血栓性微血管病的诊断及治疗

本课件首先对血栓性微血管病的发病机制进行了详细阐述，然后分别介绍了不同类型血栓性微血管病的临床特点，对血栓性微血管病的诊断与治疗进行系统描述，课件紧密结合最新研究进展，内容丰富新颖，层次分明。学员通过本课件的学习，可以很好地掌握血栓性微血管病的诊断与治疗。

试述产神经氨酸酶肺炎链球菌引起HUS的机制。

一、概述

（一）背景

1925 年，首次报道血栓性微血管病，一位 16 岁女孩临床表现为贫血、紫癜、发热伴肾脏受累，检查发现急性溶血性贫血，病理检查发现伴有小动脉及毛细血管血栓形成。

1936 年，发现类似疾病，临床表现除贫血和血小板减少性紫癜外，还有血栓 - 血小板聚集。

1947 年， singe 发现一类疾病临床表现除发热、紫癜、肾脏受累外还有出血倾向，定义为血栓性血小板减少性紫癫（ TTP ）。

1952 年， svmmers 根据该类疾病的临床表现，进一步定义为血栓性微血管病，即 TMA 。

1955 年， Gasser 发现疾病的临床症状包括血小板减少、溶血性贫血和肾衰竭，命名为溶血性综合征（ HUS ）。

（二）定义

血栓性微血管病（ thrombotic microangiopathy ， TMA ）是一组急性临床病理综合征，主要特征有：

(1) 微血管病性溶血性贫血、血小板下降以及微血管内血栓形成。

(2) 肾脏受累时多引起急性肾衰竭。

(3) 经典的 TMA ：溶血尿毒综合征, 血栓性血小板减少性紫癜（ TTP ）。

(4) 其它类型 TMA ：恶性高血压、硬皮病肾危相、妊娠相关肾病等。

(5) 尽管病因和发病机制多样，最终均可导致微血管内皮细胞损伤，诱发微血栓形成。

（三）发病机制

（ 1 ）病因未明。

（ 2 ）微血管内皮细胞损伤是血栓性微血管病发生的关键。与该疾病相关的致病因素包括细菌、外毒素和内毒素抗体、免疫复合物、药物、病毒等。

（ 3 ）病因不同，其发病机制也不完全一致，但都涉及到内皮细胞损伤的机制和遗传异感因素。

（ 4 ）一般认为：易感人群中内皮细胞的损伤可以引起一系列变化而造成广泛的微血管血栓形成。

?细菌感染引起的血栓性微血管病（ HUS ）

主要致病微生物是产 VTEC 毒素的大肠埃希杆菌， Verotoxin-producing E.coli (VTEC) 。典型大肠埃希杆菌 0157 ： H7 引起的 HUS 患者 ADAMTS13 的活性正常。血清中也不存在 ADAMTS13 抑制性抗体。

有腹泻、出血性结肠炎的 HUS （ D ＋ HUS ） 90% 为 VTEC 感染，其中 70 ％为 0157 ： H7 大肠埃希杆菌感染。

下图为 D ＋ HUS 的发病机制。

（ 1 ）含有大肠杆菌食物进到肠腔，毒素与肠黏膜受体结合，引起细胞死亡，临床表现为腹泻。

（ 2 ）毒素进入肠道血液循环，肠黏膜血管网出血，引起出血性结肠炎。

（ 3 ）毒素进入肠道血液循环，和粒细胞结合，进入血管内皮系统，引起血管内皮系统损伤，即典型 HUS 。

Vero 毒素引起血管内皮系统损伤的机制有：

（ 1 ）在较高的剪切力下， Vero 毒素可以促进血小板和血栓与内皮细胞的结合，微血管内皮细胞具有更多的 Vero 受体，因此 Vero 毒素引起的血小板活化和血栓形成较易发生在微血管网。

（ 2 ） HUS 患者的血浆中存在抑制内皮细胞产生 PGI2 的物质。

（ 3 ） WBC 与受损的内皮细胞之间的相互作用在 Vero 毒素相关 HUS 的微血管病变中的作用。

（ 4 ） WBC 在体外可以与内皮细胞黏附，并通过释放蛋白酶而降解内皮细胞的纤联蛋白， Vero 毒素可显著增加 WBC 对内皮细胞的黏附能力。

?溶血性尿毒症 HUS

产神经氨酸酶肺炎链球菌与该疾病相关。正常人红细胞、血小板和内膜细胞含有 TF 抗原，正常情况下这种抗原被 N 乙酰神经氨酸酶覆盖。正常人血液中存在 TF 抗原的 IgM 抗体。产神经氨酸酶神经肺炎链球菌感染患者降解 N- 乙酰神经氨酸酶，使 TF 抗原暴露，导致它内皮细胞损伤、血小板减少和红细胞减少，即 HUS 。

