胆碱受体激动剂(1)
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传出神经系统药理学胆碱受体激动药
药效学和药理学特性
药效学研究胆碱受体激动药对各系统功能的影响，药理学研究其在体内的吸收、分布、代谢和排泄等特性。这 些特性关系到药物的临床应用和副可扩张支气管，用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病，改善呼吸功 能。
2
神经肌肉接头疾病
胆碱受体激动药可增强神经肌肉接头的传导功能，用于治疗肌无力等疾病。
传出神经系统药理学胆碱 受体激动药
神经递质是神经系统中重要的信号传递分子。本节将介绍胆碱受体激动药在 传出神经系统药理学中的作用及其临床应用。
胆碱受体激动药的定义
胆碱受体激动药是一类能够激活胆碱受体的药物，通过增强胆碱能递质的作用，调节神经传递过程，影响身体 各系统的功能。
胆碱受体激动药的分类
胆碱受体激动药可分为直接作用型和间接作用型。直接作用型直接与胆碱受 体结合，而间接作用型则通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性来间接增加胆碱受体 的刺激。
结论和展望
胆碱受体激动药在传出神经系统药理学中具有广泛的临床应用，对多个系统功能有显著改善作用。未来的研究 将继续探索胆碱受体激动药的机制和新的临床应用。
3
胃病治疗
胆碱受体激动药可促进消化液分泌，用于治疗功能性消化不良和胃溃疡等胃病。
不良反应和注意事项
1 副作用
胆碱受体激动药可能引起 消化不良、头痛和眩晕等 副作用。
2 禁忌症
胆碱受体激动药在患有严 重心脏病、高血压和哮喘 等疾病的患者中禁用。
3 用药注意
在使用胆碱受体激动药时， 需适当调整剂量、监测临 床反应、避免与其他药物 相互作用。
常见的传出神经系统药理学胆碱受体激动 药
毛果芸香碱
毛果芸香碱是一种直接作用 型的胆碱受体激动剂，可用 于治疗肺疾病和神经肌肉接 头疾病。
药理学胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药
毒扁豆碱physostigmine（依色林，eserine）： 本品结构属叔胺类化合物，易被粘膜吸收，吸收 后作用的选择性很低，毒性大。易通过血脑屏障， 对中枢小剂量兴奋、大剂量抑制。 临床主要为局部应用治疗青光眼，作用较毛果芸 香碱强而持久，但刺激性较大。
有机磷酸酯类（organophosphates）：主要为农业及环境杀虫剂， 如敌百虫（dipterex）、乐果（rogor）、敌敌畏（DDVP）、马拉 硫磷（malathion）、对硫磷（parathion）、内吸磷（syspox）等。 有些剧毒类如沙林（sarin）、梭曼（soman）可用作神经毒气。
调节痉挛：P →MR →环状肌向瞳孔中心方向收缩→悬韧带松弛→晶 状体变凸→屈光度增加→视近物清楚，远物模糊→调节痉挛。 （2）腺体 毛果芸香碱吸收后激动腺体的M受体，使分泌增加，尤 以汗腺和唾液腺最为明显。 （3）平滑肌 激动消化道M受体，增加消化道平滑肌的收缩力和张 力，大剂量可致痉挛。激动呼吸道平滑肌M受体，使气管收缩，对哮 喘病人有危险，需要注意。 临床应用： （1）青光眼 （2）缩瞳作用
新斯的明neostigmine（prostigmine）是人工合成品，具有季 铵基团，又称间接作用拟胆碱药。 因含季铵基团，口服吸收少而不规则。一般口服剂量15-30mg， 为皮下注射量0.5-2mg的10倍以上。 机制：抑制ChE。 作用：引起副交感兴奋样作用。 （1） 腺体分泌增加，气管收缩，血压降低，瞳孔收缩等。 （2） 对神经节的作用，低剂量兴奋，高剂量抑制。 （3）本品对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用较弱，对胃 肠道和膀胱平滑肌作用较强，对骨骼肌作用最强（① 能直接与骨 骼肌运动终板上N2受体结合，②促进Ach的释放，③激动N2受体， 加强骨骼肌收缩作用。
胆碱受体激动药和胆碱酯酶抑制剂
03
胆碱酯酶抑制剂
药物作用机制
抑制胆碱酯酶活性
胆碱酯酶抑制剂通过抑制胆碱酯酶活性，减少乙酰胆碱的水 解，提高乙酰胆碱在体内的浓度，从而发挥药效。
增强乙酰胆碱作用
通过抑制乙酰胆碱的代谢酶，延长乙酰胆碱的作用时间，增 强乙酰胆碱对胆碱受体的激动作用。
主要药物种类
01
02
03
毒扁豆碱
