局部麻醉药2010

NH 2 O O OH
NH 2 O O
OH
N
O O O H O
（奥索卡因）
O O
NH2
（新奥索仿）
但溶解度小，不能注射。与盐酸成盐则酸性太强，也不能应用。 引入氨基醇 合成一系列化合物
NH2 N O O
普鲁卡因Procaine
第二节 局部麻醉药的结构类型
• • • • • 对氨基苯甲酸酯类 酰胺类 氨基酮类 氨基醚类 氨基甲酸酯类
可卡因
爱康宁
1.可卡因水解产物均无局部麻醉作用
N
2.用其他羧酸代替苯甲酸与爱康宁成酯后 麻醉作用降低或消失 3. 从爪哇古柯树叶中分离得到的生物碱托 哌可卡因具有局部麻醉作用（也可以由莨 菪酮还原成酯得到）
H
O O
托哌可卡因
对可卡因的结构改造
N O O O H O
1.当去除氮原子上的甲基后，对其生理作用无显 著影响，但将氮原子季铵化则活性丧失
REVIEW电子等排体

பைடு நூலகம்
很强的表面麻醉作用，对粘膜穿透力强，见效快，作用 较持久 ������ 毒性较Procaine低 ������ 只作表面麻醉药
——由于刺激性较大，不宜作静脉注射和肌肉注射
四、氨基醚类
二甲异喹和普莫卡因
麻醉作用持久
五、氨基甲酸酯类
地哌冬和卡比佐卡因
第三节 局部麻醉药的构效关系
• 1884年用于临床外科手术
N O O O H O
副作用：成瘾性
致变态反应
组织刺激性 水溶液不稳定性
可卡因 Cocaine
可卡因的结构
羧酸甲 酯
CH3 N O O CH3
四氢吡咯 和六氢吡 啶的双杂 环
O H O
可卡因
苯甲酸酯
对可卡因的研究
N O O O H O
N
O OH OH H
O
+
OH
+
CH3OH
结构特点
构成酯的两部分
苯甲酸 氨基醇
O N O
HCl
������
H2 N
性状
������ 白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随 后有麻痹感
������ mp. 154-157℃
������ ������ 易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎
不溶于乙醚 其2%水溶液pH=5.0-6.5，呈中性反应
局部麻醉药是指在用药局部能暂时地，完全和可逆性地 阻断神经冲动的传导，在意识清醒的条件下，使局部的痛觉 和感觉消失，以便进行外科手术的药物。
作用于神经末梢及神经干。
理想局麻药的条件
• • • • 1.选择性的作用于神经组织,对邻近其他组织无不良作用 2.作用强，吸收快，作用时间长，毒性小 3.作用可恢复 4.可制成水溶液
局部麻醉药的作用机制 ——阻断神经冲动的传导 (Ca++)
神经冲动
神经细胞膜的去极化作用 Ca++离开
局 部 麻 醉 药
Na+迅速和瞬间内流
产生动作电位 （传导发生）
本章主要内容
课堂练习
思考题
R2 Y X (CH2)n N R4 R5
N
亲脂部分
氨基上的氢以烷基 取代，麻醉作用增强， 但毒性也增加
药物持续时间的次序如下：
O C H2 C O O H N O S
药物作用强度的次序:
O C S
>
C
O
>
O
C
>
O
C
O
>
C
O
>
C
H2 C
>
C
H N
R1 H R3 N
R2 Y X (CH2)n N R4 R5
侧链氨基的变化
——增长碳链，或在侧链上引入支链烃基
O O H2 N N
C 4 H9 C4H9
布他卡因
——比普鲁卡因作用强3倍，用于浸润麻醉和 表面麻醉
O O H2N
——麻醉作用强。
N
徒托卡因
O O H2N N
二甲卡因 （地美卡因）
——与徒托卡因作用相似。
电子等排体置换
——将羧酸酯基中的—O—以—S—、—NH—来代替脂溶性增大，显 效快
–前者80%可随尿排出，或形成结合物后排出
–后者30%随尿排出
������
其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出
芳伯氨易被氧化
芳伯氨氧化受pH、温度影响 光线、空气中氧、重金属离子加速分解，宜避光贮存 生产中常加入焦亚硫酸钠做保护剂
鉴别反应
������ Procaine显芳伯胺的反应
——在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐
盐酸罗哌卡因
H N N O
HCl
H2 O
三、氨基酮类
结构特点
������ 以电子等排体-CH2-代替-O������ 成酮类化合物
盐酸达克罗宁 （DyclonineHydrochloride）
