由长春胺半合成长春西汀研究进展
长春西汀的半合成工艺
长春西汀的半合成工艺姜华;陈蓉蓉;蒲含林【期刊名称】《暨南大学学报（自然科学与医学版）》【年(卷),期】2012(033)001【摘要】The semi-synthetic process of Vinpocetine has been investigated in this study. The raw material Vincamine acid was produced from Vincamine by sodium hydroxide hydrolysis. Vinpocetine was obtainedfrom Vincamine acid by dehydration and esterification under sulfuric acid. The influence factors of two steps were investigated. The yield and purityof Vinpocetine were 90.7% and 98. 5% , respectively, under the optimal hydrolysis conditions; n( Vincamine): n(NaOH) =1:1.2, 15-time mass of ethanol as solvent; hydrolysis temperature 60 t; hydrolysis time 2 h, and dehydrate-esterification conditions; m (Vincamine acid): m(H2SO4):m( ethanol) =1:2:20, reaction temperature 78 t, reaction time 8 h. The structure of the product was identified by elemental analysis, ' H-NMR, IR.%对长春西汀的半合成工艺进行了研究.长春胺经氢氧化钠水解得到长春胺酸,再以长春胺酸为原料,经浓硫酸脱水、酯化得到长春西汀.研究了两步反应的影响因素,优化了反应条件.结果表明,水解反应较佳的条件为:n长春胺∶n氢氧化钠=1∶1.2,15倍质量的乙醇为溶剂,60℃水解2h;脱水酯化反应较佳的条件为:m长春氨酸∶m浓硫酸∶m乙醇=1∶2∶20,78℃反应8h.在该条件下,长春西汀半合成收率达90.7％,色谱纯度达98.5％.通过元素分析、核磁、红外对产物结构进行了表征.【总页数】4页(P65-68)【作者】姜华;陈蓉蓉;蒲含林【作者单位】暨南大学生命科学技术学院,生物工程研究所,广东广州510632;暨南大学生命科学技术学院,生物工程研究所,广东广州510632;暨南大学生命科学技术学院,生物工程研究所,广东广州510632【正文语种】中文【中图分类】TQ460.31;R972.4【相关文献】1.长春西汀的合成工艺改进 [J], 刘永明;杨青2.脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的合成工艺改进与关键工艺控制点 [J], 李靖嘉;张佟3.半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的合成工艺优化 [J], ZHOU Yueying;ZENG Haoyue;QIU Jingxiao;HUANG Chengyong;WU Zhen;WANG Liqiang4.含半受阻酚结构的抗氧剂O3的新合成工艺研究 [J], 张会京;李宁;田军;范小鹏;孙春光;陈立功5.一种左氧氟沙星半水合物合成工艺的改进 [J], 王胜;李日生;李晓亮因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
长春西汀注射液处方与关键工艺研究
