美国FDA无菌原料药验证要求
原料药无菌工艺模拟验证国际认证要求
原料药⽆菌⼯艺模拟验证国际认证要求原料药⽆菌⼯艺模拟验证国际认证要求⾼海燕1 陈军丽2 丁恩峰3（1. ⽯药集团恩必普药业有限公司，⽯家庄 050031；2. ⽯家庄市第三医院制剂科，⽯家庄 050031；3. 英国施达化学集团公司中国代表处，⽯家庄 050031）在欧美药政法规体系⾥⾯，如果⽆菌制剂采⽤⽆菌原料药（API ）来制备，那么，⽆菌原料药的⽆菌性质对于制剂来说是⾄关重要的。
⽆菌原料药⼀般采⽤两种⽅法来制造：灭菌⼯艺和⽆菌⼯艺。
当原料药采⽤⽆菌⼯艺制造时，因为这种⼯艺⽆菌保证⽔平（SAL ）较低，因此，需要采⽤模拟验证来评估⽆菌⼯艺的保证能⼒。
在⽬前制药⾏业，通常采⽤⽆菌⼯艺模拟验证（也称为培养基灌装）⽅式评估⼯艺⽆菌保证能⼒。
API ；⽆菌⼯艺；模拟验证；培养基灌装；国际认证；美国注射剂协会；⽆菌保证⽔平；微⽣物数据偏差中图分类号： R951⽂献标识码： A⽂章编号： 1008-455X(2011) 02-0024-08International Certification Requirements for Simulating Validation ofAsepsis Process for Raw Material DrugsGao Haiyan, Chen Junli, Ding Enfeng(1. Shijiazhuang Pharma Group EBP Pharmaceutical Co., Ltd Shijiazhuang, 050031;2. Shiajiazhuang No. Hospital Shijiazhuang, 050031;3. China Representative Office, Great Briton Shida Chemical Group Co. Shijiazhuang, 050031)Abstract: In European and American pharmaceutical system, the asepsis level of asepsis raw material drugs is greatly important if asepsis agent is prepared with asepsis raw material drugs. Generally, asepsis raw material drugs are produced with two processes – sterilization process or asepsis process. If raw material drugs are produced with asepsis process, the simulation validation is needed because sterile assurance level in asepsis process is comparatively low. This is the reason that currently simulation validation is often used for asepsis process.Keywords: asepsis process; simulation validation is; media filling, international certification; PDA; sterile assurance level; microbial data deviation关键词摘要收稿⽇期：2010-12-28作者简介：⾼海燕（1976－），⾼级⼯程师，主要从事质量检验、质量保证、质量标准的制定、新药开发、eCTD 编制、计算机系统验证和国际注册等⼯作。
美国FDA药品质量控制微生物实验室检查指南
美国FDA药品质量控制微生物实验室检查指南1993年I．导言《药品质量控制实验室检查指南》主要涉及许多有关药品实验室分析的化学方面的问题，对微生物实验室的检查仅提供了有限的指导，而本指南则是微生物分析检查过程的指导。
本指南建议，如同对任何实验室检查—样，在检查微生物实验室时，应有—名熟悉检验的分析学家(微生物学家)参与。
II．非无菌药品的微生物检验由于种种原因，局部药品、滴鼻剂和吸入剂存在许多微生物污染方面的问题.美国药典‘‘微生物属性”章(1111)指出“应该从药品用法、药品性质及时患者的潜在危害等方面评价微生物在非无菌药品中的重要性”，除此之外，没有提供具体的指导。
美国药典还建议应对某些种类的非无菌药品做常规的总菌数检验及某些特定的污染指示微生物的检验：例如：植物、动物和某些矿物质中的沙门氏菌属；口服液体中的大肠杆菌；局部用药品小的金黄色倘萄球菌和绿脓杆菌污染；以及：自肠、尿道、阴道用药中的酵母菌和霉菌：大量的专题文章还沦及厂微生物的限度。
作为非无菌药品受微生物污染的可接受程度和类型的—般性指导，美国食品和药品管理局药品分局的邓尼根博士曾强调其对健康的危害问题。
1970年他提出被革兰氏阴性细菌污染的局部制剂可能引起中度至重度的健康危害：文献和调查表明，许多感染都源于这种局部药品的革兰氏阴性细菌污染。
几年前马萨诸塞州的—家医院就报道过—宗络合碘(Povidonelodine)被洋葱假恤孢菌(Pseudomonas cepacia)污染的典型病例。
因此，每家公司都希望为自己的非无菌药品制订出一种关于微生物限度的标准，美国药典中“微生物限度”(USP61)提供了检验几种指示微生物的方法，但并末涉及所有有害微生物。