最早发现的天然胆碱酯酶 抑制剂，具有强效和短效 的特点。
溴化物类
溴化物类化合物是人工合 成的胆碱酯酶抑制剂，包 括溴化物、碘化物等。
石杉碱甲
从石杉科植物千层塔中提 取的生物碱，是我国自主 研发的一类新药，具有强 效、长效和低毒的特点。
临床应用与效果
治疗阿尔茨海默病
治疗重症肌无力
用于有机磷中毒的治疗
不良反应与禁忌症
胆碱酯酶抑制剂可用于治疗阿 尔茨海默病，通过提高乙酰胆 碱浓度，改善患者认知功能。
未来展望
随着对胆碱能神经系统的深入研究，针对胆碱能受体的新药可能会为更多疾病提供新的治疗手段，同时也需要进 一步研究药物的长期疗效和安全性。
05
实际应用案例
病例一：治疗阿尔茨海默病
阿尔茨海默病是一种常见的神经退行性疾病，主要表现为记忆力减退、认知障碍等症状。胆碱受体激 动药可以激动神经突触的胆碱受体，促进神经递质的传递，从而改善阿尔茨海默病患者的认知功能。
胆碱酯酶抑制剂
胆碱酯酶抑制剂可以分为易逆性胆碱酯酶抑制剂和难逆性胆碱酯酶抑制剂两类。 易逆性胆碱酯酶抑制剂包括新斯的明、溴吡斯的明等；难逆性胆碱酯酶抑制剂包 括安贝氯铵、吡啶斯的明等。
02
胆碱受体激动药
药物作用机制
胆碱受体激动药通过与胆碱受体结合，激活受体，发挥激动作用，从而发挥药效。
胆碱受体激动剂
第六章胆碱受体激动药胆碱受体激动药（cholinoceptor agonists）与胆碱受体结合，激动受体，产生与递质乙酰胆碱相似的作用。
按其对不同胆碱受体亚型的选择性，可分为：①M，N胆碱受体激动药；②M胆碱受体激动药；③N胆碱受体激动药。
第一节M，N胆碱受体激动药本类药物既用于节后胆碱能神经支配的效应器内的M胆碱受体，也作用于神经节和骨骼肌的N胆碱受体。
乙酰胆碱乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）是胆碱能神经递质，化学性质不稳定，遇水易分解。
由于作用十分广泛，且在体内为胆碱酯酶迅速破坏，故除作为药理学研究的工具药外，无临床实用价值。
但如了解其生理、药理作用，将便于学习和掌握胆碱受体激动药和胆碱受体阻断药的药理。
乙酰胆碱和毛果芸香碱的化学结构「药理作用」1.M样作用静脉注射小剂量Ach即能激动M胆碱受体，产生与兴奋胆碱能神经节后纤维相似的作用，引起心率减慢、血管舒张、血压下降，支气管和胃肠道平滑肌兴奋，瞳孔括约肌和睫状肌收缩以及腺体分泌增加等。
舒张血管可能是激动血管内皮细胞的M受体使内皮细胞释放依赖性舒张因子（endothelium-dependent relaxing factor，EDRF，现多认为EDRF即是一氧化氮（NO））所致。
2.N样作用剂量稍大时，Ach也能激动N胆碱受体，产生与兴奋全部植物神经节和运动神经相似的作用。
还能兴奋肾上腺髓质的嗜铬组织（此组织在胚胎发育中与交感神经节的来源相同，受交感神经节前纤维支配），使之释放肾上腺素。
许多器官是由胆碱能和去甲肾上腺素能神经双重支配的，通常是其中一种占优势。
例如，在胃肠道、膀胱平滑肌和腺体是以胆碱能神经占优势，而心肌收缩和小血管方面则以去甲肾上腺素能神经占优势。
故在大剂量Ach作用下，全部神经节（具N1胆碱受体）兴奋的结果是胃肠道、膀胱等器官的平滑肌兴奋，腺体分泌增加，心肌收缩力加强，小血管收缩，血压升高。
Ach还激动运动神经终板上的N2胆碱受体，表现为骨骼肌兴奋。
胆碱受体激动剂
Carbacholine
相似， 与ACh相似，不易水解，作用时间较长。 相似 不易水解，作用时间较长。 本品对膀胱和肠道作用明显 膀胱和肠道作用明显， 本品对膀胱和肠道作用明显，故可用于术后腹 气胀和尿潴留，仅用于皮下注射， 气胀和尿潴留，仅用于皮下注射，禁用静注给 该药副作用较多 副作用较多， 药。该药副作用较多，且阿托品对它的解毒效 果差，故目前主要用于局部滴眼治疗青光眼 青光眼。 果差，故目前主要用于局部滴眼治疗青光眼。
Pilocarpine
【Action】 】
1．眼： ． （1）缩瞳： ）缩瞳： （2）降低眼内压： ）降低眼内压： （3）调节痉挛： ）调节痉挛： 2．腺体 ． 汗腺、 汗腺、唾液腺 分泌增加最明显。 分泌增加最明显。
【Application】 】
1．Glaucoma ． Angle-closure glaucoma Open-angle glaucoma 2．虹膜炎 ．
reaction】 【Adverse reaction】
过量可出现M胆碱受体过度兴奋症状， 过量可出现 胆碱受体过度兴奋症状， 胆碱受体过度兴奋症状 可用阿托品对症处理。 可用阿托品对症处理。
