可灭菌与非最终灭菌分类指导原则
最终灭菌与非最终灭菌的区别
无菌药品的普遍定义是要求没有活体微生物的存在，为了达到产品中没有活体微生物，无菌药品在制造过程中需要采取各种方法来去除制品中原有的微生物和防止制品受到微生物的污染[1]。
有许多方法可以用来控制微生物的生长、杀灭或去除微生物，通常在药品制造工艺过程中把这些方法分成化学和物理两大类。
其中，化学方法有化学消毒剂、气化双氧水、臭氧和环氧乙烷等；物理方法有湿热或干热灭菌、辐射灭菌和过滤除菌等。
在无菌药品的生产中，灭菌温度、灭菌时间、灭菌设施等诸多环节与药品质量和用药安全息息相关。
“欣弗”事件的主要原因是该公司在药品生产过程中的违规操作，即该公司未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。
本文就如何合理选择灭菌方法，如何保证灭菌稳定、可靠，同时又不危害自然环境进行了阐述。
1 最终及非最终灭菌制剂产品的生产要求无菌药品的生产分为最终灭菌和非最终灭菌两种类型。
如无菌冻干粉针剂等制剂就属于非最终灭菌类型，在生产过程中需采用无菌作业以确保成品的无菌状态。
1．1 最终灭菌产品在最终灭菌注射剂(如大输液等)的生产过程中，配液、灌装可在非无菌环境中生产，而产品灌装后最终需通过灭菌措施达到灭菌要求。
比如，最终灭菌的容量为5OⅡlL以上的大容量注射剂由于直接输入血液，因此在其生产的全过程中应采取各种技术措施防止微粒、微生物、内毒素污染，以保证人体用药安全。
在药液配制过程中，应根据具体产品的要求，设置0．22～O．45 Il m的微孔滤膜过滤器对药液进行过滤，以降低药液中微生物、微粒的污染。
大输液所用包装容器，即玻璃瓶和胶塞应按规定进行清洗，包括粗洗、精洗等。
大输液的灭菌是在灌装后进行的，玻璃瓶经灌装、扎盖后，由专用小车运至双扉式灭菌柜。
灭菌设施一般可用水浴式灭菌器，以过热水为灭菌介质，采用水喷淋方式对灌装后药品加热升温和灭菌，灭菌后以循环水冷却。
大输液的灭菌一般应按配液批号进行安排，同一批号需要多个灭菌柜时，应编制亚批号。
【VIP专享】灭菌无菌工艺验证指导原则sterile, aseptic process validation guideline
Contents1 概述Summary (2)2 制剂湿热灭菌工艺Moist heat sterile process (3)2.1 湿热灭菌工艺的研究Study on moist heat sterile process (3)2.2 湿热灭菌工艺的验证Moist heat sterilization process validation (6)3 制剂无菌生产工艺Preparation aseptic production process (10)3.1 无菌生产工艺的研究Research of aseptic production process (10)3.2 无菌生产工艺的验证Aseptic production process validation (11)4 原料药无菌生产工艺API aseptic production process (16)4.1 无菌原料药生产工艺特点Sterile API production process characteristics (17)4.2 无菌原料药工艺验证sterile API process validation (19)1 概述Summary无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
从严格意义上讲，无菌药品应完全不含有任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，是概率意义上的“无菌”。
一批药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征。
而这种概率意义上的无菌保证取决于合理且经过验证的灭菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及生产过程中严格的GMP管理。
Sterile drug means the preparations and API which legal drug standards list of asepsis check, generally, sterile drug including injection, sterile APIs and eye drops, etc. Strictly, sterile drug shouldn’t have any live microorganisms, but in current situation, it can’t be achieved. So current the sterile use a probability concept: SAL.无菌药品通常的灭菌方式可分为：1）湿热灭菌；2）干热灭菌；3）辐射灭菌；4）气体灭菌；5）除菌过滤。