例如医药界普遍认为，洋葱假中孢菌在局部药品或滴鼻剂斗，大量存在是有害的，但美国药典没有提供证明这种微生物存在的检验方法。
间羟异丙肾上腺素硫酸盐吸入剂溶液的收回就是这方面的—个例子。
美国药典第XⅫ版各论部分没有要求对这种药品进行微生物检验。
美国FDA生物制品无菌试验规程
生物制品无菌试验规程（WHO 1995修订讨论稿）前言《生物制品无菌试验规程》自1973年发表后又有了一些新进展，因此，将检查支原体的无菌试验要求修订如下：5.3检查支原体的无菌试验（ WHO TRS和 No．530，1973，Annex 4）该节以下文取代：检查支原体采用琼脂和肉汤培养基培养法或指示细胞培养DNA 染色法。
在要求基础细胞库、生产用细胞库、病毒种子批（或库）、或对照细胞进行支原体检查时，采用培养法和指示细胞培养法。
在要求病毒收获液、疫苗原液或成品批进行支原体检查时，采用培养法。
必要时，亦可用指示细胞培养法筛选培养基。
培养法和指示细胞培养法见附录。
其他方法，只要列出详细步骤，井用本法验证过，亦可采用。
附录检查支原体培养法和指示细胞培养法1．培养法1．1培养基的选择试验采用足量固体和液体培养基，以确保在选定的培养条件下检出产品中可能存在的少量支原体。
液体培养基应含酚红。
培养基的营养性能最少应用下列支原体验证：口腔支原体（M．orale）（人用疫苗）；肺炎支原体（M．pneumoniae）（人用疫苗）；猪鼻支原体（M．hyorhinis）（非禽类兽用疫苗，例如 DBS 1050）；鸡败血支原体（M．gallisepticum）和滑液支原体（M. Synoviae）（在生产过程中采用禽类材料或疫苗拟供家禽使用）。
采用低代试验菌株，冻存或冻干保存。
菌种经克隆后，应以适当方法确认是规定的菌种。
有些国家进行嵌入支原体检查。
1·2培养条件将已接种的培养基分成两份，一份置需氧条件下培养，另一份置厌氧条件下培养。
需氧条件是在含5—10％CO2和适当湿度的空气环境中培养。
厌氧条件是在含5－10%CO2和适当湿度的氮气环境中培养。
1．3营养性能用适宜的试验菌接种选定的培养基，每支固体培养基干皿不少于200CFU，不超过400CFU，每支液体培养基容器不少于20CFU，不超过40CFU。
每种菌株单独接种一支平皿和液体培养基。
原料药欧美注册要求及GMP检查要求
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目前CEP的关键数据
>收到4650份CEP申请 >3140个有效CEP >涵盖来自50多个国家的1000个生产地
这些数字随着新申请的提出和现有CEP的修订 而不断改变
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编号系统: M2
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编号系统: M2（续）
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模块3
➢ 模块3：质量部分 ➢ 提供药物在化学，制剂和生物学方面的信息
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模块M3
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模块4
模块4：非临床研究报告 提供原料药和制剂在毒理学和药理学实验方
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目前CEP生产厂商的分布（2009）
印度200家-550个CEP； 中国100家-250个CEP； 意大利85家-260个CEP； 德国60家-190个CEP； 美国60家-100个CEP；
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EDMF/ASMF文件编制
编制依据 公开部分（申请人部分） 保密部分（受限部分） CTD 格式 为单一制剂申请， 重复评审
• 对原料药要求的总论 (CPMP) • 杂质检测 (ICH Q3A) • 溶剂(ICH Q3C) = Ph Eur general text 5.4 • 稳定性试验 (ICH Q1 + CPMP for existing subst.) • GMP (ICH Q7) • TSE (CPMP/CVMP) = Ph Eur general text 5.2.8
原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践-精品文档
• • • • • FDA的国外检查 FDA对原料药检查的依据 FDA检查方式 FDA的系统检查法 FDA检查重点及检查实践
1
FDA的国外检查
1955年开始进行第一次国外检查（抗生素）。 1961年国外检查达13 次，以后继续增加。 1971年成倍增加， 达到80 次。 此后，在整个70 年代里不断增加。到了80年代 及至90年代初，达到了每年检查160次之多。 1993年FDA计划要进行340次检查 2000年进行了48次检查，批准了28项。在不批准 的项目中有14个是问题很大的。发出了11封警告 信（2019年发出了9封）。 从1981年起, FDA先后派了一些检查官来我国检查一 些申报原料药的药厂。 截至2019年10月,我国原料药获得美国FDA的DMF II文件登记号为213项,涉及产品150余种,文件持 有者达100余家.
