氮气系统验证方案

验证方案目录1、目的2、验证范围3、职责4、参考法规、国家标准及文件5、通用方法6、制氮系统描述7、用户需求8、设计确认9、安装确认10、运行确认11、性能确认12、漏项与偏差小容量注射剂生产用氮气系统验证方案1、目的确立小容量注射剂生产用氮气系统的验证方法，指导验证的实施。

2、验证范围本方案适用于小容量注射剂生产用氮气系统的验证。

3、职责验证领导小组负责验证方案的批准。

负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。

负责验证数据及结果的审核。

负责验证报告的审批。

负责发放验证证书。

负责验证周期的确认。

质保部负责审阅验证方案和报告。

验证的结果评价。

验证文件的确认。

现场监督保证整个验证过程按照验证方案进行。

负责验证文件管理，仪器仪表校正。

生产部负责验证的实施。

负责验证的协调工作。

培训、考核人员。

起草有关规程。

会签验证报告。

设备动力部在公用系统、氮气系统维修等各项工作中提供及时可靠的支持和服务。

生产车间负责验证方案、报告的制订。

在生产部组织下，按照验证方案进行实施。

收集验证资料，填写相应的验证记录。

检测中心负责验证所需样品、试剂、试液等的准备。

负责取样和检测，并将检测结果反馈到相关部门。

验证小组4、参考法规、国家标准及文件《药品生产质量管理规范》（2010年修订）《药品生产验证指南》（2003版）纯氮、高纯氮和超纯氮GBT8979-2008《无菌制剂生产关键控制指导》5、通用方法：记录测试数据工作的通用标准。

保证每一文件是可追溯的，它应有标题、文件编码、版本号，系统参考（例如项目号）。

文件中每个注解、记录等都应该清楚、易读懂、有日期和有签名的。

不能使用铅笔、圆珠笔、钢笔，应使用签字笔记录数据。

每次测试必需是：以数字化的形式记录结果。

如果在本次测试的格式中并没有描述测试程序，请另外写明测试程序。

附上在测试过程中的记录数据，签名并注明日期，写清楚是哪一次测试，如果一次测试中出现多个附件，每个附件应以X/Y形式清楚的表示出来，并签名和注明日期。

每次测试应签名和注明日期（执行人和审核人的签名必需出现）。

如果有些测试没有进行，在偏差表中写明未执行的原因和预计执行的日期。

在文件中不要使用修正液，修改错误必需按照《记录标准管理规程》SMP080007进行。

6、制氮系统描述制氮系统的结构和工作原理制氮系统分为原料空气供给系统、吸附分离制氮系统、氮气分配系统。

原料空气供给系统包括空压机、冷干机、过滤器、空气缓冲罐，用于原料空气的供给；吸附分离制氮系统由两个内装碳分子筛的吸附器、一组气动阀和一套自控系统组成，原料空气在额定的压力下，供给由两个吸附器组成的变压吸附装置，每个吸附器进行吸附、均压、排气和充压四个主要的工作过程。

它们交替工作，连续供给原料空气连续产出氮气。

氮气分配系统由氮气缓冲罐、调压阀、流量计、氮气分析仪和一组阀门构成。

吸附分离系统制得的产品氮气，首先通过氮气缓冲罐，氮气纯度均衡后，通过调压阀调至额定压力，再经流量计计量、氮气分析仪分析后，不全格的氮气排放，合格氮气供生产使用。

过滤器、空气缓冲罐采用碳素结构钢（Q235B），吸附器、氮气缓冲罐采用碳素结构钢(Q345R)材质制作。

所产氮气应符合：纯氮、高纯氮和超纯氮GB/T8979-2008、《药品生产质量管理规范》2010年修订附录1标准。

7、用户需求用户需求相关内容及结果见《小容量注射剂生产用氮气系统用户需求》。

8、设计确认设计确认相关内容及结果见《小容量注射剂生产用氮气系统设计确认报告》。

9、安装确认在设计确认已完成，并且设计确认报告已经批准后，方可开始安装确认。

目的本确认的目的是确认小容量注射剂生产用氮气系统安装所需技术资料齐全，安装条件及整个安装过程符合设计要求。

确认范围本文件适用于小容量注射剂生产用氮气系统的安装确认。

确认内容人员培训确认目的确认本次实施确认的人员均得到相关的培训，确保确认有效、顺利进行。

可接受标准参加本次确认的所有人员均已接受培训，并培训合格。

检查及评价结果IQ表1 检查及评价结果技术资料确认IQ表2 技术资料确认安装位置的确认IQ表3 安装位置的确认氮气系统外观确认IQ表4 氮气系统外观确认关键部件材质与连接确认IQ表5 关键部件材质与连接确认配套设施确认IQ表6 配套设施确认仪器、仪表的确认IQ表7 仪器、仪表的确认润滑保养性能确认IQ表8 润滑保养性能确认氮气系统气压试验确认IQ表9 氮气系统气压试验确认过滤器参数确认表IQ表10 过滤器参数确认表最终结论（1）由安装确认综合评价执行人员做最终的结论，由生产部、质保部及相关部门负责人对确认结论进行审核和批准。