产神经氨酸酶肺炎链球菌引起的 HUS 溶血性贫血机理包括：

（ 1 ）红细胞表面 TF 抗原与 gM 抗体结合，引起免疫反应，导致红细胞损伤。

（ 2 ）微血管内皮上的 TF 抗原与 IgM 抗体反应，造成内皮细胞损伤，引起微血管性溶血性贫血。

? TTP

内皮细胞损伤引起 VWF 多聚体释放与 TTP 的发生关系密切。

（ 1 ） TTP 的发病机制。

1 ） TTP 主要的组织学异常是血小板微血管血栓的形成，且影响肾脏和脑血液循环。内皮细胞损伤导致超大分子 ULVWF 多聚体释放同时存在 vWF 裂解酶缺乏。

2 ）先天 TTP 患者的富含血小板血浆受到剪切压力时，就会发生过度血小板凝集，这一过程由超大 vWF 多聚体（ ULVWF) 所介导。

3 ） ULVWF 并不是循环血浆中的正常成分，相反 ULVWF 经蛋白水解后以较小 vWF 聚合物形式参与循环。

（ 2 ） vWF 因子。

vWF 剪切酶活性异常是 TTP 主要发病机制之一。 vWF 因子主要储存在内皮细胞和血小板的

Welbel-palade 小体，单体 225 kd ，细胞内为多聚体。

vWF 是内皮细胞的标志物，参与血栓形成。内皮细胞损伤时可释放 vWF 。

（ 3 ） ADAMTS-13 。

ADAMTS-13 是 ADAMTS 蛋白家族成员，基因定位 9(q34), 编码 1427aa ，调节 vWF 活性。ADAMTS-13 活性下降可导致 vWF 异常。

ADAMTS13 活性低与 TTP 明显相关。活性降低常见原因有基因突变、自身抗体和抗 CD36 抗体形成。

1 ）基因突变：见于慢性复发性 TTP ，血浆中 ADAMTS-13 活性几乎为 0 。该类疾病多为遗传性、家族性。目前已发现 ADAMTS13 基因多个突变。

2 ）抗 ADAMTS-1

3 的自身抗体：①见于 70-80% 散发 TTP ；②获得性 TTP ；③ 48-80 ％ SLE 患者存在抑制 ADAMTS-13IgG 抗体；④噻氯匹定、氯吡格雷相关 TTP 的发病机制也属此类。

3 ）抗 CD36 抗体： CD36 （糖蛋白Ⅳ）是位于细胞表面的血小板反应受体，产生抗 CD36 抗体后，ADAMTS-13 不能与内皮细胞结合，从而不能从内皮释放出来异常巨大的多聚体。

非家族性 TTP 患者不仅存在抗 ADAMTS-13 的自身抗体，还存在抗抗 CD36 抗体形成。

与 VWF 异常相关的其他一些因素包括药物、骨髓或器官移植、

妊娠、肿瘤放疗或化疗、艾滋病病毒感染、肝脏疾病等。

?补体系统异常引起的血栓性

微血管病（ HUS ）

HUS 患者血清 C3 水平下降，进入缓解期则恢复正常； 30-50% 非典型 HUS 由补体 H 因子、 I 因子或膜共同因子蛋白（ MCP CD46 ）的基因突变所致。复发性和家族性患者补体显著降低，可能与遗传异常有关。

常染色体隐形遗传患者 H 因子水平仅为正常值的 10-50%, 此类患者 C3 水平持续低下，幼年就可发生 HUS 。常染色体显性遗传患者则血清 H 因子水平正常，但功能异常，当发生感染时易发生 HUS 。

（ 1 ）血浆补体因子 H 与 HUS 。

补体因子 H 是一种蛋白，是家族性 HUS 的重要发病原因，约 14 ％的患者发病是由补体 H 缺陷所致。血浆补体缺乏主要由基因点突变、基因缺失和移吗等原因造成。

近年来研究证实：补体活化旁路途径中抑制补体活化的调节蛋白 H 因子的缺乏或功能改变可能与患者血清补体消耗引起降低。

H 因子、 I 因子或膜共同因子蛋白缺乏或功能障碍可引起补体 C3 通过补体旁路途径过度活化，产生大量 C 3a 、 C5b 、 C5b9 ，导致血管内皮细胞受损、血小板黏附和聚集，形成血栓，发生 HUS 。

右图为补体激活途径，包括 MBL 途径、经典途径和旁路途径。

左图为 H 子与补体 C3 作用图。

H 因子、补体活化与 TMA 的关系见下图。 H 因子 -C 末端突变则不能结合到内皮细胞并灭活内皮细胞上的 C3bBb 。

（ 2 ） H 因子。

1) H 因子可以防止 C3bBb 复合物形成，加速 Bb 与 C3 转换酶之间的分离。

2) H 因子作为 I 因子的辅助因子来降解 C3b 。

3) H 因子本身有 2 个肝素结合点并可以介导与细胞外基质相互作用。

4) H 因子与对内皮细胞有潜在毒性的物质如病毒、细菌、毒素免疫复合物和某些药物接触后，可以启动局部血管内血栓形成，促使毛细血管内 C3bBb 转换酶形成和补体沉积。

