.J0bm4qMpJ9Users may use the contents or services of this articlefor pers onal study, research or appreciati on, and other non-commercial or non-profit purposes, but at the same time,they shall abide by the provisi ons of copyright law and otherreleva nt laws, and shall n ot infringe upon the legitimaterights of this website and its releva nt obligees. In additi on, when any content or service of this article is used for other purposes, writte n permissi on and remun erati on shall be obta ined from the pers on concerned and the releva ntobligee. XVauA9grYP转载或引用本文内容必须是以新闻性或资料性公共免费信息为使用目地地合理、善意引用，不得对本文内容原意进行曲解、修改，并自负版权等法律责任.bR9C6TJscwReproducti on or quotatio n of the content of this articlemust be reas on able and good-faith citati on for the use of n ews or in formative public free in formatio n. It shall notmisinterpret or modify the original intention of the contentof this article, and shall bear legal liability such ascopyright. pN9LBDdtrd。
奥美拉唑肠溶胶囊临床实验情况
奥美拉唑肠溶胶囊临床实验情况随着现代医学科技的发展，药物的研发与临床实验成为了医药领域中至关重要的环节。
在此背景下，奥美拉唑肠溶胶囊作为一种常用的消化系统药物，也进行了一系列的临床实验。
本文将就奥美拉唑肠溶胶囊的相关临床实验情况进行介绍和分析。
一、奥美拉唑肠溶胶囊的作用原理奥美拉唑肠溶胶囊主要成分为奥美拉唑。
奥美拉唑是一种质子泵抑制剂，通过抑制胃黏膜中的质子泵酶活性，降低胃酸的分泌量，从而达到减少胃酸对胃黏膜的腐蚀性作用的目的。
奥美拉唑的这种作用机制使其广泛应用于治疗胃酸过多引起的胃溃疡、十二指肠溃疡、食道反流性疾病等消化系统疾病。
二、临床实验设计与结果1. 临床试验设计针对奥美拉唑肠溶胶囊的临床实验，通常需要进行参与者随机分组，其中一组接受奥美拉唑肠溶胶囊的治疗，另一组则接受安慰剂的治疗，以确保实验结果的可靠性与比较性。
2. 胃溃疡疗效在一项针对奥美拉唑肠溶胶囊治疗胃溃疡的临床实验中，研究人员随机选择了一批患有胃溃疡的患者进行治疗。
结果表明，在奥美拉唑治疗组中，胃溃疡的愈合率明显高于安慰剂组，同时患者的症状和生活质量也得到了有效的改善。
3. 食道反流性疾病疗效针对奥美拉唑肠溶胶囊治疗食道反流性疾病的临床实验结果显示，奥美拉唑组在减少胸骨后灼热感、反流性胃酸的频率以及改善相关症状方面，较安慰剂组有显著的优势。
同时，奥美拉唑治疗还能更有效地控制食道炎症与溃疡，促进食道的愈合。
4. 安全性评估在临床实验中，同时对奥美拉唑肠溶胶囊的安全性也进行了评估。
结果显示，奥美拉唑在临床使用中并没有出现明显的严重不良反应，仅有一些轻度的胃肠道反应，如恶心、腹胀等，但其发生率较低且通常是可逆的。
三、临床实验的启示与展望通过对奥美拉唑肠溶胶囊的临床实验情况进行分析，可以得出以下启示：首先，奥美拉唑肠溶胶囊在治疗胃溃疡、食道反流性疾病等消化系统疾病方面表现出良好的疗效，能够有效缓解患者的症状，并提高生活质量。
其次，奥美拉唑肠溶胶囊的安全性良好，在临床使用过程中不会引发明显的严重不良反应，使其在临床上具备较高的可应用性。
奥美拉唑肠溶胶囊人体药代动力学研究与分析
表 １ 奥美拉唑试验用制剂与参比用 制剂 的药代动力学研究
制药有限公司生产的批号为 １ １ ０ ９ １ １ 的奥美拉唑肠溶胶囊 ，规格 同样为
２ ０ ｍ ｇ 每粒。此外 ， 试验中好应用到 甲醇 、 纯化水 、 硝苯地平等 。