长春西汀注射液处方与关键工艺研究发表时间：2017-11-09T14:33:07.573Z 来源：《医药前沿》2017年11月第32期作者：廖军[导读] 长春西汀注射液是在长春花中提出长春胺，并通过化学降解工艺的技术处理。
（海南皇隆制药股份有限公司海南海口 570311）【摘要】对长春西汀注射液制药工艺进行了系统性的分析，总结了长春西汀注射液药物处方，认识到了制药工艺，核心目的是通过关键工艺项目的研究，保证制药工艺的科学性，从而为药物制备提供有效支持。
【关键词】长春西汀注射；制药工艺；关键技术【中图分类号】R969.4 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）32-0361-02长春西汀注射液是在长春花中提出长春胺，并通过化学降解工艺的技术处理，降低长春胺中的毒副作用，全面增强药理的整体活性。
并在最终程度上形成长春西汀，其作为一种植物源性单分子化合物，可以改善患者大脑血液循环，并促进大脑的能量代谢问题。
通过该种药物的研制，可以预防并治疗脑动脉硬化症状以及脑出血后遗症等，同时，也具有抗衰老、改善老年患者听觉及视觉功能的作用。
在现阶段临床医学中具有较为良好的发展前景。
但是，在现阶段制药工艺中，由于长春西汀不与水相溶，只有通过酸碱的调节，才可以实现水解。
因此，文章在研究中，对长春西汀注射液的制药工艺进行了分析，旨在保证注射剂质量的稳定性。
1.长春西汀注射液药物处方及药理作用1.1 长春西汀注射液药物处方长春西汀注射液的药物处方主要包括了长春西汀5g、焦亚硫酸钠1g、维生素C1g、10%枸橼酸适量以及1mol·L-1的氢氧化钠适量以及山梨醇80g。
采用注射用水定容，使溶液总量达到1000ml，并采用终端灭菌方式。
通过该种药物的运用，可以有效改善患者脑梗塞后遗症，降低脑出血后遗症以及脑动脉硬化等症状出现的概率。
同时，在该药理背景下，可以增强患者的代谢、保护神经系统的功能，实现对患者血液循环的有效改善[1]。
长春西汀的合成工艺改进
实验步 骤 ：
步骤 Ａ 原料 粉末状它 勃宁 ， 溶于 １ 嘴 甲醇 中， 加０ ． １ 倍量 的钯炭 （ １ Ｏ ％） ， ５ ０ －
６ ０ ℃加氢 ， 压 力３ ＭＰ， 转速 ８ ０ ０ ｒ ｐ ｍ， ３ ￣ ４ ｈ， 薄 层检 测无 原料 点 ， 反 应 液除 去催 化
便 大批 量获 取 ， 因而 无法满 足广 大普通 患者 的使 用需 求［ ４ １ 。国内外 生产 长春 西
汀多 采用半 合成 路线 。 对 比两 种合成 方法 ， 本 合成方 法是 完整 的从它 波宁 到 长 春 西汀 的合成路 线 ， 并且整个 工艺 具有收 率高 ， 成本低 的优点 。 非洲 生长 的植物 马灵果 提取 出合 成所 需 原料 它波 （ ｔ ｏ ｂ ｅ ｒ ｓ ｏ ｎ ｉ ｎ ａ ） ， 经过 四步合 成 长春 西汀 。 作 者
烷法等。 由于这 些方 法合成 步 骤 长， 总 收率 不高 ， 至 今还无 法实 现规模 化生产 。
晶， 抽滤， 干燥 得粗 品异 形 长春胺 （ 长春 蔓弗 明 ） ， 用 于 下一 步合成 。 步骤Ｂ 将 异形 长春 胺５ ｏ ｇ， 溶 于２ ０ ０ ０ ｍｌ 的二氯 甲烷 ， 再加 ８ ０ ． ５ 克间氯 过 氧
连 续套 用 ， 含量 ９ ８ ％以上 。
图ｌ
步骤 ｃ 长春 胺 １ ， 加２ ０ ０ ｍｌ 无水 甲醇 ， 加１ Ｏ 克氢 氧化 钾 ， 加热 回流 ２ ｈ 左右，
至薄 层检 测无 长春胺 。 用浓 硫酸 调至Ｐ Ｈ ５ ， 浓 缩反应 液至千 ， 加水洗 涤至 中性 ，
抽 滤干 燥 ， 为 长春胺 酸 ， 用 于下 一步 合成 。 步骤 Ｄ 长春 胺酸２ Ｏ ｇ ， 加５ ０ ｏ ｍｌ 无水 乙醇 ， ￣ ｎ ６ ｏ ｇ 阳离 子树 脂 ， 等温 度升 至１ ０ ０
长春西汀临床应用研究进展
疗效 良好 ， 应用范 围广泛 ； 就其 临床应用 的研究进 展作一综述 。
关键 词 ： 长春西 汀 ； 临床应用 ； 综述
中图 分 类 号 ： ７３ ３ Ｒ ４ ．３
