血栓性微血管病的发病机制及诊治进展
血栓性微血管病肾损害1例临床误诊误治分析
血栓性微血管病肾损害1例临床误诊误治分析血栓性微血管病（thromboticmicroangiopathy，tma）包括溶血性尿毒症综合（hemolytic uremic syndrome，hus）和血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombotytopenic purpura，ttp），是以微血管溶血性贫血、血小板减少性紫癜、多发性神经系统症状、肾损害及非感染性发热为特征的内科急症，临床因其症状多样，牵涉多学科，极易被误诊、漏诊[1]。
我们通过对1例血栓性微血管病合并肾损害患者的临床资料进行报告并复习相关资料加以探讨如下。
1临床资料病例：患者男，49岁。
以“发热伴头痛2周，皮疹3 d”为主诉来院。
患者2周前无明显诱因发热伴头痛，体温在378℃～38℃，午后明显，头迷耳鸣，偶有恶心呕吐。
无腹痛、腹泻、黑便。
自服去痛片、头孢胶囊不见好转。
3 d前，周身皮疹，为进一步诊治于2010年8月12日入院。
既往：糖尿病病史2年。
查体：t369℃，p104次/min，r18次/min，bp150/90 mm hg。
神清语利，巩膜黄染，胸骨无压痛，躯干及四肢可见针尖大小及条索样出血点。
浅表淋巴结不大。
心肺理诊正常。
腹软，肝脾未及，肾区叩痛阳性，双下肢无浮肿，神经系统检查未见异常。
门诊以“发热待查“收入院。
入院后完善检查：血常规：wbc35×109/l，hb768 g/l plt5×109/l。
尿常规：pro2+，bld3+，尿糖2+。
免疫球蛋白igg1607 g/liga932 g/l，igm 063 g/l，c3 190 g/l，c4 028 g/l。
ena谱阴性。
esr0 mmh2o/h肝功： tp709 g/l，alb338 g/l，glb371 g/l，tb1l 361 μmol/l，1b1l263 μmol/l。
bun1941 mmol/lscr1279 μmol/l，ua427 μmol/l，tc328 mmol/l，tg236 mmol/l。
血栓性微血管病的诊疗进展
血栓性微血管病的诊疗进展血栓性微血管病以微血管病性溶血性贫血，血小板减少以及由于微循环中血小板血栓造成的器官受累为主要表现。
临床分为两大类：溶血性尿毒症综合征和血栓性血小板减少性紫癜。
溶血性尿毒症综合征以儿童为主，肾功能损伤更为明显，血栓性血小板减少性紫癜主要发生于成人，神经系统症状突出。
多种病因可以导致血栓性微血管病的发生，如感染（大肠埃希杆菌O157:H7、人类免疫缺陷病毒多见）、药物、妊娠、自身免疫性疾病、H因子和ADAMTSl3缺乏、其他疾病（恶性高血压、肿瘤、造血干细胞移植术后等）。
虽然病理上血栓性微血管病的病变一致，但病因多种多样，其发病机制也不尽相同。
下面就近年来血栓性微血管病的诊治进展作一介绍。
一、血栓性微血管病临床特征血栓性微血管病主要为微血管病性溶血性贫血，血小板减少，肾脏及中枢神经系统损害。
末梢血涂片有破碎红细胞，血清乳酸脱氢酶水平升高。
90%以上的溶血性尿毒症综合征发生急性肾衰竭，常表现为持续少尿或无尿；而血栓性血小板减少性紫癜肾脏损伤较轻，80%——90%的血栓性血小板减少性紫癜仅表现为尿检异常和轻度肾功能不全。
典型溶血性尿毒症综合征出现神经症状相对较少，而血栓性血小板减少性紫癜多见。
约98%血栓性血小板减少性紫癜可出现发热，溶血性尿毒症综合征发热则少见。
溶血性尿毒症综合征分为典型和非典型两类，典型的溶血性尿毒症综合征主要与大肠埃希杆菌O157:H7感染有关，常见于婴儿和儿童。
非典型溶血性尿毒症综合征与调控肾脏内皮细胞的补体系统缺陷有关，即因子H、因子I和膜辅助因子缺乏或存在自身抗体。
血栓性微血管病的诊断主要依赖典型临床表现及实验室检查，检测ADAMTSl3活性有利于鉴别诊断。
血栓性微血管病的定义起始于1952年尸检后发现的广泛弥漫的微血管血栓。
内皮细胞受损以及血栓形成使微血管的剪切力异常增加，导致血小板积聚和红细胞破裂。
由于这种溶血过程是非免疫介导的，因此Coombs试验阴性。
血栓性微血管病之介绍 PPT
vWF剪切酶的活性与疾病活动相关
ADAMTS-13活性下降
❖ 主要见于TTP
其它：SLE？