最终灭菌与非最终灭菌的区别
无菌药品的普遍定义是要求没有活体微生物的存在，为了达到产品中没有活体微生物，无菌药品在制造过程中需要采取各种方法来去除制品中原有的微生物和防止制品受到微生物的污染[1]。
有许多方法可以用来控制微生物的生长、杀灭或去除微生物，通常在药品制造工艺过程中把这些方法分成化学和物理两大类。
其中，化学方法有化学消毒剂、气化双氧水、臭氧和环氧乙烷等；物理方法有湿热或干热灭菌、辐射灭菌和过滤除菌等。
在无菌药品的生产中，灭菌温度、灭菌时间、灭菌设施等诸多环节与药品质量和用药安全息息相关。
“欣弗”事件的主要原因是该公司在药品生产过程中的违规操作，即该公司未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。
本文就如何合理选择灭菌方法，如何保证灭菌稳定、可靠，同时又不危害自然环境进行了阐述。
1 最终及非最终灭菌制剂产品的生产要求无菌药品的生产分为最终灭菌和非最终灭菌两种类型。
如无菌冻干粉针剂等制剂就属于非最终灭菌类型，在生产过程中需采用无菌作业以确保成品的无菌状态。
1．1 最终灭菌产品在最终灭菌注射剂(如大输液等)的生产过程中，配液、灌装可在非无菌环境中生产，而产品灌装后最终需通过灭菌措施达到灭菌要求。
比如，最终灭菌的容量为5OⅡlL以上的大容量注射剂由于直接输入血液，因此在其生产的全过程中应采取各种技术措施防止微粒、微生物、内毒素污染，以保证人体用药安全。
在药液配制过程中，应根据具体产品的要求，设置0．22～O．45 Il m的微孔滤膜过滤器对药液进行过滤，以降低药液中微生物、微粒的污染。
大输液所用包装容器，即玻璃瓶和胶塞应按规定进行清洗，包括粗洗、精洗等。
大输液的灭菌是在灌装后进行的，玻璃瓶经灌装、扎盖后，由专用小车运至双扉式灭菌柜。
灭菌设施一般可用水浴式灭菌器，以过热水为灭菌介质，采用水喷淋方式对灌装后药品加热升温和灭菌，灭菌后以循环水冷却。
大输液的灭菌一般应按配液批号进行安排，同一批号需要多个灭菌柜时，应编制亚批号。
抑菌剂效力检查法指导原则
抑菌剂效力检查法指导原则抑菌剂效力检查法系用于测定灭菌、非灭菌制剂中抑菌剂的活性，以评价最终产品的抑菌效力，同时也可用于指导生产企业在制剂研发阶段抑菌剂的确定。
如果药物本身不具有充分的抗菌活性，那么应根据制剂特性（如水溶液制剂）添加适宜的抑菌剂，以防止制剂在正常贮藏和使用过程中可能发生的微生物污染和繁殖，尤其是多剂量包装的制剂，避免因药物微生物污染及变质而对患者造成伤害。
在药品生产过程中，抑菌剂不能用于替代药品生产的 GMP管理，不能作为非灭菌制剂降低微生物污染的唯一途径，也不能作为控制多剂量包装制剂灭菌前的生物负载的手段。
所有抑菌剂都具有一定的毒性，制剂中抑菌剂的量应为最低有效量。
同时，为保证用药安全，最终包装容器中的抑菌剂有效浓度应低于对人体有害的浓度。
要求具有抗菌活性的制剂（参见制剂通则），不管是添加的抑菌剂，还是药物本身具有抗菌活性，在药物研发阶段，均应确认其抗菌效力。
抑菌剂的抗菌效力在贮存过程中有可能因药物的成分或包装容器等因素影响而提高或降低，因此，应验证最终容器中的抑菌剂效力在效期内不因贮藏条件而降低。
本试验方法和抑菌剂抑菌效力判断标准用于包装未启开的成品制剂。
产品分类需要进行本试验的药品分为四类（见表 1），以便标准的制定和执行。
表 1 产品分类类别1 类2 类3 类4 类培养基的制备药品注射剂、其他非肠道制剂，包括乳剂、耳用制剂、无菌鼻用制剂及眼用制剂局部给药制剂、非灭菌鼻用制剂及用于黏膜的乳剂口服非固体制剂（非抗酸制剂）非固体抗酸制剂培养基1. 胰酪胨大豆肉汤培养基酪蛋白胨 17.0g 磷酸二氢钾2.5g大豆木瓜蛋白酶消化物 3.0 g 氯化钠5.0g葡萄糖 2.5g 水1000ml除葡萄糖外，取上述成分混合，微温溶解，调 pH 约 7.0，煮沸，加入葡萄糖溶解后，摇匀，滤清，调节 pH 使灭菌后为 7.3±0.2，分装，灭菌。
2. 胰酪胨大豆琼脂培养基除上述胰酪胨大豆肉汤培养基的处方和制法，加入 14.0g 琼脂，调 pH 使灭菌后为 7.3±0.2，分装，灭菌。
无菌工艺验证指导原则
无菌工艺验证指导原则1 概述无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
从严格意义上讲，无菌药品应完全不含有任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，是概率意义上的“无菌”。
一批药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征。
而这种概率意义上的无菌保证取决于合理且经过验证的灭菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及生产过程中严格的GMP管理。
无菌药品通常的灭菌方式可分为：1）湿热灭菌；2）干热灭菌；3）辐射灭菌；4）气体灭菌；5）除菌过滤。
按工艺的不同分为最终灭菌工艺（sterilizing process）和无菌生产工艺（aseptic processing）。