OOS调查 4% 设备确认 4% 工艺验证 4% 质量系统 5% 原料控制 5% 生产工艺 稳定性研究 7% 6% 实验室记录 7% 其它 19% 实验室控制 14% 各种SOPs不 足 9% 生产批记录 9% 设备清洗 7%
14
2019年API生产商CGMP检查存在的缺陷
工艺验证 4% 分析方法 4% 水系统 4% 环境控制 4% 设备确认 6% 其它 20% 实验室控制 13% OOS调查 10% 实验室记录 8% 各种SOPs不 足 生产工艺控制 8% 设备清洗 生产记录 7% 6% 6%
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FDA对国外API检查
天然原料药 NEC 7% 发酵非无菌 化学合成 6% 无菌 2% 生物技术 原料药 1% 化学合成非无 菌 81% 天然原料药NEC 生物技术原料药 发酵非无菌 其它 其它 3%
化学合成 无菌 化学合成非无菌
美国FDA认证检查准备工作(完整版)
美国FDA认证检查准备工作FDA现场检查是由美国食品与药物管理局（以下简称FDA），EDQM等监管部门与企业对接的主要途径之一——本文目的是通过对美国FDA海外检查流程的描述，对于现行如何准备应对此类检查,提供一些建议...现场检查是由美国食品与药物管理局(以下简称FDA)，EDQM等监管部门与企业对接的主要途径之一。
这些机构通常会透过检查生产记录中的数据以及在送件中使用的数据进行数据完整性检查，并针对商业化产品的生产现场是否符合GMP规范进行评估。
事前的沟通准备工作做的越充分，则现场检查时，对于相关设施和企业就越有利。
通过一次圆满的检查，将有助于企业在监管机构、患者以及客户前建立信心与公信力。
而对于一个有效的CMOs(代工公司)，过去成功的官方检查实绩，亦会对客户的忠诚度和事业往来产生正面的影响。
本文目的是通过对美国FDA海外检查流程的描述，对于现行如何准备应对此类检查,提供一些建议。
美国FDA对食品、药物企业的海外检查认证工作始于1955年。
2012年，美国国会通过FDA的安全和创新法案，其中要求检查机构，对那些药品销往美国的外国工厂检查次数频率和美国国内的药厂一样。
颁布此项法案的原因之一，是基于美国药企生产的药品中，约占80%的活性药物成分(API)原料来自于国外。
美国人每天服用的药品，约40%在美国以外的国家或地区生产。
世界两大药品出口国为印度与中国，两国都有约500个向FDA注册完成的药品生产工厂(参见：消费者报告，2014年4月25日)。
FDA一直在与中国及印度政府合作且逐步增加驻在当地的FDA调查员，以便及时针对两国更多的工厂进行检查。
然而，大部分的海外检查(包括那些中国和印度的检查)，仍需由美国派出的调查人员进行检查。
在FDA的网站，可以找到给FDA调查人员在执行海外检查和出差旅行时的指南，该指南涵盖了标准作业、检查和调查方式等，上述信息可查询FDA网站[1]。
该指南还包含有关主管部门、目标、职责、政策、指示和协助提供调查员和分析师在进行海外核查时的参考数据等等。
原料药通过美国FDA认证的步骤与途径
原料药通过美国FDA认证的步骤与途径若要通过FDA的检查，使自己的产品进入美国市场，必须经过两个大的步骤：即DMF 的递交和FDA的现场检查两个阶段。
在此之前，还需做一些准备阶段的工作。
1、准备阶段首先要对美国市场深入了解，分析，找准自己需要申请的品种。
品种的选择非常重要，如果选对了品种（美国市场急切需要或美国客商非常感兴趣的品种）。
那么FDA的检查就不会拖很长的时间，而且比较容易通过检查。
如果品种选得不好，可能会拖上7、8年FDA还不会来检查，更不要说通过了。
其次，选择一个好的美国代理商，这样与FDA的沟通会非常及时、有效，而且好的代理商会推动FDA的检查工作，使检查工作日程加快。
2、DMF文件的编写和提交DMF（Drug Master File,药物主文件）分为5类类型，其中第I型已于2000年7月12日取消。
一般原料药厂商需提供II型DMF，主要包括原料药、原料药中间体以及用于制剂或原材料的生产过程、操作方法等有关生产和管理的所有重要方法。
尽管在FDA的某些指南（比如Guideline for Drug Master File）中可以找到相应的DMF中需提交的内容，这里还是建议在编写DMF时应聘请一些资深专家给予指导，以提高一次成功率。
因为DMF的书写有一定模式，一旦所提交的DMF模式不符或不完善，FDA会不停地要求你补充材料，直到满意为止。
DMF编写应是实事求是，因为FDA现场检查会以企业提交的DMF作为检查的依据。
如果只是为了文件做得漂亮，而不顾实际情况，一旦FDA现场检查，企业就会遇到很多问题难以解决，最终导致现场检查不能通过。
DMF必须用英文书写，如果呈报文件是以其它语言书写的，就必须附有正确的英文译文，连同授权信、副本一同交给美国代理商，由代理商交给FDA。
美国GMP的一个特点是时间性和动态性，它强调是现行的GMP，即cGMP，还有一个显著的特点是，生产、质控和物流的全过程以及设施设备都必须验证。
美国FDA原料药生产质量管理规范标准
DIRECTION OF GMP (GOOD MANUFACTURING PRACTICE )OF RAWMATERIALS BY FDA美国FDA原料药生产质量管理规（中英文）Table of Contents 目录1. INTRODUCTION 简介1.1 Objective 目的1.2 Regulatory Applicability法规的适用性1.3 Scope 围2. QUALITY MANAGEMENT .