Acetylcholine
极易被体内 acetylcholinesterase(AChE）水解，无 ）水解， 临床实用价值。内源性神经递质， 临床实用价值。内源性神经递质，必须熟悉 该递质。 不易进入中枢， 该递质。ACh不易进入中枢，故尽管中枢神 不易进入中枢 经系统有胆碱受体存在， 经系统有胆碱受体存在，但外周给药很少产 生中枢作用。 生中枢作用。
胆碱受体激动药 Cholinoceptor agonists
M-R： ： 平滑肌、 平滑肌、腺体兴奋 瞳孔缩小 心血管抑制 N-R： ： 骨骼肌收缩 神经节、 神arine cholinoceptor agonists
拟胆碱药知识点总结
拟胆碱药知识点总结一、乙酰胆碱受体激动剂乙酰胆碱受体是一种重要的神经递质受体，在中枢神经系统和周围神经系统都有广泛的分布。
乙酰胆碱受体激动剂主要是通过模拟乙酰胆碱的作用来增强神经传导，提高认知能力。
1. 作用机制乙酰胆碱受体激动剂的作用机制主要是通过激活乙酰胆碱受体来增加乙酰胆碱的释放，促进神经元之间的传导，提高神经系统的活性。
此外，乙酰胆碱受体激动剂还可以促进乙酰胆碱的再摄取，增强其作用。
2. 临床应用乙酰胆碱受体激动剂主要用于治疗阿尔茨海默病、帕金森病、脑血管疾病等神经系统相关的疾病。
其适用症状包括认知功能障碍、运动功能障碍、情绪障碍等。
3. 常见药物常见的乙酰胆碱受体激动剂有多奈哌齐、加兰他敏等。
这些药物在临床上应用广泛，对改善患者的神经系统功能具有显著的效果。
二、胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂主要是通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，增加乙酰胆碱的浓度，从而提高神经传导效率。
胆碱酯酶抑制剂主要用于治疗阿尔茨海默病等神经系统相关的疾病。
1. 作用机制胆碱酯酶抑制剂主要是通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，增加乙酰胆碱的浓度，从而提高神经传导效率。
此外，胆碱酯酶抑制剂还可以增加乙酰胆碱的释放，增强其作用。
2. 临床应用胆碱酯酶抑制剂主要用于治疗阿尔茨海默病等神经系统相关的疾病。
其适用症状包括认知功能障碍、情绪障碍等。
胆碱酯酶抑制剂对改善患者的神经系统功能具有显著的效果。
3. 常见药物常见的胆碱酯酶抑制剂有多奈哌齐、加兰他敏等。
这些药物在临床上应用广泛，是治疗阿尔茨海默病的主要药物之一。
总的来说，拟胆碱药作为一类用于改善神经系统功能的药物，主要包括乙酰胆碱受体激动剂和胆碱酯酶抑制剂两类。
它们都是通过增强乙酰胆碱的作用来提高神经传导效率，从而改善神经系统功能，治疗一些神经系统相关的疾病。
在临床上应用广泛，对改善患者的神经系统功能具有显著的效果。
胆碱受体激动药
完全拟胆碱药 （M,N受体） 乙酰胆碱 2 节后拟胆碱药（M受体） 毛果芸香碱 3 N胆碱受体激动药 烟碱 二 胆碱酯酶抑制药（抗胆碱酯酶药） 1 易逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明 2 难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类和神 经毒气 三 胆碱酯酶复活药 氯磷定
毛果芸香碱
肾上腺素受体激动药
一 1 2 3 二 1 2 3 三 a受体激动药 非选择性 去甲肾上腺素 间羟胺 a1受体激动药 去氧肾上腺素 甲氧胺 a2受体激动药 可乐定 b受体激动药 非选择性 异丙肾上腺素 b1受体激动药 多巴酚丁胺 b2受体激动药 沙丁胺醇 a b受体激动药 肾上腺素 多巴胺 麻黄素
去甲肾上腺素
【临床用途】 1 重症肌无力 2 术后腹气胀和尿潴留 3 阵发性室上性心动过速 4 非去极性肌松药过量的解毒 【不良反应和注意事项】 恶心，呕吐，腹痛，出汗，心动过缓。 【禁忌症】支气管哮喘，机械性肠梗阻及尿路梗 塞患者禁用。
有机磷脂类中毒机制
有机磷脂类分子中磷原子具亲电子性，胆 碱酯酶脂解部位的氧原子具有亲核性，磷氧形 成共价键结合生成难水解磷酰化胆碱酯酶；造 成ACh在体内大量长时间积聚，作用于MN受 体，引起中毒症状。
头孢菌素类
