MHC(研究生)

（一）多态性的概念 多态性（polymorphism）指在一随机婚 配群体中，染色体上一个基因座位（locus） 上存在多个等位基因（allele）。 等位基因：位于同源染色体上对应位置的一对 基因。 对某一个基因座位，一个个体最多只能有两个 等位基因，分别出现在来自父母方的同源染色 体上。 因而MHC的多态性是一个群体概念，指群体中 不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。多 态性指群体中各座位等位基因的变化
（2）HLA-G基因： 其产物主要分布于母胎界面胎儿绒毛外滋养层 细胞，可与NK细胞抑制性受体结合，发挥抑 制效应。
4、炎症相关基因 均位于HLA Ⅲ类基因区靠Ⅰ类基因区一侧。 （1） 肿瘤坏死因子基因家族： 包括TNF （TNF-）、LTA（LT/TNF）和 LTB（LT）三个座位。其产物参与炎症、抗病 毒和抗肿瘤免疫应答。

（二）MHC-Ⅰ类分子在细胞表面表达 MHCⅠ类分子几乎在所有有核细胞表面都表 达，包括血小板和网织红细胞。 虽然许多细胞都表达Ⅰ类分子，但不同细胞所 表达的Ⅰ类分子水平不同，其中以淋巴细胞、 白细胞表达最高，而成纤维细胞、肌细胞、肝 细胞、神经元表达很少，因而这些细胞在同种 移植时较少诱发排斥反应。 另外，有些细胞不表达Ⅰ类分子 ，如脑细胞、 分化在某一阶段的精细胞、胎盘细胞。
二、人类MHC（HLA复合体） HLA复合体位于人第6号染色体短臂6p21.31，长 约4000kb，已鉴定出224个基因座，其中128个为 功能性基因，96个为假基因。 HLA基因的分类方法： 1、分成经典的HLA-Ⅰ、HLA-Ⅱ和HLA-Ⅲ类基因。 2、按其产物的功能可分为三群，即经典HLA基因 （Ⅰ类和Ⅱ类）、免疫功能相关基因和免疫无关 基因。

HLA-Ⅱ类分子的功能区 1、肽结合区 由1和1功能区组成，为可变 区域，此两区均是多态性或同种 异型所在部位，共同构成肽结合 槽，是抗原肽结合部位。 2、免疫球蛋白样区 由2和2功能区组成，此两区氨基酸序列变化很 少，为非多态性。均属IgSF C1型结构域。此区是与 CD4分子结合的部位。
第一节 MHC基因的结构
一、小鼠MHC（H-2复合体） 小鼠MHC——H-2复合体（第17号染色体）基 因群由4个遗传区域组成，即K、Ⅰ、S和D区。 按H-2基因群编码抗原结构和功能的不同，可 将H-2复合体分为三类基因： （1）Ⅰ类基因，位于K区和D区，包括K、D和L 基因座； （2）Ⅱ类基因（Ir基因），位于Ⅰ区，编码Ia抗 原。Ia抗原主要存在于B细胞、巨噬细胞、DC 以及活化的T细胞上，而在其它组织细胞上均 未能发现Ia抗原的存在； （3）Ⅲ类基因，指S区的基因。
（三）免疫无关基因 HLA复合体中还有一些免疫无关基因，如位于 Ⅲ类基因区、参与类固醇合成的21羟化酶基因 （CYP21），以及一批无产物表达的假基因。
第二节 HLA分子结构
一、HLA-Ⅰ类分子结构
HLA-Ⅰ类分子均由一条重链（ 链） 和 一条轻链（2m）以非共价键连接而 成。 链的N端在细胞外，C端插入胞内， 2m游离在胞外。 链由HLA Ⅰ类基因编码，2m由非HLA基因编 码（15号染色体）。 2m 氨基酸序列高度保守，不呈同种异型性。 2m以非共价键与1、2和 3功能区相互作用， 对维持HLA Ⅰ类分子天然构型的稳定性及其分 子表达具有重要意义。 HLAⅠ类分子几乎在所有有核细胞表面都表达， 包括血小板和网织红细胞。
（二）免疫功能相关基因 1、补体成分编码基因 属于Ⅲ类基因，由编码C4B、C4A、Bf和 C2等4种补体成分的基因座位组成。
M II C
2、抗原加工提呈相关基因 （1）低分子量多肽 （low molecular-weight polypeptide, LMP）基因：包括LMP2和LMP7 两个基因座位。均位于Ⅱ类基因区，其产物为 存在于胞质溶胶中的蛋白酶体（proteosome） 相关成分，参与对内源性抗原的酶解。