其中最终灭菌工艺系指将完成最终密封的产品进行适当灭菌的工艺，由此生产的无菌制剂称为最终灭菌无菌药品，湿热灭菌和辐射灭菌均属于此畴。
无菌生产工艺系指在无菌环境条件下，通过无菌操作来生产无菌药品的方法，除菌过滤和无菌生产均属于无菌生产工艺。
部分或全部工序采用无菌生产工艺的药品称为非最终灭菌无菌药品。
基于无菌药品灭菌/除菌生产工艺的现状，本指导原则主要对在注射剂与无菌原料药的生产中比较常用的湿热灭菌与无菌生产工艺进行讨论。
本指导原则中的湿热灭菌工艺验证主要包括灭菌条件的筛选和研究，湿热灭菌的物理确认，生物指示剂确认等容；无菌生产工艺验证主要包括无菌分装、除菌过滤、培养基模拟灌装、过滤系统的验证等验证容。
最终灭菌工艺和无菌生产工艺实现产品无菌的方法有本质上的差异，从而决定了由这两类工艺生产的产品应该达到的最低无菌保证水平的巨大差异。
最终灭菌无菌产品的无菌保证水平为残存微生物污染概率≤10-6，非最终灭菌无菌产品的无菌保证水平至少应达到95%置信限下的污染概率<0.1%。
最终灭菌与非最终灭菌的区别
无菌药品的普遍定义是要求没有活体微生物的存在，为了达到产品中没有活体微生物，无菌药品在制造过程中需要采取各种方法来去除制品中原有的微生物和防止制品受到微生物的污染[1]。
有许多方法可以用来控制微生物的生长、杀灭或去除微生物，通常在药品制造工艺过程中把这些方法分成化学和物理两大类。
其中，化学方法有化学消毒剂、气化双氧水、臭氧和环氧乙烷等；物理方法有湿热或干热灭菌、辐射灭菌和过滤除菌等。
在无菌药品的生产中，灭菌温度、灭菌时间、灭菌设施等诸多环节与药品质量和用药安全息息相关。
“欣弗”事件的主要原因是该公司在药品生产过程中的违规操作，即该公司未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。
本文就如何合理选择灭菌方法，如何保证灭菌稳定、可靠，同时又不危害自然环境进行了阐述。
1 最终及非最终灭菌制剂产品的生产要求无菌药品的生产分为最终灭菌和非最终灭菌两种类型。
如无菌冻干粉针剂等制剂就属于非最终灭菌类型，在生产过程中需采用无菌作业以确保成品的无菌状态。
1．1 最终灭菌产品在最终灭菌注射剂(如大输液等)的生产过程中，配液、灌装可在非无菌环境中生产，而产品灌装后最终需通过灭菌措施达到灭菌要求。
比如，最终灭菌的容量为5OⅡlL以上的大容量注射剂由于直接输入血液，因此在其生产的全过程中应采取各种技术措施防止微粒、微生物、内毒素污染，以保证人体用药安全。
在药液配制过程中，应根据具体产品的要求，设臵0．22～O．45 Il m的微孔滤膜过滤器对药液进行过滤，以降低药液中微生物、微粒的污染。
大输液所用包装容器，即玻璃瓶和胶塞应按规定进行清洗，包括粗洗、精洗等。
大输液的灭菌是在灌装后进行的，玻璃瓶经灌装、扎盖后，由专用小车运至双扉式灭菌柜。
灭菌设施一般可用水浴式灭菌器，以过热水为灭菌介质，采用水喷淋方式对灌装后药品加热升温和灭菌，灭菌后以循环水冷却。
大输液的灭菌一般应按配液批号进行安排，同一批号需要多个灭菌柜时，应编制亚批号。
2020版《化学药品注射剂灭菌无菌工艺研究及验证指导原则》
化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则目录一、概述 (3)二、注射剂湿热灭菌工艺 (4)（一）湿热灭菌工艺的研究 (4)1.湿热灭菌工艺的确定依据 (4)2.微生物污染的监控 (7)（二）湿热灭菌工艺的验证 (9)1.物理确认 (9)2.生物学确认 (13)3.基于风险评估的验证方案设计 (16)三、注射剂无菌生产工艺 (16)（一）无菌生产工艺的研究 (16)1.除菌过滤工艺的研究 (16)2.无菌分装工艺的研究 (18)（二）无菌生产工艺的验证 (18)1.除菌过滤工艺验证 (19)2.无菌工艺模拟试验 (21)1/ 29四、附件 (24)五、参考文献 (27)2/ 291一、概述2无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制3剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
4从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由5于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对6整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，7是概率意义上的“无菌”。
特定批次药品的无菌特性只能通8过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，910而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭11菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中12执行严格的药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。