❖ ADAMTS-13的自身抗体
见于70%-80%散发TTP
❖ 基因突变
遗传性、家族性 多个突变已经被发现
Cohan et al. Arthritis Rheumat 2008;58:2460-9
HUS TTP 硬皮病 妊娠
恶性
SLE
高血压
血管炎
肿瘤/化疗
其它
移植
微血管内皮损伤
血栓性微血管病 TMA
发病机制
损伤血管的因素
•感染：病毒和病毒 •抗体和免疫复合物 •药物
易感性
•补体系统异常：C3或H因子降低 •vWF 异常
➢Loss of endothelial thromboresistance ➢Leukocyte adhesion to damaged endothelium ➢Complement consumption ➢Enhanced vascular shear stress ➢Abnormal vWF fragmentation
单体225kD，细胞内为多聚体 是一多聚体糖蛋白，绝大多数有血管内皮细胞合成
（99%）,骨髓巨核细胞产生约1%。它们存在同一 细胞的WeibelPalade 小体内，受刺激后释放入血， 并存于血小板a颗粒内。 分泌后被剪切酶降解
❖ 可作为内皮细胞的标志分子
内皮细胞损伤时可释放vWF
❖ 参与血栓形成
vWF因子的功能
❖ 发挥Ⅷ因子载体蛋白的作用 ❖ 在受损毛细血管壁内皮下组织介导血小
板黏附，并在高切变应力条件下介导血 小板聚集，形成血小板血栓
【血液 课件 幻灯】血栓性微血管病TMA的诊治进展
持续反应良好： •泼尼松逐渐减量
•大剂量激素冲击 •利妥昔单抗375mg/m2 qw×4
仍无效
缓解（CR）： •停止PEX后
血小板正常30天
免疫抑制剂： •CTX，和/或 •VCR、CsA等
•新药 •切脾
Modified from: Blood. 2015; 125(25): 3860–3867
TTP相关的诱发因素及相对频率
Hematology ASH Educ Program.; 2018:530-538
ADAMTS-13 分子结构
iTTP (Upper)： 已报道的抗ADAMTS-13抗体 (Y)所识别的特异性 ADAMTS-13结构域位点的频率。
cTTP (Lower)：已确认的遗传性ADAMTS-13 缺乏的常见基因突变。
2. 持续缓解：
– 停止PEX治疗后连续临床缓解> 30天。
3. 加重/恶化：
– 对PEX有治疗反应，停止PEX后<30天内疾病反复，需恢复PEX。
4. 复发：
– 对PEX有治疗反应，停止PEX后>30天后疾病反复，需恢复PEX。
5. 难治：
– PEX和激素治疗5天无反应。
J Clin Apher. 2014;29(3):148-167 J Thromb Haemost. 2017;15(2):312-322
ESRD占患者比例%
60~80% 20~29% 6~38%
>60% 70% 58%
ESRD：终末期肾病
Therapeutic Apheresis and Dialysis 2019; 23(1):4–21 J Thromb Haemost, 2017, 15(2): 312–322
血栓性微血管病最新诊疗进展
在二价金属离子条件下一种金属蛋白酶切割vWF， 其缺乏可造成超大vWF 多聚体形成，这种金属蛋白酶即 vWFCP，vWFCP 基因定位于 9q34 (C9ORF8)，全长 37kb , 有 29 个外显子，编码 1427 个氨基酸残基的蛋白。
研究表白该蛋白为具有凝血酶敏感蛋白 1 基序的裂解 素和金属蛋白酶家族新组员（a disintegrin and metalloproteinase with thrombospodin type 1 motif,ADAMT 并被命名为ADAMTS13。ADAMTS13 构造缺陷与遗传性 TTP 亲密有关，而后天取得性ADAMTS13 本身抗体则会造成 取得性TTP。取得性TTP 的发病率成人远高于小朋友，危 险原因涉及年龄、种族和性别。
◆临床体现和诊疗 进食被志贺毒素污染的食物数天后可出现剧烈腹痛、
腹泻，腹泻常为血性。胃肠道症状缓解后患者可出现血小 板降低和肾功能衰竭。急性结肠炎期可经过大便培养诊疗 志贺毒素感染，但当出现ST-HUS 时，大便培养可阴性。
◆治疗 ST-HUS 的治疗目前依然是对症支持治疗，早期主动的