长 春西 汀 （ ｉｐｃｔ ｅ 是 从夹 竹桃 科 小 蔓长 春 Ｖｎｏｅｎ ） ｉ 花 提取 的生 物 碱 ，经 合 成 、 选 一 系列 衍 生 物 而 开 筛 发 的阿扑 长春 胺 酸 乙酯 制剂 ， 泛适 用 于缺 血 性 脑 广
者， 随机分为治疗 组 （１ ）和对照组 （ ｌ ２例 ２ 例） 在 ， 给予 长 春西 汀治疗 前 、 ， 两组 患者 分别 评定其 认 后 对 知障 碍 情 况 ，并 进 行统 计 分 析 。结 果 发 现 ， 春西 长
汀组 治疗 前后 疗 效有 显 著 性 差异 ， 而对 照 组 无 明显 好转 ， 长春 西汀 对 改善 血 管 性 痴呆 患 者 的认 知 障碍 具 有显 著 疗 效 。 丛 伟 东 等 进 行 了 长 春 西 汀 对 认 知功 能 障碍 的疗 效观 察实 验 ， ３ 例疗 效 已达显 著 对 ｌ
进步 的精神 分裂症患者 ， 随机分为研究 组 （６例 ） １
和对 照组 （５例 ） 在 给予长 春西 汀治 疗前 、 ， 两 １ ， 后 对
射 液 ２ ｍ 加 人 生 理 盐 水 ２０ ｌ 脉 滴 注 ， ／ ， ０ｌ ５ｍ 静 １次 ｄ 疗 程 １ｄ 观察 组 ６ ４； ０例 给 予 长 春 西 汀 ３ ｍ ０ ｇ加 人 生 理盐 水 ２０ 静脉 滴 注 ， 次／ ， 程 １ ｄ对 比观 察 ５ ｍｉ １ ｄ疗 ４；
７ 结语
综 上所 述 ， 长春 西 汀 不 良反 应 的突发性耳聋 等。另外 ， 长春西汀还有助于 防止耳毒性物质导致
长春西汀注射液中2种磺酸酯类基因毒性杂质的测定
•检验检测•/nspecths and Test221年5月2日第3卷第1期Voi.55,No.15,May25,2521 China PharmaceuticalsdU：D.3969/j.imn.1006-4930202010.014长春西汀注射液中2种磺酸酯类基因毒性杂质的测定焦洁，妙苗，王涛，蔡虎(陕西省食品药品监督检验研究院・国家药品监督管理局药品微生物检测技术重点实验室，陕西西安710065)摘要：目的建立测定长春西汀注射液中对甲苯磺酸甲酯和对甲苯磺酸乙酯含量的高效液相色谱法。
方法色谱柱为Waters ODS2C k柱((90mmx4.6mm,5im),流动相为乙腈-0.1%磷酸溶液(39:61,V/V)，流速为00mL/min,检测波长为226nm,柱温为35C,进样量为22iL结果对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸乙酯质量浓度分别在01145 9〜0.5998ig/mL和0. 1134〜0. 4542ig/mL范围內与峰面积线性关系良好(=0.9999,0.9998),平均回收率分别为98.78(RSD=2.02%,p二6)和99.33%(RSD=027%,p二6)。
结论该方法简便、准确，可用于长春西汀注射液中对甲苯磺酸甲酯和对甲苯磺酸乙酯的定性和定量分析。
关键词：高效液相色谱法；长春西汀注射液；对甲苯磺酸甲酯；对甲苯磺酸乙酯；磺酸酯类；基因毒性杂质中图分类号:R927.2;R972文献标志码:A文章编号:1006-4931(2221)10-0054-03ContenS Determination of Two Genotoxic Impuritiee of Sulfonatr Esters in Vinpocetine InjectionJIAO Jie,MIAO Miao,WANG Tao,CAI Hu牗Shaapxi Ins///far Food and Drug Control•NMP4Key Laboratory of Drug Marobiologicol DelecUon Technology,Xi'ao,Shaaoxi,Chino710065)Abstract：Objective To estab/sh an high-pe/ormadce liquid chromatouranPy(HPLC)methop foe the contenI determination of the methyl p-toluene