13本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准14起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭15菌为主的终端灭菌工艺（terminal sterilizing process）和无16菌生产工艺（aseptic processing）的研究和验证进行阐述，17旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。
18本指导原则主要适用于无菌注射剂申请上市以及上市后变19更等注册申报过程中对灭菌/无菌工艺进行的研究和验证工作，相关仪器设备等的验证及常规再验证不包括在本指2021导原则的范围内。
《化学药品注射剂灭菌无菌工艺研究及验证指导原则》
化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则目录一、概述 (3)二、注射剂湿热灭菌工艺 (4)（一）湿热灭菌工艺的研究 (4)1.湿热灭菌工艺的确定依据 (4)2.微生物污染的监控 (7)（二）湿热灭菌工艺的验证 (9)1.物理确认 (9)2.生物学确认 (13)3.基于风险评估的验证方案设计 (16)三、注射剂无菌生产工艺 (16)（一）无菌生产工艺的研究 (16)1.除菌过滤工艺的研究 (16)2.无菌分装工艺的研究 (18)（二）无菌生产工艺的验证 (18)1.除菌过滤工艺验证 (19)2.无菌工艺模拟试验 (21)1/ 29四、附件 (24)五、参考文献 (27)2/ 291一、概述2无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制3剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
4从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由5于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对6整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，7是概率意义上的“无菌”。
特定批次药品的无菌特性只能通8过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，910而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭11菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中12执行严格的药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。
13本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准14起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭15菌为主的终端灭菌工艺（terminal sterilizing process）和无16菌生产工艺（aseptic processing）的研究和验证进行阐述，17旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。
18本指导原则主要适用于无菌注射剂申请上市以及上市后变19更等注册申报过程中对灭菌/无菌工艺进行的研究和验证工作，相关仪器设备等的验证及常规再验证不包括在本指2021导原则的范围内。
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的，且抽检样品的数量有限，故抽检的结果不能真实代表整批产品的无菌状态。
国际上更为注重无菌保证工艺的设计是否合理、所用的设备与工艺是否经过充分的验证，在此基础上，切实按照验证后的工艺进行生产，这样才能保证灭菌（无菌）工艺的可靠性。
在业界，常用“无菌保证水平”（Sterility Assurance Level,SAL）概念来评价灭菌（无菌）工艺的效果，SAL的定义为产品经灭菌/除菌后微生物残存的概率。
该值越小，表明产品中微生物存在的概率越小。
为了保证注射剂的无菌安全性，国际上一致规定，采用湿热灭菌法的SAL不得大于10-6，即灭菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一；而采用无菌生产工艺的产品，其SAL一般只能达到10-3，故仅限于临床必需注射给药而确实无法耐受终端灭菌的产品。
无菌生产工艺只适用于粉针剂或部分小容量注射剂。