水化治疗可起到保护肾脏的作用，多数ST-HUS 患者一般 需要透析。血浆置换和抗补体治疗在本病治疗中的作用还 不明确。急性期过后患者仍会出现高血压和神经系统症状， 极少数患者会出现终末期肾脏病。
◆治疗
肠胃羟钴胺是治疗婴儿钴胺C 病的主要药 物。具有上述临床体现的成年患者，假如抗补 体治疗无效，应怀疑患者细胞内代谢维生素 B12 存在缺陷，可完善某些常规检验，假如患 者有同型半胱氨酸血症、血浆蛋氨酸水平的下 降、甲基丙二酸尿症、维生素B12 水平正常应 考虑钴胺C 病，治疗上可予羟钴胺、甜菜碱和 亚叶酸治疗。
◆临床体现和诊疗
血栓性疾病的病因与病理生理机制解析
血栓性疾病的病因与病理生理机制解析血栓性疾病是一类由异常血栓形成引起的疾病，包括心肌梗死、脑卒中、深静脉血栓和肺栓塞等。
这些疾病对人类健康造成了极大的危害，因此对于其病因和病理生理机制的深入了解非常重要。
一、病因分析血栓性疾病的病因复杂多样，如下所述：1. 血液因素：血液在发生血栓时有两个主要因素，即血小板聚集和凝血因子活化。
血小板聚集是血栓形成的启动因素，而凝血因子活化则是进一步推动血栓形成的关键因素。
2. 血管因素：血管内皮损伤是一种血栓形成的常见诱因。
当血管内膜受损时，暴露的血管壁可以激活血小板和凝血因子，导致血栓形成。
3. 血液流动异常：血栓形成也与血液流动异常有关。
例如，血液淤积、血液黏稠度增高等情况都会增加血栓形成的风险。
4. 遗传因素：遗传因素在血栓性疾病中扮演着重要角色。
一些人存在血液凝块形成和降解相关基因的突变，使得他们更容易发生血栓性疾病。
二、病理生理机制解析血栓性疾病形成的病理生理机制主要包括血小板聚集、凝血因子活化和纤溶酶系统异常等，如下所述：1. 血小板聚集：在血管损伤或异常条件下，血小板会激活并聚集在受损区域，形成血小板栓子。
血小板聚集的过程涉及多种炎症介质、细胞表面受体和细胞内活化途径。
2. 凝血因子活化：凝血因子是血栓形成的另一重要环节。
损伤血管壁后，血管内皮细胞释放组织因子，它与凝血因子VIIa结合后启动凝血级联反应。
凝血因子级联反应经过一系列酶促反应，最终形成纤维蛋白，使血栓形成稳定。
3. 纤溶酶系统异常：纤溶酶系统是血栓形成和溶解的动态平衡调节机制。
当纤溶酶系统活性下降时，纤维蛋白的降解受阻，血栓形成得以加强。
三、预防与治疗策略针对血栓性疾病的病因和病理生理机制，我们可以采取以下预防与治疗策略：1. 药物治疗：抗血小板药物（如阿司匹林）和抗凝药物（如华法林）可以抑制血小板聚集和凝血因子活化，从而预防血栓形成。
2. 血管保护：维持血管的正常功能对预防血栓性疾病非常重要。
危重病DIC的诊治进展
凝血机制障碍
血液低凝状态
低纤维蛋 白质血症 抗凝作用
பைடு நூலகம்FDP↑
PLT减 少消耗
出血倾向
DIC病理生理仍划分为三个时期： ① 高凝血期 ② 消耗性低凝血期 ③ 继发性纤溶亢进期 DIC病理学检查特征是： ① 纤维蛋白血栓形成 ② 多发性出血 ③ 休克。
四、诊断与鉴别诊断
(1)临床表现：DIC的症状和体征具有高度的可变性， 其中出血及弥散性血栓形成为主要特征。 DIC的基本症状有：出血、低血压或休克、栓塞和 溶血 DIC特殊特点
近代的概念认为，对DIC起主导作用的是外源 性诱发因素，任何原因引起组织凝血活酶(TTP) 被释放或被激活都可能引起DIC
发病机制（可归纳为5点）
血管壁损伤 血小板活化 凝血途径的激活 抗凝系统受损 纤溶系统功能紊乱
发病机制（表3）
促凝物质入血或其它因素 血液高凝状态 PLT粘 附聚集 广泛血管内凝血 消耗凝血因子 （I II VIII X XII ） 继发性 纤亢进 Fib降解
疗效判断
项 目 出血倾向和一般情况 FIB 血小板 FDP PT FPA AT－Ⅲ 有效判定 改 善 较前上升 400ng/L 以上 较前上升 50×109/L 以上 较前降 1/4 较前缩短 5 秒 正常 回升
生理性纤溶机制
内激活途径
表面接触 Ⅻ Ⅻa K 纤溶酶 凝血酶 PK 纤溶酶原
外激活途径
血管损伤 t-PA、u-PA PAI
纤维蛋白原
FDP
X、Y、D、E Aα极性片段 （ABCH） Bβ15-42，1-42
交联纤维蛋白
fdp X’、Y’、D、E’ D-二聚体 DD/e、DY/YD YY/DXD γ-二聚体
血栓性微血管病(TMA).