【临床用途】 第一代头孢菌素 头孢氨苄，头孢羟氨苄 用于治疗革兰阳性菌特别是耐药金黄色葡萄 球菌所致的轻中度呼吸道及尿道感染 第二代头孢菌素 头孢呋辛，头孢克洛 革兰阴性菌感染的首选药 第三代头孢菌素 头孢曲松，头孢哌酮 革兰阴性菌所致的各系统中度感染 第四代头孢菌素 头孢匹罗 其他抗生素无效的严重感染或耐药的细菌 引起的各系统严重感染
新斯的明
属二甲氨基甲酸脂类，人工合成品。 【药理作用及机制】 1 兴奋骨骼肌 机制：可逆性抑制AChE活性， 减少ACh破坏，间接作用于骨骼肌上N2受体； 直接激动运动终板N2受体。 2 兴奋胃肠膀胱平滑肌 3 抑制心脏 作用机制：新胆碱酯酶斯的明与胆碱酯酶形成复 合物，再分解为二甲氨基甲酰化胆碱酯酶，分 解速度慢，胆碱酯酶被抑制，ACh增多，间接 产生MN样作用。
毛果芸香碱
肾上腺素受体激动药
一 1 2 3 二 1 2 3 三 a受体激动药 非选择性 去甲肾上腺素 间羟胺 a1受体激动药 去氧肾上腺素 甲氧胺 a2受体激动药 可乐定 b受体激动药 非选择性 异丙肾上腺素 b1受体激动药 多巴酚丁胺 b2受体激动药 沙丁胺醇 a b受体激动药 肾上腺素 多巴胺 麻黄素
去甲肾上腺素
【临床用途】 1 重症肌无力 2 术后腹气胀和尿潴留 3 阵发性室上性心动过速 4 非去极性肌松药过量的解毒 【不良反应和注意事项】 恶心，呕吐，腹痛，出汗，心动过缓。 【禁忌症】支气管哮喘，机械性肠梗阻及尿路梗 塞患者禁用。
有机磷脂类中毒机制
有机磷脂类分子中磷原子具亲电子性，胆 碱酯酶脂解部位的氧原子具有亲核性，磷氧形 成共价键结合生成难水解磷酰化胆碱酯酶；造 成ACh在体内大量长时间积聚，作用于MN受 体，引起中毒症状。
头孢菌素类
【临床用途】 第一代头孢菌素 头孢氨苄，头孢羟氨苄 用于治疗革兰阳性菌特别是耐药金黄色葡萄 球菌所致的轻中度呼吸道及尿道感染 第二代头孢菌素 头孢呋辛，头孢克洛 革兰阴性菌感染的首选药 第三代头孢菌素 头孢曲松，头孢哌酮 革兰阴性菌所致的各系统中度感染 第四代头孢菌素 头孢匹罗 其他抗生素无效的严重感染或耐药的细菌 引起的各系统严重感染
新斯的明
属二甲氨基甲酸脂类，人工合成品。 【药理作用及机制】 1 兴奋骨骼肌 机制：可逆性抑制AChE活性， 减少ACh破坏，间接作用于骨骼肌上N2受体； 直接激动运动终板N2受体。 2 兴奋胃肠膀胱平滑肌 3 抑制心脏 作用机制：新胆碱酯酶斯的明与胆碱酯酶形成复 合物，再分解为二甲氨基甲酰化胆碱酯酶，分 解速度慢，胆碱酯酶被抑制，ACh增多，间接 产生MN样作用。
胆碱受体激动药
19
（3）中枢症状：兴奋不安、谵妄及 全身肌肉抽搐，进而由过度兴奋转入 抑制，出现昏迷、呼吸中枢麻痹
慢性中毒：神经衰弱和其他。
[中毒类型]
轻度中毒：只有M 样症状。 中度中毒：M、N 样症状并 重度中毒：M、N 样症状，并有中枢症状。
20
【解救原则】
1. 清除毒物 : 清洗皮肤；洗胃；导泻。
2.应用特效解毒药
13
1. 兴奋骨骼肌作用强大。
机制：（1）抑制AchE活性，增强Ach作用；
（2）直接兴奋骨骼肌运动终板上的N2-R；
（3）促进运动神经末梢释放Ach。 2. 兴奋胃肠及膀胱平滑肌作用较强。
14
[ 临床应用]
1. 治疗重症肌无力（自身免疫性疾病）
2. 治疗术后腹气胀和尿潴留
3. 治疗阵发性室上性心动过速
16
二、难逆性抗胆碱酯酶药
有机磷酸酯类包括：
(1)农药：甲拌磷（3911）、对硫磷（parathion， 1605）、内硫磷（systox，1059）、马拉硫磷 （malathion，4049）、乐果（rogor）、敌敌畏 （DDVP）、敌百虫（dipterex）
(2)神经毒剂的化学毒气：如沙林（sarin）、塔朋 （tabun）和梭曼（soman）等
24
【临床应用】
1. 对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷中 毒疗效好；对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍 差；对乐果中毒无效。 2. 迅速制止肌颤，对CNS中毒症状也 有效，对M、N1样症状疗效较差。 3. 不能直接对抗已积聚的ACh。
25
特点：① 药理作用与PAM相似，水溶性大， 溶液稳定，副作用小。② 可静注或肌内给药， 给药方便，价廉，现已逐渐取代PAM而成为 首选药。
[不良反应]
（3）中枢症状：兴奋不安、谵妄及 全身肌肉抽搐，进而由过度兴奋转入 抑制，出现昏迷、呼吸中枢麻痹
慢性中毒：神经衰弱和其他。
[中毒类型]
轻度中毒：只有M 样症状。 中度中毒：M、N 样症状并 重度中毒：M、N 样症状，并有中枢症状。