sulfonate and ethyi p-toluene sulfonate in VinpoceUne Injechon.Methode The chromatorgradPic column was Ci7 column((96mm x4.6mm,5im),the moPiio pPaso was acetomtriie-0.1%phospho/c acid soluhon(35：61,V/V),the tow rate was 00mL/min,the Uetechon wavelenath was226nm,the column temperature was35C,and the injechon volume was20%iL. ReseOe The hdear ranaos of methyl p-toluene sulfonate and ethyl p-toluene sulfonate were0.1459-0.5998ig/mL(厂=0.9999) and0.1136-0.4542ig/mLu0.9998),respectively.The averayo recoverms of methyl p-toluene sulfonate and ethyl p-toluene sulfonate were90.78%(RSD=2.02%,p二6)and99.33%(RSD二027%,p=6),resuechvely.Conclusion This methop is simpio and acch-rate,which can be useU foe the quahtahve and quanhtahve analysis of methyl p-ttPuene sulfonate and ethyl p-ttPuene su/onate in VinpcpeUne Injec/ohKey wordt:HPLC;Vinnocetine Injection;methyl p-toluene sulfonate;e t hyl p-toluene sulfonate;s u lfonate esters;genotoxic长春西汀注射液是由主药长春西汀和辅料山梨醇、苯甲醇等经现代工艺精制而成的无菌注射液，临床主要用于改善脑梗死后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状其主药以长春胺为起始原料，经脱水消除、水解和酯化制得。
长春西汀治疗神经系统疾病的研究进展
长春西汀治疗神经系统疾病的研究进展
谢珺超
【期刊名称】《同济大学学报（医学版）》
【年(卷),期】2015(036)004
【摘要】长春西汀(Vinpocetine)最初因其具有增加脑血流和保护神经的作用而被用于治疗缺血性卒中、认知障碍等脑血管相关疾病.近年来,实验研究发现了其在保护神经功能上的新机制,如激活IKK信号通路发挥抗炎作用,抑制新生内膜增生和病理性血管重塑,以及通过抑制Akt、NF-κB通路的活性而抑制动脉粥样硬化形成等.因此,长春西汀在神经系统疾病尤其是脑血管病的治疗中得到了进一步的推广,并取得了确切疗效.本研究针对近年来长春西汀在神经系统疾病中的作用机制及其应用方面的研究进展进行综述.
【总页数】4页(P124-127)
【作者】谢珺超
【作者单位】同济大学附属第十人民医院神经内科,上海200072
【正文语种】中文
【中图分类】R741
【相关文献】
1.神经系统疾病治疗药物的研究进展和合理应用——神经系统疾病合理用药专家圆桌会议纪要 [J], 段宁;龙洁
2.IGF-1治疗常见中枢神经系统疾病的研究进展 [J], 汪燕
3.血液净化治疗免疫介导的神经系统疾病的研究进展 [J], 黄振华;许丽霞;何关;岳周倩;余静;王韦
4.尼古丁药理学作用机制及在神经系统疾病治疗中的应用研究进展 [J], 陆凡晟;徐晓铭;司成;张洋;戴建国
5.夹脊电针治疗神经系统疾病的研究进展 [J], 李竹馨;尹洪娜;李海燕;李晨阳;王雪;孙忠人