HLA表型、基因型与单元型是有区别的 表型（phenotype）：某一个体的HLA抗原特异 性型别。即表型是HLA基因所表达的抗原产物。 基因型（genotype）： HLA基因在体细胞两条 染色体上的组合。 单元型（haplotype）： HLA基因在同一条染色 体上的组合。
三、高度多态性
TAP1 TAP2
3、非经典HLAⅠ类基因 非经典HLAⅠ类基因又称HLAⅠb基因，即b 型Ⅰ类基因，包括HLA-E、HLA-F、HLA-G等。 （1）HLA-E基因： 其产物可提呈自身抗原肽（经典HLAⅠ类分子 和HLA-G分子先导肽）给NK细胞的凝集素型 抑制性受体CD94/NKG2 ，调节NK细胞等杀伤 细胞的活性。
（2）转录调节基因或类转录因子基因家族： 包括类 -B（ BL）基因，可参与调节DNA结 合蛋白NF-B的活性。 （3）MHCⅠ类相关基因（MⅠC）家族： 包括MⅠCA和MⅠCB基因，主要表达于肠粘膜上 皮细胞，是NK细胞和CD8+T细胞表面激活性受 体NKG2D的配体，参与细胞毒作用。 （4）热休克蛋白基因家族： 如HSP70基因，其产物参与炎症和应激反应，并 作为分子伴侣在内源性抗原的加工提呈中发挥作 用。
（一）经典HLA基因 所谓经典HLA基因，乃指其编码产物直接参与抗 原提呈并决定个体组织相容性。 1、经典HLA-Ⅰ类基因 又称HLA Ⅰa 基因，指HLA-A、HLA-B、HLAC基因座位。编码Ⅰ类分子的重链。 其产物的组 织分布极为广泛，且具有高度的多态性。 2、经典HLA-Ⅱ类基因 指HLA-DP、DQ、DR基因亚区。它们编码的产 物均为双肽链（、）分子。 Ⅱ类分子在个体 水平具有极为丰富的多样性。某些HLAⅡ类基因 可有2个或2个以上的 链功能基因，但一般只有 一个 链功能基因。

HLA-Ⅰ类分子的功能区 1、肽结合区 由1和 2功能区组成，为可变 区域，也是HLAⅠ类分子的 多态性或同种异型的分子基础。 1和2构成肽结合槽 （peptide-binding cleft），是结合抗原肽的部位。 2、免疫球蛋白样区 由3和2m组成。 3和2m均属IgSF C1型结 构域。 3功能区是和CD8分子结合的部位。
3、跨膜区 含有25个aa，形成螺旋状穿过细胞膜。 4、胞内区 含有10～15个aa，可参与跨膜信号传递。
第三ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ MHC分子表达
一、MHC-Ⅰ类分子的表达
（一）MHC-Ⅰ类分子装配和运输 在内质网合成的链先与钙连接蛋白 （calnexin）结合，再与2m 组装成三聚体， 以防止未结合多肽的“空载”MHCⅠ类分子 链在胞内转移或被降解。 与Ⅰ类分子结合的多肽来自胞浆或核蛋白，如 自身蛋白、病毒蛋白。它们在胞浆中经蛋白水 解酶（如LMP）裂解为多肽前体，后者可能与 HSP结合后运输给TAP，最后进入内质网腔。
（4）HLA-DO基因： 位于Ⅱ类基因区，包括DOA和DOB两个座位， 分别编码DO分子的链和链。DO分子能与 DM分子稳定结合，以DM/DO复合物形式存在， 参与对DM功能的负向调节。 （5）TAP相关蛋白基因： 位于Ⅱ类基因区，其产物为TAP相关蛋白 （TAP-associated protein，又称tapasin ）。 该蛋白参与内源性抗原的加工提呈，主要对Ⅰ 类分子在内质网中的装配起关键作用。
M II C
（二）MHCⅡ类分子在细胞表面的表达
MHCⅡ类分子主要表达于APC （如树突状细 胞、B细胞、单核-巨噬细胞）、活化T细胞、 胸腺上皮细胞等。 静止状态的单核细胞和巨噬细胞表达Ⅱ类分子 甚少，但是活化时表达显著增强。 大多数动物的活化T细胞也表达Ⅱ类分子（小 鼠例外）。