质量管理2.1 Principles 总则2.2 Responsibilities of the Quality Unit(s) 质量部门的责任2.3 Responsibility for Production Activities 生产作业的职责2.4 Internal Audits (Self Inspection) 部审计（自检）2.5 Product Quality Review 产品质量审核3. PERSONNEL 人员3.1 Personnel Qualifications 人员的资质3.2 Personnel Hygiene 人员卫生3.3 Consultants 顾问4. BUILDINGS AND FACILITIES 建筑和设施4.1 Design and Construction 设计和结构4.2 Utilities 公用设施4.3 Water 水4.4 Containment 限制4.5 Lighting 照明4.6 Sewage and Refuse 排污和垃圾4.7 Sanitation and Maintenance 卫生和保养5. PROCESS EQUIPMENT 工艺设备5.1 Design and Construction 设计和结构5.2 Equipment Maintenance and Cleaning 设备保养和清洁5.3 Calibration. 校验5.4 Computerized Systems 计算机控制系统6. DOCUMENTATION AND RECORDS 文件和记录6.1 Documentation System and Specifications 文件系统和质量标准6.2 Equipment cleaning and Use Record 设备的清洁和使用记录6.3 Records of Raw Materials, Intermediates, API Labeling and Packaging Materials 原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录6.4 Master Production Instructions (Master Production and Control Records)生产工艺规程（主生产和控制记录）6.5 Batch Production Records (Batch Production and Control Records)批生产记录（批生产和控制记录）6.6 Laboratory Control Records 实验室控制记录6.7 Batch Production Record Review 批生产记录审核7. MATERIALS MANAGEMENT 物料管理7.1 General Controls 控制通则7.2 Receipt and Quarantine 接收和待验7.3 Sampling and Testing of Incoming Production Materials 进厂物料的取样与测试7.4 Storage 储存7.5 Re-evaluation 复验8. PRODUCTION AND IN-PROCESS CONTROLS 生产和过程控制8.1 Production Operations 生产操作8.2 Time Limits 时限8.3 In-process Sampling and Controls 工序取样和控制8.4 Blending Batches of Intermediates or APIs 中间体或原料药的混批8.5 Contamination Control 污染控制9. PACKAGING AND IDENTIFICATION LABELING OF APIs AND INTERMEDIATES原料药和中间体的包装和贴签9.1 General 总则9.2 Packaging Materials 包装材料9.3 Label Issuance and Control 标签发放与控制9.4 Packaging and Labeling Operations 包装和贴签操作10. STORAGE AND DISTRIBUTION.储存和分发10.1 Warehousing Procedures 入库程序10.2 Distribution Procedures 分发程序11. LABORATORY CONTROLS 实验室控制11.1 General Controls 控制通则11.2 Testing of Intermediates and APIs 中间体和原料药的测试11.3 Validation of Analytical Procedures 分析方法的验证11.4 Certificates of Analysis分析报告单11.5 Stability Monitoring of APIs 原料药的稳定性监测11.6 Expiry and Retest Dating 有效期和复验期11.7 Reserve/Retention Samples 留样12. VALIDATION .验证12.1 Validation Policy 验证方针12.2 Validation Documentation 验证文件12.3 Qualification 确认12.4 Approaches to Process Validation 工艺验证的方法12.5 Process Validation Program 工艺验证的程序12.6 Periodic Review of Validated Systems 验证系统的定期审核12.7 Cleaning Validation 清洗验证12.8 Validation of Analytical Methods 分析方法的验证13. CHANGE CONTROL 变更的控制14. REJECTION AND RE-USE OF MATERIALS.