TMA的主要发病机制涉及微血管内皮细胞的损伤和遗传易感因素，致病因素包括细菌、内毒素、外毒素、自身抗体、免疫复合物、病毒、药物等，且病因不同其发病机制也不尽相同。
血栓性微血管病（TMA）是一组具有共同病理特征的急性临床病理综合征，主要表现为内皮细胞肿胀脱落、内皮下绒毛状物质沉积和血管腔内血小板聚集形成微血栓、血管腔内栓塞及红细胞碎裂等微血管系统异常。
临床上主要表现为血小板减少、溶血性贫血和微循环中血小板血栓造成的器官受累，其临床表现与TMA 的病变范围和累及不同器官造成的功能障碍有关。
TMA主要包括溶血性尿毒症综合征（HUS）、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、恶性高血压、硬皮病肾危象、妊娠相关的肾脏损害、移植相关的肾脏损害、人类获得性免疫缺陷病毒（HIV）相关肾脏损害、肿瘤/化疗相关肾脏损害等，涉及的临床科室非常广泛，且目前临床误漏诊严重，亟需国内外广大临床医师关注。
下面由北京大学第一医院肾内科于峰副教授为大家全面介绍TMA 的病因、临床表现、肾脏病理特点、治疗及预后等内容。
血栓性微血管病的病因与发病机制细菌感染大肠杆菌（产志贺毒素）腹泻相关HUS（D+HUS）由产志贺毒素（STx）的细菌引起（主要是大肠杆菌O157:H7，占60%）。
细菌通过粪-口途径引起肠道感染，临床表现为腹泻。
细菌黏附在肠道黏膜表面，分泌志贺毒素，后者一旦通过损伤黏膜进入血循环，可迅速与循环中的中性粒细胞结合，到达损伤的靶器官。
由于肾小球内皮细胞上志贺毒素受体表达较高，故此类患者肾脏受累较突出，同时，患者具显著的微血管病性溶血性贫血及血小板减少，因此临床将其命名为溶血性尿毒症综合征。
由于这类患者常伴腹泻，又被称为腹泻相关性HUS或典型HUS，其约占全部HUS的90%。
侵袭性肺炎链球菌侵袭性肺炎链球菌相关的HUS发病机制主要为TF 抗原的暴露。
在正常生理状态下，TF抗原存在于人体红细胞、血小板及肾小球内皮细胞的表面，并被N-乙酰神经氨酸覆盖。
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血栓性微血管病的发病机制及诊治进展
【关键词】血栓性微血管病;溶血性尿毒症综合征;血栓性血小板减少性紫癜
血栓性微血管病 (thrombotic microangiopathy，TMA)是一组以微血管性溶血性贫血、血小板减少、微循环中血小板血栓造成的器官受累为主要表现的急性临床综合征,其病理特点为小血管内皮细胞肿胀、管腔狭窄，部分小血管内可见血栓形成。
TMA并非少见疾病，国内外报道其发生率 2.7%～12.0%[1]，因其发病机制和病因未完全明确，预后相对较差，随着血浆置换和免疫吸附等治疗手段不断进步，TMA预后大为改观，未治疗的TMA病死率90%～100%，而治疗后存活率达90%～93%，肾脏治愈率可达50%～60%[2]。
微血管内皮细胞的损伤和遗传易感因素是TMA发生的关键，与该病相关的致病因素包括细菌、病毒、内毒素和外毒素、抗体、免疫复合物、药物、移植、肿瘤、妊娠、恶性高血压等。
现就TMA的临床表现、发病机制、诊断及治疗作一简要综述。
一、TMA的经典类型及临床特点
经典的TMA包括溶血性尿毒症综合征(hemolytic uremic syndrome，HUS) 和血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)，其他可造成TMA病理特点的疾病有恶性高血压、恶性肿瘤(如乳腺、胃肠道、前列腺及肺的腺癌)、移植相关性(可能与药物、移植物抗宿主反应有关)和自身免疫性疾病(如抗磷脂综合征、硬皮病肾危象等)、妊娠相关肾病(如HELLP综合征)