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【解救原则】
1. 清除毒物 : 清洗皮肤；洗胃；导泻。
2.应用特效解毒药
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1. 兴奋骨骼肌作用强大。
机制：（1）抑制AchE活性，增强Ach作用；
（2）直接兴奋骨骼肌运动终板上的N2-R；
（3）促进运动神经末梢释放Ach。 2. 兴奋胃肠及膀胱平滑肌作用较强。
14
[ 临床应用]
1. 治疗重症肌无力（自身免疫性疾病）
2. 治疗术后腹气胀和尿潴留
3. 治疗阵发性室上性心动过速
16
二、难逆性抗胆碱酯酶药
有机磷酸酯类包括：
(1)农药：甲拌磷（3911）、对硫磷（parathion， 1605）、内硫磷（systox，1059）、马拉硫磷 （malathion，4049）、乐果（rogor）、敌敌畏 （DDVP）、敌百虫（dipterex）
(2)神经毒剂的化学毒气：如沙林（sarin）、塔朋 （tabun）和梭曼（soman）等
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【临床应用】
1. 对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷中 毒疗效好；对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍 差；对乐果中毒无效。 2. 迅速制止肌颤，对CNS中毒症状也 有效，对M、N1样症状疗效较差。 3. 不能直接对抗已积聚的ACh。
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特点：① 药理作用与PAM相似，水溶性大， 溶液稳定，副作用小。② 可静注或肌内给药， 给药方便，价廉，现已逐渐取代PAM而成为 首选药。
[不良反应]
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17
性状:无色或白色吸湿性结晶或白色结晶性粉末,有 轻 微氨样气味极易溶于水（1：1），易溶于乙醇（1： 10），几乎不溶于氯仿和乙醚。
化学稳定性: 0.5%水溶液pH为5.5-6.5。其水溶液于 120℃。
代谢：不易被乙酰胆碱酯酶水解，口服有效，但胃肠 道中吸收慢。
临床应用：术后腹气胀、尿潴留，其他原因导致的胃 肠道和膀胱功能异常。
N(CH3)3
乙撑基桥 季胺盐
“五原子规则”: 即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间， 以亚不乙超基桥过：五个原子的距离（H－C－C－O－C－C－N），才能获 得最大拟胆碱活性
乙酰氧基：易于水解 ---- 若增加位阻，水解减慢, 活性增加，
O
CH3
H2N
O
N(CH3)3
氯贝胆碱 Bethanechol Chloride
3）以不易水解的基团氨甲酰取代乙酰氧基，不易水解。
如卡巴胆碱（Carbachol)：可口服，作用时间吃持久。 具M样和N样作用，但毒副作用大，临床仅用于治疗青 光眼。
O
H2N
O
N+(CH3)3
16
氯贝胆碱
（ Bethanechol Chloride）
O
CH3
H2N
O
N(CH3)3
氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺
及尿潴留等 2.副作用可用于阿托品对抗
33
氢溴酸加兰他敏
H O H3CO
石蒜科植物石蒜中
OH
提取的生物碱
N CH3
. HBr
1、胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。 2、治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受 3、临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症，肌肉
萎缩及重症肌无力等，也可用于儿童脑型麻 痹，老年痴呆症
34
1.什么是传统机械按键设计？
交感神经节前纤维、全部副交感神经、运动神经 的神经也称胆碱能神经。
3
乙酰胆碱(Ach)是胆碱能神经的递质，是内源性生物活 性物质，具重要广泛的生理作用。
乙酰胆碱的生物合成：
丝氨酸
Serine
HO