ｌ － ３ 实验方法
将１ ２ 名志愿者分 为试 验组和参 比组 ， 每组 ６ 人， 交叉 口服单剂量两 种奥美拉唑肠溶胶囊 ４ ０ ｍ ｇ ， 清洗期设定 为 ７天。在 受试之前 １ ２ 小时 内 ３ 讨论
奥美拉唑是一种 质子泵抑制剂 ， 属于苯并咪唑类药物 ， 对于 胃酸分
禁食 ， 与空负状态下温水送服奥美拉唑肠溶胶囊 ， 服药后 ４ 小时后进食。
峰时间和血浆峰浓度进行实测 。两组之间的差异采用 ｔ 值检验 ， 以Ｐ ＜ ０ ． ０ ５ 作为结果具有统计学意义。
２ 结 果
试 验 用制 剂组 ０ — １ ２小 时 的药 物血 浆浓 度 一时 间 曲线 下 面积 为
１ 资料和方法
１ ． １ 资料
（ ２ ７ １ ８ ． ９± １ ５ ４ ３ ． ８ ） ｎ ｇ ・ ｈ ／ ｍ ｌ ，参 比用制 剂组平 均为 （ ２ ８ １ ７ ． ３ ±１ ６ ５ １ ． ６ ） ｎ ｇ ・ ｈ ／ ｍ ｌ ； 试 验用 制剂组的血浆峰浓度为 （ ８ １ ２ ９ ± ４ １ ４ ． ７ ） ｎ ｇ ／ ｍ ｌ ， 参 比用制 剂组
志愿 者药代 动力 学参数 应甩 Ｄ Ａ Ｓ １ ． ０ 程序进行计 算 ， ０ — １ ２ 小 时之间
的血浆血药浓度 一时间曲线下面积使用梯形面积法计算 ， 对志愿者 的达
பைடு நூலகம்
奥美拉唑临床中一般用 于治疗 胃溃疡、 应激性溃疡 、 十二指肠溃疡 、 反流性食管炎等疾 病。 由于奥美拉唑在 中性及碱性环境 下能够发挥出较
对主要研究结果总结与评价-奥美拉唑肠溶胶囊
对主要研究结果的总结及评价××××有限公司1、综述资料：奥美拉唑肠溶胶囊收载于国家药品标准新药转正标准第十六至二十六册WS1-(X-035)-99Z，故名称如下：【药品名称】通用名：奥美拉唑胶囊曾用名：商品名：英文名：Omeprazole Capsules汉语拼音：Aomeilɑzuo Jiɑonɑnɡ本品主要成份为：奥美拉唑。
其化学名称为：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚砜}-1H-苯并咪唑。
结构式：分子式：C17H19N3O3S分子量：345.41标签、说明书严格按照《药品包装、说明书管理规定》（暂行）规定和依照国家药监局颁发的氟康唑胶囊说明书进行设计和制订。
2、药学研究资料：奥美拉唑肠溶胶囊收载于国家药品标准新药转正标准第十六至二十六册WS1-(X-035)-99Z奥美拉唑原料药收载于中华人民共和国卫生部部标准（试行）WS-136(X-108)-982.1、工艺、处方研究：经过对奥美拉唑肠溶胶囊的处方和工艺进行筛选，处方和工艺如下：2.1.1处方奥美拉唑20.0g干预胶化淀粉70.0g微晶纤维素10.0g制成1000粒2.1.2、工艺2.1.2.1称取预胶化淀粉100Kg，置GFG-120型沸腾干燥机中，控制进风温度100±5℃、出风温度30±5℃，烘干30min。
控制干预胶化淀粉的水分≤6.0%。
2.1.2.2称取奥美拉唑、干预胶化淀粉、微晶纤维素分别过80目筛网。
2.1.2.3称取处方量奥美拉唑20.0g、预胶化淀粉淀粉70.0g，微晶纤维素10.0g按等量递加法混合均匀，并过80目筛网。
2.1.2.4半成品检验后，分装至3号空心胶囊。
2.1.2.5铝塑包装即得。
2.2质量研究奥美拉唑肠溶胶囊试制样品（批号为：××0725 ××0726 ××0727）和对照样品吉林修正药业集团股份有限公司批号：××0302 按国家药品标准新药转正标准第十六至二十六册WS1-(X-035)-99Z和中华人民共和国卫生部部标准（试行）试验研究结果见下表：三批检测数据汇总表：2.3 稳定性研究：按照稳定性试验的方法进行了加速试验和长期试验，具体工作如下：2.3.1加速试验20××年8月6日到20××年2月15日对奥美拉唑肠溶胶囊进行了加速试验，对外观、内容物色泽、含量、释放度、水分、有关物质等项目进行了检测，并在0月、6月末对微生物限度进行了考察.试验结果见表1、表2、表3。
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临床研究计划及研究方案xxxx制药有限公司
1、奥美拉唑肠溶胶囊临床研究计划
1.1、接到国家药监局同意奥美拉唑肠溶胶囊临床研究的批件后，将拟好的受试者知情同意书样稿及奥美拉唑肠溶胶囊人体生物等效性试验方案，送医院伦理委员会审批。
1.2、接到医院伦理委批准临床研究的批件后，组织受试者，向其介绍试验用药的有关情况及奥美拉唑肠溶胶囊人体生物等效性试验方案，并让他们阅读知情同意书样稿，同意参加试验者进行体检。