拒收和物料的再利用14.1 Rejection 拒收14.2 Reprocessing 返工14.3 Reworking 重新加工14.4 Recovery of Materials and Solvents 物料与溶剂的回收14.5 Returns 退货15. COMPLAINTS AND RECALLS 投诉与召回16. CONTRACT MANUFACTURERS (INCLUDING LABORATORIES)协议生产商（包括实验室）17. AGENTS, BROKERS, TRADERS, DISTRIBUTORS, REPACKERS, AND RELABELLERS 代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者和重新贴签者17.1 Applicability 适用性17.2 Traceability of Distributed APIs and Intermediates已分发的原料药和中间体的可追溯性17.3 Quality Management 质量管理17.4 Repackaging, Relabeling, and Holding of APIs and Intermediates原料药和中间体的重新包装、重新贴签和待检17.5 Stability 稳定性17.6 Transfer of Information 信息的传达17.7 Handling of Complaints and Recalls 投诉和召回的处理17.8 Handling of Returns 退货的处理18. Specific Guidance for APIs Manufactured by Cell Culture/Fermentation用细胞繁殖/发酵生产的原料药的特殊指南18.1 General 总则18.2 Cell Bank Maintenance and Record Keeping 细胞库的维护和记录的保存18.3 Cell Culture/Fermentation 细胞繁殖/发酵18.4 Harvesting, Isolation and Purification 收取、分离和精制18.5 Viral Removal/Inactivation steps 病毒的去除/灭活步骤19. APIs for Use in Clinical Trials 用于临床研究的原料药19.1 General 总则19.2 Quality 质量19.3 Equipment and Facilities设备和设施19.4 Control of Raw Materials 原料的控制19.5 Production 生产19.6 Validation 验证19.7 Changes 变更19.8 Laboratory Controls 实验室控制19.9 Documentation 文件20. Glossary 术语1. INTRODUCTION 1. 简介1.1 Objective 1.1目的This document is intended to provide guidance regarding good manufacturing practice (GMP) for the manufacturing of active pharmaceutical ingredients (APIs) under an appropriate system for managing quality. It is also intended to help ensure that APIs meet the quality and purity characteristics that they purport, or are represented, to possess.本文件旨在为在合适的质量管理体系下制造活性药用成分（以下称原料药）提供有关优良药品生产管理规（GMP）提供指南。
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ComplyP
Quality assurance program 质量保证
Standard Operating Procedures (SOPs) Personnel training In-house audits In人员培训 内部审计
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Standard Operating Procedures (SOP)
Quality system 质量系统 Calibration 校验 OOS investigations OOS调查 OOS调查 Process deviations 工艺偏差 Stability program 稳定性试验 Personnel training 人员培训 Internal audits 内部审计 Recalls 召回 Documentation control 文件控制 Validation and qualification 验证和确认 Cleaning 清洗 Maintenance 维护 Personnel responsibilities 人员职责 Warehousing 仓储 Distribution 发放 北京赛诺国康医药科技有限公司
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Prepare for Regulatory Inspections 准备认证检查
SystemsSystems-based drug inspection approach: 药品系统检查涉及： Quality 质量 Facilities and Equipment 设施和设备 Materials 物料 Production 生产 Packaging and Labeling 包装和标签 Laboratory Control 实验室控制
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In order to satisfy a U.S. FDA inspection, the factory and six systems must be in a “state of control” 为符合FDA检查要求， 为符合FDA检查要求， 工厂和六个系统必须处在 “受控状态”
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Top U.S. FDA Inspection Concerns FDA检查最关注的 FDA检查最关注的
Laboratory controls 实验室控制 Process controls 工艺控制 Validation 验证 Documentation 文件记录