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
长春西汀及其类似物的合成和构效关系研究进展
删～
Ｏ
伽ｂ。
一６ 芝吗
燃傩 斋ｒ
．＝夕）
６
燃巍滋器黜甲 酰胺 Ｍ
Ｌ工王一ｔ
ｊ
Ⅲ叭触一㈣¨茎：州
一工Ｕ －．．￡弓州胁 蝴一Ⅸ引∞ ｋ 氧一¨叫Ｘ￡
—［：一３
９ Ｈ芦 ·ＰＮＢ：对硝基苯甲酰基
Ｆｉｇｕｒｅ ｌ
图１ Ｐａｌｍｉｓａｎｏ等报道的（一）－象牙胺合成路线 １１ｌｅ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｍｕｔｅ ｏｆ（－）．－ｅｂｕｒｎａｍｏｎｉｎｅ ｒｅｐｏｒｔｅｄ ｂｙ Ｐａｌｍｉｓａｎｏ ｅｔ以
＼
图４ 【＋卜阿朴长春胺的不对称合成路线 Ｆｉｇｕｒｅ ４ Ｔｈｅ ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒｏｕｔｅ ｏｆ（＋）－ｍｅｔｈｙｌ ａｐｏｖｉｎｃａｍａｔｅ
Ｗｅｅ等¨¨ｕ采用与Ｓｃｈｕｈｚ等人的方法相似的 化后得到化合物３０和３１，两者的摩尔比为ｌ：Ｉ．７。 路线，合成了（一）－象牙胺（见图５）。他们以手性的 这两个化合物不经分离便直接进行酸催化的环合反 肌丁酰基曙唑烷酮（２７）作为起始原料，通过８步转 应，最后得到１２位光学异构的化合物３２和３３，两 化得到手性五元环内酯（２８）。后者与色胺以酰氨 者的摩尔比为１：２。之后通过已知方法得到（一）－象 键形成化合物２９．随后通过还原、硅烷保护羟基、氧 牙胺及其３位异构体。
活性的内酯（１８），其与色胺进行缩合后得到化合物 １９；随后，通过硼氢化锂还原内酯环成开环二醇，氢 化钾碱性条件下消除三甲基硅烷，四丙基高钌酸铵／
１Ｔ轨道相互作用而造成了这种非对映体选择性）； 此后。通过还原、羟基化和氧化，得到了目标分子 （一）一象牙胺（见图３）。
Ⅳ．甲基吗啉一Ⅳ－氧化物（ＴＰＡＰ／ＮＭ０）氧化伯羟基得
Ｏ
．坚坠￡坚１Ｌ一——， ２ ＫＨ，］ｓ－ｈｔ隧一６．四氢呋喃（ＴＨＦ）
慢性脑供血不足采用长春西汀治疗的临床效果分析
慢性脑供血不足采用长春西汀治疗的临床效果分析摘要】目的：分析慢性脑供血不足患者采用长春西汀治疗的临床效果。
方法：选择我院接收的慢性脑供血不足患者300例，按治疗方式的不同分为对照组（150例，行银杏达莫注射液治疗）和研究组（150例,行长春西汀治疗）。
分析比较两组患者治疗后各项血流速度指标。
结果：研究组LVA、RVA、BA血流速度均优于对照组，差异显著（P＜0.05）。
结论：给予慢性脑供血不足患者长春西汀治疗可以纠正患者脑部供血不足。
【关键词】慢性脑供血不足；长春西汀；临床效果【中图分类号】R743 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2020）01-0104-02慢性脑供血不足是心血管内科常见疾病，其是因人脑局部血液供应障碍导致脑部功能出现问题，其多与微血栓、脑动脉硬化、血液成分改变等因素有关[1]。
该病主要症状表现为头晕、头痛、耳鸣、烦躁易怒，由于其多发于老年人群体，若不及时进行治疗，易引发脑梗死或痴呆，对于生活质量影响严重[2]。
本研究提出对其采用长春西汀治疗，并以我院患者为例开展实验，取得了良好效果，现有汇报如下。
1.资料和方法1.1 一般资料选择2017年2月－2019年2月我院心血管内科接收的慢性脑供血不足患者300例为研究对象，患者均存在头晕、头重、视物不清等症状。
采用随机数字表法将研究对象分为对照组和研究组，其中对照组150例，男性83例，女性67例；年龄45～79岁，平均年龄（56.31±6.47）岁；病程6个月～5年，平均病程（3.14±1.77）年；轻度头晕50例，中度头晕68例，重度头晕32例。
研究组150例，男性79例，女性71例；年龄46～76岁，平均年龄（55.28±6.30）岁；病程8个月～6年，平均病程（3.54±1.60）年；轻度头晕48例，中度头晕73例，重度头晕29例。