及部分与药物相关的TMA等。
HUS由Gasser于1955年首先报道，可分为典型(Verotoxin毒素相关)和非典型两类，腹泻后HUS为典型的HUS，约占全部病例的90%，一般发病前2～14天常有腹泻，多为出血性腹泻，多与大肠杆菌O157∶H7感染有关，成人及小儿均可见，但主要发生于婴幼儿和儿童，其流行期约在每年的6～9月;散发型HUS或非典型的HUS(D HUS)部分可有呼吸道症状，另外与药物、移植、肿瘤、妊娠、恶性高血压、自身免疫疾病等有关。
TTP为一种散发性病例，由 Moschcowitz于1925年报道，任何年龄均可发病，以30～40岁为发病高峰，90%为急性发病。
HUS和TTP临床表现有以下几个特点：①微血管病性溶血性贫血：与急性肾功能衰竭和血小板减少合称为HUS的三联征，患者数日内血红蛋白显著下降，与急性肾衰竭的严重程度并不一致，有时可出现血红蛋白尿。
②血小板减少性出血：TTP 血小板减少较为明显，全身各处均可能出血，以皮肤和黏膜为主，严重者可有颅内出血;HUS血小板减少程度较轻，以胃肠道出血为主。
③肾功能损害：76%～88%的TTP患者和几乎100%的HUS患者可累及肾脏，TTP患者肾脏受累多为轻度，可少尿或无尿，有血尿、蛋白尿，40%～80%有轻度氮质血症;而急性肾衰是HUS的重要临床表现。
④神经系统症状：见于84%～92%的TTP患者和40%的HUS患者，常见头痛、头晕、精神错乱、惊厥、视力障碍、失语、肢体麻木、昏迷等。
⑤发热：TTP 患者约59%～98%可出现不同程度的发热，而HUS则相对较少。
二、发病机制
TMA的病因及发病机制目前仍未十分清楚，有学者报道27例
TMA患者中有15例(55.6%)未发现明确病因[3]。
大多数学者认为其发病机制与von Willebrand(vWF)因子裂解金属蛋白酶活性缺乏、补体H因子异常、大肠埃希杆菌或肺炎链球菌感染有关。
1.vWF因子裂解金属蛋白酶活性缺乏：vWF因子裂解金属蛋白酶被称为ADAMTS13(a disintegrin and metallioprotease with thrombospondin type 1 repeats 13)，是一种解离素和金属蛋白酶，其基因位于染色体9q34，主要由肝细胞合成，合成后在体内有2种存在方式：一是存在于血浆中，二是位于内皮细胞表面。
ADAMTS13的功能是裂解vWF因子单体中在842-843(在酪氨酸与蛋氨酸)之间的肽键，从而防止后者形成多聚体。
vWF因子是凝血因子的组成部分，可在内皮细胞、巨噬细胞中形成，该因子单体仅280 KD，细胞内生成的是比血浆中大得多的多聚体，内皮细胞的Weibel-Palade小体、血小板的α颗粒都贮存着这种多聚体，在受到刺激时，多聚体可被释放出细胞，正常情况下，内皮细胞表面的ADAMTS13可裂解这种多聚体，被裂解后体积较小的vWF因子不能同血小板结合。
正常人ADAMTS13血浆活性为79%～127%，5%以上的ADAMTS13活性足以降解超大分子多聚体[4]。
各种原因导致的ADAMTS13活性降低，将使血中出现异常巨大的vWF因子多聚体，这种多聚体能有效地暴露出与血小板糖蛋白Iα结合的部位，使血小板与之结合，黏附在多聚体上的血小板，可诱使其他血小板活化，活化的血小板上有糖蛋白Ⅱb/Ⅲa复合体，可使血小板与多聚体结合，从而形成血小板血栓。
ADAMTS13活性缺乏见于不同病因：①基因突变：见于家族性TTP、慢性复发性TTP。
这种患者血浆ADAMTS13。