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Some Causes of Failures 检查失败原因
Inadequate or no protocols 没有方案或方案不充分 Poor communication 沟通交流不畅 Procedures lack detail 规程不具体 Inadequate personnel training 人员培训不足
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Common Features of the Six Systems 六个系统共同特征
Written and approved procedures 书面和批准的程序 Verify adherence to the written procedures 证实遵守了书面程序 Critical deficiencies are characterized by a pattern of failures 通过失败的案例确定关键的缺陷 Training/qualification of personnel 人员培训/ 人员培训/确认 Change control 变更控制 Documented investigations into unexpected discrepancies 非预期偏差的调查记录
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Workshop Format 目录
Part I – Requirements for cGMP Compliance （cGMP相关要求） cGMP相关要求） Part II – U.S. FDA cGMP Guidance for APIs 美国FDA原料药cGMP指南 美国FDA原料药cGMP指南 Part III – Basic Validation Requirements 验证的基本要求 Part IV – cGMP for Sterile Drug Products and APIs 无菌药品和原料药cGMP 无菌药品和原料药cGMP
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U.S. FDA Requirements for Validation of Sterile APIs
美国FDA无菌原料药验证要求 美国FDA无菌原料药验证要求
Beijing, China September 25-26, 2004 25Presentation by Ira R. Berry International Regulatory Business Consultants, L.L.C. Maplewood, New Jersey, USA
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Change Control 变更控制
Technology transfer 技术转让 Site change 地址变更 Equipment change 设备变更 Scale change生产规模变更 change生产规模变更 Specification (parameter/allowable range/method) change规格（参数/允许范 change规格（参数/ 围/方法）变更 Process change 工艺变更
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Common cGMP Deficiencies 常见缺陷
Laboratory controls 实验 室控制 Equipment cleaning 设备 清洗 Records/reports 记录/ 记录/ 报告 Process controls工艺控制 controls工艺控制 Raw materials 原料 Water systems 水系统 Process validation 工艺验证 Reprocess/Rework 返工/ 返工/再加工 QA systems QA体系 QA体系 Stability 稳定性 Written procedures 书面规程 Change control 变更控制
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Specifications 规格
Raw materials 原料 Packaging components 包装材料 In-process tests and specifications In过程控制和规格 Finished product tests and specifications 成品检验和规格
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Product Registrations: Drug Master Files and NDAs/ANDAs
产品注册：DMF和（简略）新药申请 产品注册：DMF和（简略）新药申请 Create a document that is question-free建 question-free建 立好的文件－不要有问题 Anticipate questions – prepare 预料到的问题－做好准备 Be responsive 快速反应
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Validation Basics 基本验证
Facility qualification 设施确认 Equipment/instrument qualification 设备/ 设备/ 仪器确认 Raw materials qualification 原料确认 Analytical methods validation 分析方法验证 Cleaning validation 清洗验证 Process validation 工艺验证