第四节 HLA复合体遗传特征
（2）抗原加工相关转运体（transporter associated with antigen peptide，TAP） 基 因：包括TAP1和TAP2两个基因座位，均位于Ⅱ 类基因区，其产物参与内源性抗原肽向内质网腔 的转运。
（3）HLA-DM基因：包括DMA和DMB座位， 位于Ⅱ类基因区，其产物参与APC对外源性抗 原的加工提呈，帮助溶酶体中的抗原肽进入 MHCⅡ类分子抗原肽结合槽。

HLA基因及其产物具备某些不同于其他真核基 因系统的特点，具体表现在以下几个方面：
一、多基因性（polygeny）
是指HLA复合体含多个不同HLA Ⅰ和Ⅱ类基 因，其编码产物具有相同或相似的结构和功能。
二、单元型遗传
HLA复合体是紧密连锁的，这些连锁在一条染色 体上的等位基因很少发生同源染色体间的交换， 从而构成一个单元型（haplotype）。 在遗传过程中，HLA单元型作为一个完整的遗传 单位由亲代传给子代。父母双方均各有2条HLA 染色体，即二倍体（diploid）。
第八章 主要组织相容性复合体及 其编码的分子
1、组织相容性（histocompatibility）：指不同 个体间进行组织或器官移植时，受者与供者之 间相互接受的程度。 2、组织相容性抗原（histocompatibility antigen）或移植抗原：代表个体特异性的同 种异型抗原。存在于细胞表面，可引起排斥反 应。 3、主要组织相容性抗原系统（major histocompatibility antigen system，MHS）： 凡能引起强而快速排斥反应的抗原系统。
在内质网腔，多肽替代calnexin与Ⅰ类分子结 合，构成链-2m-多肽三聚体，然后从内质网 中释放出来，穿过高尔基复合体运送到细胞表 面。 细胞表面的Ⅰ类分子，多数是结合了多肽的较 稳定的三聚体，也有空载的不稳定的Ⅰ类分子， 后者易丢失2m 而成极易被降解的单体链。 空载的Ⅰ类分子也可从细胞外介质中结合多肽 形成三聚体。

二、MHC-Ⅱ类分子的表达
（一）MHC-Ⅱ类分子装配和运输 Ⅱ类分子的 链和 链在内质网上合成后装配成异二 聚体。由于二聚体的不稳定性，需与一辅助分子Ii 链结合，以（ Ii）3异九聚体的形式存在，其肽结合 槽被CLIP （class II associated invariant chain peptide，II类分子相关的恒定链多肽） 封闭。 Ii 链的功能： 有助于Ⅱ类分子组装、折叠和转移，阻止早期合成的 MHC Ⅱ类分子与多肽结合，并有利于Ⅱ类分子在细胞 内的正确移位和稳定新合成的MHCⅡ类分子的结构。