1.3、体检合格的健康志愿受试者签署知情同意书。
1.4、保护受试者权益：受试者在详细了解了试验药物的情况，包括临床前毒理、药效、稳定性资料、药理作用、临床应用、疗效、不良反应、禁忌症、试验目的、试验方法以及完成试验后的报酬后，如同意参加试验，签署知情同意书。
试验期间受试者如不愿继续参加试验，可以随时退出。
整个试验期间有医生、护士监护，确保受试者的安全。
受试者的隐私权将受到保护。
1.5、按试验方案进行试验。
1.6、依据统计与分析结果，得出受试制剂与参比制剂是否生物等效的评价结论。
1.7、收到试验药品后6个月内完成整个试验并提交研究报告。
2、奥美拉唑肠溶胶囊健康人体相对生物利用度研究设计方案
2.1、试验目的
奥美拉唑肠溶胶囊（Omeprazole Enteric-coated Capsules）为一新型三唑类抗真菌药物。
本文以市售奥美拉唑肠溶胶囊为标准参比制剂，对××××制药有限公司研制的氟康唑胶囊健康人体药动学及相对生物利用度进行了研究，为临床用药提供参考依据。
2.2、试验对象、材料
受试者选择：20名男性健康受试者，年龄18～24岁，标准体重。
受试前体检心、肝、肾等均正常。
受试前两周及试验期间禁用任何其他药物并禁烟酒。
受试者对试验过程及可能发生的不良反应表示理解并签约知情同意书。
被试制剂：奥美拉唑肠溶胶囊，××××制药有限公司提供，批号××0725规格20mg/粒，释放度等符合要求。
参比制剂：奥美拉唑肠溶胶囊，吉林修正药业集团股份有限公司
批号：××0302，规格20mg/粒，释放度等符合要求。
奥美拉唑肠溶胶囊，对照品：中国药品生物制品检定所提供，批号：
甲醇、乙腈为色谱纯、乙酸乙酯、二乙胺、氨水、磷酸等均为分析纯。
2.3、试验方法
2.3.1、给药剂量、方法
两种制剂采用自身交叉设计试验方法，每名受试者均分别单剂量口服奥美拉唑肠溶胶囊被试制剂和参比制剂各300mg，两次试验间隔为2周。
受试者于试验前日晚8时后禁食，次日晨用200ml温开水送服受试药物。
服药后4h进相同低脂肪、低蛋白标准餐。
2.3.2、标本的收集与处理
分别于给药前、后0.5、1.0、1.5、2、3、4、5、6、8、12、24、48、72、96h取静脉血3ml，肝素抗凝，取血浆，-30℃保存待测。
2.3.3、血浆药物浓度HPLC测定方法：
2.3.3.1色谱条件色谱柱：C18柱（4.6×200mm），流动相：甲醇∶水（含0.125%磷酸，二乙胺调PH4.0）=75∶25（v/v）；流速：1.0ml/min，检测波长260nm，进样量50μl。
2.3.3.2样品处理：抗凝全血离心（3000r/min）10min，精密吸取血浆1ml，加入1.5mol·L-1氨水200μl，加入乙酸乙酯5ml，旋涡混合2min，离心15min（3500转/分），吸取上层有机相4ml于45℃氮气吹干，用100μl甲醇溶解，50μl进样。
2.3.3.3血浆标准曲线制备：取血浆1ml，分别加入奥美拉唑对照品，使其浓度分别为0.125、0.25、0.5、1、2、4、8mg/L，样品处理同上。
记录样品峰面只（A），以样品峰面积对奥美拉唑浓度C作回归，得回归方程。
2.3.3.4方法学考察
2.3.3.4.1专属性在实验条件下，奥美拉唑应有较大的色谱峰和较好的分离度，血浆中杂质不干扰样品峰。
2.3.3.4.2回收率取肝素化血浆1ml，精密加入不同量的奥美拉唑对照品，使其浓度分别
为0.5、2、4mg/L ，按“样品处理”项下操作，测得血浆中奥美拉唑回收率。
2.3.3.4.3精密度 取肝素化血浆1ml ，精密加入不同量的奥美拉唑对照品，使其浓度分别为0.5、2、4mg/L ，按“样品处理”项下操作，测定日内变异和日间变异。
2.4、数据处理与统计分析
2.4.1、数据处理
受试者血样用HPLC 测得血药浓度后，药-时数据用3P97软件经微机处理，根据F 检验和AIC 值选择房室数，以拟和优度值（Goodness of fit ）等选择权重。
被试制剂相对生物利用度的计算公式为：
%100000⨯=
参比被试t t t AUC AUC F %100000⨯=∞∞∞参比被试AUC AUC F
2.4.2、统计分析 将AUC 、C max 、T max 等参数进行方差分析和双向单侧t 检验，以评价两种制剂的生物等效性。
试验设计者：xxxx 教授
单 位：xx 大学国家药品临床研究基地
（原卫生部xx 医科大学临床药理基地）
xx 大学医学院临床药理学教研室
3、参考文献
3.1．卫生部药政局. 新药（西药）临床研究指导原则,1993:163.
3.2．乔海灵,等. 奥美拉唑肠溶胶囊健康人体相对生物利用度研究,研究报告（内部资料）,2003.。