安装确认的最终结论（2）由验证领导小组组长根据最终结论进行审核和批准安装确认合格证书。

安装确认合格证书10、运行确认在安装确认已完成，并且安装确认报告已经批准后，方可开始运行确认。

目的本确认的目的是小容量注射剂生产用氮气系统能在预期的设计要求范围内准确地运行，并能完全达到规定的技术指标和使用要求。

确认范围适用于小容量注射剂生产用氮气系统的运行确认。

确认内容相关文件确认OQ表1 相关文件确认使用仪器确认OQ表2 使用仪器确认仪器、仪表的校验确认OQ 表3 仪器、仪表的校验确认运行前检查OQ表4 运行前检查完整性测试OQ表5 完整性测试管道、阀门的确认OQ表6 管道、阀门的确认氮气系统空载运行确认表OQ表7 氮气系统空载运行确认表最终结论（1）由运行确认综合评价执行人员做最终的结论，由生产部、质保部及相关部门负责人对确认结论进行审核和批准。

运行确认的最终结论（2）由验证领导小组组长根据最终结论进行审核和批准运行确认合格证书运行确认合格证书11、性能确认在运行确认已完成，并且运行确认报告已经批准后，方可开始性能确认。

目的本确认的目的是确认小容量注射剂生产用氮气系统在正常生产的条件下，以生产工艺为指导，以空气为原料进行试验，系统的各项性能指标满足生产工艺的要求。

确认范围适用于小容量注射剂生产用氮气系统的性能确认。

确认内容运行前检查PQ表1 运行前检查氮气浓度确认气味测试检测用仪器与设施：秒表、减压阀、支架。

检测程序：在检测点安装9cm过滤膜支架，内装过滤膜，滤膜孔径为μm；调节减压阀，使支架侧压力为～cm2；保持此状态吹气1h以上；吹气后检查过滤膜。

可接受标准：吹气后的过滤膜应该无油臭、异味和恶臭味；无异物以及着色。

PQ表3 气味测试记录符合标准：是；不符合标准：否。

水分测试检测用仪器：秒表、气体流量计、Water vapor 5/a-P检测管。

检测环境要求：环境温度应在0~40℃，测试前应先进行减压。

检测程序：（1）将流量计一端连接至氮气出口，同时调节流量为2L/min。

（2）利用检测管开管器折断检测管两端。

（3）将检测管快速插入流量计的另一端中，箭头为通气方向并立即打开计时表。

（4）通气25分钟后读取黄色指示层变红棕色的长度，变色末端所对应的读数即为样本气体的含水量。

水分测试可接受标准：≤15ppm（10mg/m3）。

测试频次每个氮气使用点连续测试3次。

测试结果PQ表4 水分测试记录油分测试检测用仪器：秒表、气体流量计、Oil 10/a-P检测管。

微粒测试（1）按示意图进行连接。

开进气阀和出气阀，连续通入被测气体15分钟，将瓶内空气导净。

关闭出气阀门使被测气体只从集气斗导出5分钟。

将尘埃粒子计数器采样管对准集气斗进行采样。

每个氮气使用点测试3次。

微粒测试示意图（2）可接受标准各使用点经过滤的氮气中悬浮粒子数应符合A级洁净空气动态要求：粒径≥μm，粒子每立方米应≤3520个；粒径≥5μm，粒子每立方米应≤20个。

（3）测试频次每个氮气使用点连续测试3次。

（4）测试结果氮气微粒测试表无菌检查（1）测试方法将400ml注射用水倒入三角烧瓶中。

按图装置连接121℃，灭菌20分钟备用。

将上述三角烧瓶接入使用点，保持一定压力，让气体从三角烧瓶底部缓缓通过注射用水，30分钟后，关闭进气阀和出气阀，送检测中心检测。

无菌操作取上述方法得到的注射用水样品100ml，抽滤。

将滤膜放入培养基内，33℃，培养14天。

每个氮气使用点测试3次。

无菌取样示意图（2）可接受标准：无菌检查结果应为阴性。

（3）测试频次每个氮气使用点连续测试3次。

（4）测试结果氮气无菌测试表最终结论（1）由性能确认综合评价执行人员做最终的结论，由生产部、质保部及相关部门负责人对确认结论进行审核和批准。

性能确认的最终结论（2）由验证领导小组组长根据最终结论进行审核和批准性能确认合格证书性能确认合格证书12、漏项与偏差本方案在实施过程中如发生漏项或偏差，应按《偏差标准管理规程》SMP020011进行分析和纠偏并填写偏差报告。

由偏差处理小组根据调查，确认根本原因，评估对产品或过程的潜在影响，需要变更的应按照《变更控制标准管理规程》SMP020013实施变更。