COOH 1 decarboxylase
HO
NH2
Choline E
NH2 2 N-methyltransferase
11
第一节 M胆碱受体激动剂 (拟胆碱药Cholinergic Agents）
完全拟胆碱药
胆碱受体激动剂 M胆碱受体激动剂
胆碱酯酶抑制剂
N胆碱受体激动剂 可逆性胆碱酯酶抑制剂
不可逆性胆碱酯酶抑制剂
12
一、乙酰胆碱的结构修饰
O
O
N+
H3C
O
O
乙酰氧基
季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关
三乙基：则呈现抗胆碱作用
HO
etyltransferase
N+
O
Acetylcholine
乙酰 胆碱
1. 丝氨酸脱羧酶； 2. 胆碱N-甲基转移酶； 3. 胆碱乙酰基转移酶
4
HO
N+ O 毒蕈碱 Muscarine
N
烟碱 Nicotine
Muscarine、Nicotine作用于乙酰胆碱受体产生不同的生理活性。
药物化学
第九章 胆碱受体激动剂(拟胆碱药) 和胆碱受体拮抗剂(抗胆碱药)
1
中枢神经系统 人体神经系统 传入神经系统
植物神经系统
传出神经系统
运动神经系统
2
交感神经系统
植物神经系统
_
(自主神经) 副交感神经系统
传出神经系统
运动神经系统
交感神经节前纤维、全部副交感神经、运动神经 的神经递质主要是: 乙酰胆碱（acetylcholine, ACh)
N受体拮抗剂 N1受体拮抗剂 （神经节阻断剂）；降低血压， 用于 治疗重症高血压 N2受体拮抗剂 （神经肌肉阻断剂）；骨骼肌松 弛，用于麻醉辅助药
8
受体
分布
生理功能
激动剂药物 拮抗剂药物
M M1 大脑皮质、海马、与传递神经元的 治疗早老性痴 治疗消化道溃
纹状体、周围神 兴奋冲动有关、 呆
疡
经节和分泌腺体 调节大脑的各种
性质： 1. S（+）＞R（-）
CH3
H O
N(CH3)3
H
H3C O
N(CH3)3
2. 合成
H2N
O
H2N
O
CH3
COCl2
O
CH3
NH3
Cl HO
Cl
Cl
O
O
CH3
Cl
H2N
O
N(CH3)3
O
CH3
H2N
O
N(CH3)3
3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较 高（M3），对心血管系统的作用 几乎无影响
存在两种不同类型的乙酰胆碱受体 毒覃碱样胆碱受体（M受体）
烟碱样胆碱受体（N受体）
5
能够产生乙酰胆碱药理作用的药物称为拟 胆碱药。覃毒碱和烟碱都是拟胆碱药。
分为三类：
直接作用于胆碱受体的药物——M受体激 动剂和N受体激动剂；
抗乙酰胆碱酯酶药——抑制ACh酯酶，减 少 ACh的降解；
间接作用的拟胆碱药——促进ACh从神经 末梢释放的药物。
治疗痉挛性血 管病、手术后 腹气胀、尿潴 溜,降低眼内压, 治疗青光眼
散瞳, 平滑肌 痉挛所致的内 脏绞痛, 治疗 消化道溃疡
抑制钙离子通道 缺乏特异性配基
孤儿受体
缺乏特异性配基
N N1 神经节 N2 神经肌肉接头
释放乙酰胆碱
治疗早老性痴呆 治疗高血压 松弛骨骼肌 9
乙酰胆碱 (ACh) 作为一种化学神经递质， 在调节自主神经系统功能上起重要作 用。
体内的活性形式：季铵 阳离子。
19
硝酸毛果云香碱
CH3
N
性质：
N
H
1．两个手性碳原子，3S－cis
2．酯键：水解和差向异构，失活
O H3C
O
O
epimerization
H3C N
N H3C
O
NaOH
N N H3C
CH3
H ** O
O
. HNO3
ONa
O
HO
H3C
N N H3C
OR
O
O R`
用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低 H3C
眼内压作用，治疗原发性青光眼（M1，M3）
N
N
H3C
20
二、选择性作用于M受体亚型的激动剂
M受体有5种亚型，分布于不同的组织中， 药理活性有差异，其选择性激动剂临床 治疗作用不同。
是目前胆碱能受体激动剂的研究方向。
– 开发治疗AD症； – 开发治疗其他认知障碍疾病药物。
• M1受体激动作用，M2、M4受体拮抗作用
2、乙撑基链部分的修饰：主链长度影响活性，3个原子活 性显著降低，4个原子活性也很低，5个原子活性最高。 既主链为 H-C-C-O-C-C-N 时M样作用最好。
14
H-C-C-O-C-C-N 中有取代时，若甲基取代在α位
H-C-C-O-C-C-N CH3 整体活性下降，但N样作用大于M样作用.