两组患者在性别、年龄、病程、症状表现等一般资料经检验均无显著性差异（P＞0.05）。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
由长春胺半合成长春西汀研究进展
(+) 长春胺(vincamine,2)是由Zabolatnaya等人于1950年首次从小蔓长春花(Vincaminor L.)中分离得到的一种生物碱。
从化学结构上来说,长春胺属于象牙胺-长春胺类生物碱(eburnamine-vincamine alkaloids) ,在自然界中普遍存在于夹竹桃科(Apocynaceae)植物中。
该类生物碱中的大多数化合物对细胞增殖及心脑血管和神经系统功能具有药理活性,引起了药物化学家的广泛兴趣,近几十年来,相继有许多具有比其母体天然产物更高的生物活性和更小的毒副作用的长春胺衍生物被合成出来;其中最为著名的就是阿朴长春胺酸乙酯,也称为长春西汀(vinpocetine,1) 。
该化合物系由匈牙利的Gedeon Richter药物公司研发并于1978年上市,目前在临床上用于治疗缺血性中风和其他由脑血管病变引起的疾病和预防的一线药物之一，常用于脑动脉硬化症、脑缺血性和出血性中风后遗症、短暂性脑缺血发作等脑循环障碍性疾病，用于治疗循环障碍所诱发的症状，如失语症、运用不能、记忆力差、认知功能障碍、眩晕和其它脑前庭问题及头痛等。
长春西汀的合成有用化学方法进行全合成的，也有用长春胺进行半合成的，对比两种合成方法，半合成方法具有合成路线短，收率高，工艺简单成熟，成本低的优点。
经过现今最具权威的CA电子版数据库查询，关于长春西汀的研究并不属于广泛，73年和76年的两篇德国专利至今仍具有极高的指导作用，特别是由长春胺为出发物，分析原因如下，因为二者结构上比较接近，只有水解、脱水、酯化这三个反应类型在其中，只是顺序不同，对其研究亦处于瓶颈阶段，从文献了解中，无论从哪条路线出发，转化率都不能达到100%的水平，只能从水解、脱水、酯化这三大反应中找寻到最佳条件，利用最高效的催化剂和吸水剂来尽力达到提高产率的目的。
从图中可以看出，
路线一：采用的是先水解、脱水、后酯化的反应方法，水解中文献用醇钠做催化剂，反应温度较低，可节能。
但对于大生产来说其成本较KOH为高。
而脱水可以用酸如甲磺酸催化，回流条件下完成。
酯化反应文献提供的催化剂比较多，大都是用路易斯酸并辅以4-DMAP作为催化剂，但传统的硫酸催化除了催化酯化反应外，加大硫酸的量还可以吸收反应中产生的水分，酯化效果也很好。
路线二：采用的是先水解、酯化再脱水的反应方法，这种也是我们现在采用的工艺，水解后，酯化和脱水一锅煮，采用硫酸做催化剂乙醇回流也达到了很高的收率。
A: C:NaOEt, S:EtOH, 23° C; 23°C → reflux;30 min, reflux
B: R:MeSO3H, S:EtOH
C: 1）C:H2SO4, S:EtOH ,reflux
2）R:FeCl3 /ZnCl2/ AlCl3 , S:EtOH
3）C:Ti(OEt)4, S:Dioxane
4）C: 2',3',4',5',6'-Pentafluoroacetophenone, C:4-DMAP, S:MeCN
5）C: methyl pentafluorobenzene, C:4-DMAP, S:MeCN
6）C: 2,3,4,5,6-pentafluoroanisole, C:4-DMAP, S:MeCN
7）C: pentafluorobenzonitrile, C:4-DMAP, S:MeCN
8）C: pentafluoronitrobenzene, C:4-DMAP, S:MeCN
路线三：采用的是先脱水，水解，酯化的方法。
此方法各个反应相对独立，每步处理完全后可减少或者避免杂质的产生，但是反应时间较长并且多了一步后处理会影响到收率。
综合以上所述，个人认为现今我们采用的工艺比较符合我们的生产条件，但是水解、脱水以及酯化三个反应在理论上都是不能完全转化的反应，也就是说副反应或者反应不完全是不可避免的，所以会有杂质的产生。