1-（4-丁氧苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮盐酸盐 ������ 1-（4-Butoxyphenyl）-3-（1-piperidinyl）-1-propanonehydrochloride
——加碱性β-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料
临床应用
——至今仍是临床上广泛使的局部麻醉药
Procaine无可卡因的不良反应，毒性低，无成瘾性 盐酸盐的水溶性大，可制成水针剂，具有良好的局
部麻醉作用。 用于浸润麻醉，硬膜麻醉，腰麻，阻滞麻醉和局部 封闭疗法。
——Procaine与可卡因相比较
麻醉作用强度相对较低，作用时间短 化学性质不稳定，易水解
2.研究四氢吡咯和六氢吡咯环的必要性 合成的α-优卡因和β-优卡因都具有局部麻醉作用 3.除去羧酸甲酯基团可以消除成瘾性
O HN O O
O HN
O
O
α-优卡因
β-优卡因
从苯佐卡因Benzocaine到普鲁卡因Procaine
1890年发现对氨基苯甲酸乙 酯（苯佐卡因）具有局部麻醉 作用。 引入羟基则麻醉作用更强
3.传导麻醉 （conduction anesthesia) 将局麻药注射到外 周神经干附近，阻断神 经冲动传导，使该神经 支配的区域麻醉。普鲁 卡因、利多卡因、布比 卡因
4.蛛网膜下腔麻醉（subarachnoidal anaesthesia） 又称脊髓麻醉或腰麻 （spinal anesthesia)。常 用于下腹部和下肢手术。麻 醉范围广，易进入中枢，吸 收可扩张血管。 蛛网膜下腔麻醉的主要 危险是呼吸麻痹和血压下降。 血压下降用麻黄碱预防。
各种普鲁卡因的衍生物
碳链
NH2 N O O
苯 环
氨基侧链
苯环上的变化
——在苯环上增加其他取代基，以增加酯基的空间位阻
R1 H R3 N R2 O C O (CH2)n N R4 R5
Cl
O O
N
氯普鲁卡因
H2N
——起效快，效能强，代谢快，副作用低
OH O O H2N
N
羟普鲁卡因
——作用强，作用时间长。用于浸润麻醉
水溶液加碱液，析出油状Procaine 放置后形成结晶（mp. 57-59℃）
O N O H2 N
HCl
pKa (HB+) 8.8
合成
H2 N
O N O
HCl
O OH H2N
皮肤刺激性 毒副作用 药典规定：检测含量
水解性
酸、碱和体内酯酶均能促使水解
酯基水解也是体内代谢主要部位
������ 水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇
O N S H2 N
硫卡因
——比普鲁卡因作用强，毒性大，用于浸润 麻醉和表面麻醉
O N N H H2 N
普鲁卡因胺
——水溶液比普鲁卡因稳定，局麻作用仅为 普鲁卡因的1／100，用于治疗心律不齐
二、酰胺类
基本结构
——酰胺键代替酯键 ——氨基和羰基的位置互换
������
使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分
一、局部麻醉药的发展过程
二、局部麻醉药的结构类型 三、局部麻醉药的构效关系 四、局部麻醉药的作用机制 五、课后思考
第一节 局部麻醉药的发展
——优良局麻药普鲁卡因的发现过程（1884-1904）
古柯树叶
• 16世纪秘鲁人 咀嚼古柯树叶 止痛
• 1860年Niemann从古柯树叶中提取生物
碱晶体Cocaine 局麻部位在舌部
2.心血管系统 局麻药直接注射到血管内可引起心室颤动而死亡。
3.过敏反应 普鲁卡因可引起过敏反应，用药前皮试。
局部麻醉五种方法 1.表面麻醉（surface anesthesia） 将药物涂于粘膜 表面，使粘膜下神经 纤维麻醉。用于眼、 鼻、咽喉、气管、食 道、生殖器粘膜浅手 术的麻醉。丁卡因
2.浸润麻醉 （infiltration anesthesia） 将药物注射到皮 下或手术切口部位组 织，使局部的神经纤 维麻醉。普鲁卡因、 利多卡因
合成
结构特点
������ 酰胺键较酯键稳定
——使Lidocaine的酸或碱性溶液均不易水解 ——体内酶解的速度比较慢
������ 两个邻位均有甲基，具空间位阻
Lidocaine在体内大部分由肝脏代谢
其它酰胺类局部麻醉药
丙胺卡因
盐酸阿替卡因
C3H7 H N N H O CO2CH3
盐酸利多卡因 Lidocaine Hydrochloride
H N N O HCl H2O
•化学名称：N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合 物 •2-（Diethylamino）-N-（2，6-dimethylphenyl）acetamide hydrochloride monohydrate