H-C-C-O-C-C-N 若甲基取代在β位，则M样作用等同
26
水解反应
AChE Ser OH N+
+
N+
OH +
O O
O Ser AChE
OB
N+
O
HO O Ser AChE
A
AChE Ser OH +
O OH
AchE
O
Ser O P OR
OR
酶的复活 可逆性抑制剂
AchE
O
Ser O P O
AchE
OR
酶的老化
O
Ser O P O
O
不可逆性抑制剂
27
上述反应中，如果AChE被一些比羧酸酯更稳定 的酰化基团，如氨基甲酰基酰化或生成磷酸酯， 酶将保持较长时间的失活，利用这一原理设计 并发现了可逆性和不可逆性的AChEI。
6
乙酰胆碱与M受体结合时，产生多种生理效应： 心收缩力减弱，心率减慢； 气管、胃肠道及其他器脏(如括约肌、睫状肌）
平滑肌收缩； 动脉血管平滑肌松弛，血管舒张； 腺体分泌增强。
乙酰胆碱与N受体结合时， 可产生一定的生理 效应
7
能够对抗乙酰胆碱药理作用的药物称为抗胆碱药。
M受体拮抗剂 临床治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致 的内脏绞痛
30
溴新斯的明 + H3C N
O
O
N CH3 . Br
Neostigmine Bromide H3C CH3
CH3
溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵
性质：1 肠道破坏，口服剂量远大于注射剂量
AChE-Ser-OH +
NO O
乙酰胆 碱酯酶
N+ . Br-
O N O Ser AChE
24
乙酰胆碱酯酶抑制剂
酯结合位点
Ser
OH
酯结合位点
离子结合位点
离子结合位点 -O
Glu O
O
d+ d-
+
O
N
His H
N
N
25
乙酰胆碱的水解: Glu327,His440,Ser200构 成催化三连体, 催化底 物ACh的水解。 His440的咪唑环上H质 子与ACh的羰基氧形成 氢键； Ser200的-OH进攻ACh的 羰基碳，形成过渡态， 不稳定，分解为胆碱和 乙酰化酶，乙酰化酶迅 速水解，重新生成AChE 和乙酸
性状:无色或白色吸湿性结晶或白色结晶性粉末,有 轻 微氨样气味极易溶于水（1：1），易溶于乙醇（1： 10），几乎不溶于氯仿和乙醚。
化学稳定性: 0.5%水溶液pH为5.5-6.5。其水溶液于 120℃。
代谢：不易被乙酰胆碱酯酶水解，口服有效，但胃肠 道中吸收慢。
临床应用：术后腹气胀、尿潴留，其他原因导致的胃 肠道和膀胱功能异常。
N(CH3)3
乙撑基桥 季胺盐
“五原子规则”: 即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间， 以亚不乙超基桥过：五个原子的距离（H－C－C－O－C－C－N），才能获 得最大拟胆碱活性
乙酰氧基：易于水解 ---- 若增加位阻，水解减慢, 活性增加，
O
CH3
H2N
O
N(CH3)3
氯贝胆碱 Bethanechol Chloride
3）以不易水解的基团氨甲酰取代乙酰氧基，不易水解。
如卡巴胆碱（Carbachol)：可口服，作用时间吃持久。 具M样和N样作用，但毒副作用大，临床仅用于治疗青 光眼。
O
H2N
O
N+(CH3)3
16
氯贝胆碱
（ Bethanechol Chloride）
O
CH3
H2N
O
N(CH3)3
氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺
及尿潴留等 2.副作用可用于阿托品对抗
33
氢溴酸加兰他敏
H O H3CO
石蒜科植物石蒜中
OH
提取的生物碱
N CH3
. HBr
1、胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。 2、治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受 3、临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症，肌肉
萎缩及重症肌无力等，也可用于儿童脑型麻 痹，老年痴呆症
34
1.什么是传统机械按键设计？
交感神经节前纤维、全部副交感神经、运动神经 的神经也称胆碱能神经。
3
乙酰胆碱(Ach)是胆碱能神经的递质，是内源性生物活 性物质，具重要广泛的生理作用。
乙酰胆碱的生物合成：
丝氨酸
Serine
HO
COOH 1 decarboxylase
HO
NH2
Choline E
NH2 2 N-methyltransferase
11
第一节 M胆碱受体激动剂 (拟胆碱药Cholinergic Agents）
完全拟胆碱药
胆碱受体激动剂 M胆碱受体激动剂
胆碱酯酶抑制剂
N胆碱受体激动剂 可逆性胆碱酯酶抑制剂
不可逆性胆碱酯酶抑制剂
12
一、乙酰胆碱的结构修饰
O
O
N+
H3C
O
O
乙酰氧基
季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关
三乙基：则呈现抗胆碱作用
HO
etyltransferase
N+
O
Acetylcholine
乙酰 胆碱
1. 丝氨酸脱羧酶； 2. 胆碱N-甲基转移酶； 3. 胆碱乙酰基转移酶
4
HO
N+ O 毒蕈碱 Muscarine
N
烟碱 Nicotine
Muscarine、Nicotine作用于乙酰胆碱受体产生不同的生理活性。
药物化学
第九章 胆碱受体激动剂(拟胆碱药) 和胆碱受体拮抗剂(抗胆碱药)
1
中枢神经系统 人体神经系统 传入神经系统
植物神经系统
传出神经系统
运动神经系统
2
交感神经系统
植物神经系统
_
(自主神经) 副交感神经系统
传出神经系统
运动神经系统
交感神经节前纤维、全部副交感神经、运动神经 的神经递质主要是: 乙酰胆碱（acetylcholine, ACh)