一、注射剂剂型选择的原则
注射剂包括大容量注射剂（50ml以上）、小容量注射剂（20ml以下）以及粉针剂三种剂型。
不同的剂型所采用的灭菌工艺可能不同，进而会影响产品的SAL，因此在评价无菌保证工艺时，需首先评价剂型选择的合理性。
在遵循剂型选择一般原则的基础上，从无菌保证水平的角度考虑，注射剂剂型选择的一般原则如下：
1．首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低。
原则上首选剂型应能采用终端灭菌工艺（F0≥8），以保证SAL≤10-6。
2．对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺（F0≥8）且临床必需注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。
通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂。
3．注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，如无充分的依据，所改剂型的无菌保证水平不得低于原剂型。
二、无菌保证工艺的技术要求
1．大容量注射剂
（1）应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12），如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8≤F0<12)，但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。
采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。
（2）如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。
如确实无法耐受，则应考虑
选择其他剂型，而非大容量注射剂。
（3）工艺验证：应进行规范的灭菌工艺验证，部分验证工作可结合生产线验证一并进行。
主要包括以下试验：
①灭菌前微生物污染水平测定，包括灭菌前产品中的污染菌及其耐热性D值的测定；
②热穿透试验；
③微生物挑战试验：所用生物指示剂的耐热性及数量应对灭菌工艺构成必要的挑战，生物指示剂的耐热性应大于产品中常见污染菌的耐热性。
2．粉针剂
采用无菌生产工艺的粉针剂，应能保证SAL不大于10-3。
这主要依赖于无菌生产工艺是否严格按照药品生产质量管理规范（GMP）的要求进行生产与验证。
（1）冻干粉针剂
冻干粉针剂无菌生产工艺的验证中的设备验证、环境监测是冻干粉针剂生产线GMP要求的常规内容；培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的关键手段。
常规的工艺验证试验包括：
①培养基模拟灌装验证试验：最少在线灌装三批，每批的批量详见附表，每瓶产品均应进行无菌检查，判断该试验是否合格的标准见附表。
②除菌过滤系统适应性验证试验：包括过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试、滤膜的微生物截留量测试。
（2）无菌分装粉针剂
无菌分装粉针剂的质量保证主要依赖于无菌生产线的基本条件和对生产工艺各环节严格的质量控制。
生产工艺的控制和验证要求对不同的无菌分装产品是一致的。
严格执行GMP的有关要求，是无菌粉针剂生产的重要质量保证。
工艺验证工作主要为培养基灌装验证试验。
灌装的批数、批量与合格标准见附表。
对于同时申报无菌分装用原料药的产品，需关注原料药精制、干燥、包装应在百级环境下进行。
如涉及无菌分装用辅料，技术要求同前。
3．小容量注射剂
（1）应首选终端灭菌工艺，相关技术要求同大容量注射剂。
（2）如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺的品种，且为临床必需注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺，相关技术要求同冻干粉针剂。
（3）对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，建议修改为终端灭菌工艺，技术要求同大容量注射剂；对确实无法采用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺，技术要求同冻干粉针剂。
对于采用无菌生产工艺生产的小容量注射剂，生产线的验证应结合无菌生产工艺进行。
三、其它相关要求
1．在剂型选择的研究中，为判断灭菌工艺对产品质量的影响，应进行灭菌前后产品质量对比的研究，且应注意考察条件和方法的合理性，考察项目需全面，相关分析方法需验证。
同时研究用样品应具有代表性。
2.容器的密封性对于无菌产品在有效期内保持无菌性能具有重要作用，故非常有必要推动此项工作，建议申报单位在工艺研究、包装材料的选择以及稳定性研究中，加强容器密封性的考察。