N受体拮抗剂 N1受体拮抗剂 （神经节阻断剂）；降低血压， 用于 治疗重症高血压 N2受体拮抗剂 （神经肌肉阻断剂）；骨骼肌松 弛，用于麻醉辅助药
8
受体
分布
生理功能
激动剂药物 拮抗剂药物
M M1 大脑皮质、海马、与传递神经元的 治疗早老性痴 治疗消化道溃
纹状体、周围神 兴奋冲动有关、 呆
疡
经节和分泌腺体 调节大脑的各种
性质： 1. S（+）＞R（-）
CH3
H O
N(CH3)3
H
H3C O
N(CH3)3
2. 合成
H2N
O
H2N
O
CH3
COCl2
O
CH3
NH3
Cl HO
Cl
Cl
O
O
CH3
Cl
H2N
O
N(CH3)3
O
CH3
H2N
O
N(CH3)3
3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较 高（M3），对心血管系统的作用 几乎无影响
存在两种不同类型的乙酰胆碱受体 毒覃碱样胆碱受体（M受体）
烟碱样胆碱受体（N受体）
5
能够产生乙酰胆碱药理作用的药物称为拟 胆碱药。覃毒碱和烟碱都是拟胆碱药。
分为三类：
直接作用于胆碱受体的药物——M受体激 动剂和N受体激动剂；
抗乙酰胆碱酯酶药——抑制ACh酯酶，减 少 ACh的降解；
间接作用的拟胆碱药——促进ACh从神经 末梢释放的药物。
治疗痉挛性血 管病、手术后 腹气胀、尿潴 溜,降低眼内压, 治疗青光眼
散瞳, 平滑肌 痉挛所致的内 脏绞痛, 治疗 消化道溃疡
抑制钙离子通道 缺乏特异性配基
孤儿受体
缺乏特异性配基
N N1 神经节 N2 神经肌肉接头
释放乙酰胆碱
治疗早老性痴呆 治疗高血压 松弛骨骼肌 9
乙酰胆碱 (ACh) 作为一种化学神经递质， 在调节自主神经系统功能上起重要作 用。
体内的活性形式：季铵 阳离子。
19
硝酸毛果云香碱
CH3
N
性质：
N
H
1．两个手性碳原子，3S－cis
2．酯键：水解和差向异构，失活
O H3C
O
O
epimerization
H3C N
N H3C
O
NaOH
N N H3C
CH3
H ** O
O
. HNO3
ONa
O
HO
H3C
N N H3C
OR
O
O R`
用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低 H3C
眼内压作用，治疗原发性青光眼（M1，M3）
N
N
H3C
20
二、选择性作用于M受体亚型的激动剂
M受体有5种亚型，分布于不同的组织中， 药理活性有差异，其选择性激动剂临床 治疗作用不同。
是目前胆碱能受体激动剂的研究方向。
– 开发治疗AD症； – 开发治疗其他认知障碍疾病药物。
• M1受体激动作用，M2、M4受体拮抗作用
2、乙撑基链部分的修饰：主链长度影响活性，3个原子活 性显著降低，4个原子活性也很低，5个原子活性最高。 既主链为 H-C-C-O-C-C-N 时M样作用最好。
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H-C-C-O-C-C-N 中有取代时，若甲基取代在α位
H-C-C-O-C-C-N CH3 整体活性下降，但N样作用大于M样作用.
H-C-C-O-C-C-N 若甲基取代在β位，则M样作用等同
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水解反应
AChE Ser OH N+
+
N+
OH +
O O
O Ser AChE
OB
N+
O
HO O Ser AChE
A
AChE Ser OH +
O OH
AchE
O
Ser O P OR
OR
酶的复活 可逆性抑制剂
AchE
O
Ser O P O
AchE
OR
酶的老化
O
Ser O P O
O
不可逆性抑制剂
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上述反应中，如果AChE被一些比羧酸酯更稳定 的酰化基团，如氨基甲酰基酰化或生成磷酸酯， 酶将保持较长时间的失活，利用这一原理设计 并发现了可逆性和不可逆性的AChEI。
6
乙酰胆碱与M受体结合时，产生多种生理效应： 心收缩力减弱，心率减慢； 气管、胃肠道及其他器脏(如括约肌、睫状肌）
平滑肌收缩； 动脉血管平滑肌松弛，血管舒张； 腺体分泌增强。
乙酰胆碱与N受体结合时， 可产生一定的生理 效应
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能够对抗乙酰胆碱药理作用的药物称为抗胆碱药。
M受体拮抗剂 临床治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致 的内脏绞痛
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溴新斯的明 + H3C N
O
O
N CH3 . Br
Neostigmine Bromide H3C CH3
CH3
溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵
性质：1 肠道破坏，口服剂量远大于注射剂量
AChE-Ser-OH +
NO O
乙酰胆 碱酯酶
N+ . Br-
O N O Ser AChE
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乙酰胆碱酯酶抑制剂
酯结合位点
Ser
OH
酯结合位点
离子结合位点
离子结合位点 -O
Glu O
O
d+ d-
+
O
N
His H
N
N
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乙酰胆碱的水解: Glu327,His440,Ser200构 成催化三连体, 催化底 物ACh的水解。 His440的咪唑环上H质 子与ACh的羰基氧形成 氢键； Ser200的-OH进攻ACh的 羰基碳，形成过渡态， 不稳定，分解为胆碱和 乙酰化酶，乙酰化酶迅 速水解，重新生成AChE 和乙酸