5) 正常情况下， H 因子可以通过调节 C3bBb 的活性有效限制补体的沉积和血栓形成，当因子的生物利用度或活性存在先天缺陷， C3bBb 转换酶的形成和补体沉积则失控而已发生血栓性微血管病。

6) 位于染色体 Iq32 的 H 因子的基因可能与 HUS 的遗传异感性相关。

下图为 H 因子调控补体 C3 示意图。

?抗体及免疫复合物引起的血栓性微血管病（ TMA ）

抗体及免疫复合物可造成内皮细胞损伤，如同种异体器官移植的急性排异、自身免疫性疾病如 SLE 、肿瘤诱发的 HUS 、抗内皮细胞抗体等。

儿童 HUS-TTP13/14 为 IgG 和 IgM 型，可以固定补体。

（ 1 ）特异性自身抗体。

1 ） ADAMTS-13 的自身抗体：见于散发性 TTP 、 HUS 、系统性红斑狼疮。

2 ） H 因子的自身抗体：见于散发性 TTP 、 HUS 。

（ 2 ）药物。

1 ）抗肿瘤药物：

A. Mitomycin (MMC) ： 2-10% 为丝裂霉素，可引起肾脏血管内皮细胞的损伤、抑制依前列醇的产生、促进血小板聚集核局部血管内凝血。

B. Bleomycin （平阳霉素）。

C. Cisplatin ( 顺铂）柔红霉素、阿糖胞苷等。

2 ）免疫抑制剂： CysA, FK506 、 HUS-TTP 直接损害血管内皮细胞、增加血小板聚集，减少内皮细胞产生活化的蛋白 C ；此外 CysA 还可增加血栓素 A 的释放、增加内皮素的分泌核减少依前列醇的产生； CysA 促使内皮细胞核单核细胞释放凝血活酶并增加 vWF 因子的释放。

3 ）抗血小板药物： Ticlopidine （抵克立得）：对内皮细胞有直接毒性作用；封闭血小板表面的二磷酸腺苷受体，从而抑制血小板糖蛋白 GPⅡb/ Ⅲa 受体的表达，影响血小板与纤维蛋白原和大分子的vWF 多聚体的结合。

4 ）其它。

（ 3 ）遗传易感性。

自 1980 年，已有 70 个家系（ 140 人）报道了 HUS/TTP 。下图为遗传易感性参与内皮细胞损伤诱发 TMA 机制。血管损伤的诱发因素与遗传因素交互作用，引起内皮细胞损伤，H 因子活性下降,异常 VWF 片断，引起血栓性微血管病。

内皮细胞损伤的效应有：

（ 1 ）微血管内皮细胞有更多的 verotoxin 受体，更易造成 PLT 活化和血栓形成：①血小板黏附；

②白细胞黏附；③消耗补体。

（ 2 ） Von Willedrand factor(vWF) 异常：①异常释放：超大分子；②降解片段异常；③剪切酶使 vWF 暴露蛋白酶切位点；④异常降解的 vWF 易于结合到 PLT 受体，血栓形成。

（四）临床表现

1. HUS 与 TTP 临床表现特点

(1) 微血管病性溶血性贫血、急性肾功能衰竭和血小板减少合称为 HUS 的三联征，患者数日内血红蛋白显著下降，与急性肾衰竭的严重程度并不一致，有时可出现血红蛋白尿。

(2) 血小板减少性出血： TTP 血小板减少较为明显，全身各处均可能出血，以皮肤和黏膜为主，严重者可有颅内出血； HUS 血小板减少程度较轻，以胃肠道出血为主。

(3) 肾功能损害： 76% ～ 88% 的 TTP 患者和几乎 100% 的 HUS 患者可累及肾脏， TTP 患者肾脏受累多为轻度，可少尿或无尿，有血尿、蛋白尿， 40% ～ 80% 有轻度氮质血症；而急性肾衰是 HUS 的重要临床表现。

(4) 神经系统症状：见于 84% ～ 92% 的 TTP 患者和 40% 的 HUS 患者，常见头痛、头晕、精神错乱、惊厥、视力障碍、失语、肢体麻木、昏迷等。

(5) 发热： TTP 患者约 59% ～ 98% 可出现不同程度的发热，而 HUS 则相对较少。

2. 不同类型 HUS 和 TTP 的临床表现和流行病学特点

? D+HUS （典型 HUS ）

(1) Vero 毒素相关的典型 HUS, 多由大肠杆菌 O157:H7 血清型感染所致。

(2) 常有前驱腹泻，后发生急性肾功能衰竭。

(3) 发病率每年 2.1/10 万人，一般预后良好，约 3-5% 死于急性期。

(4) 确诊在患者大便中发现大肠杆菌 O157:H7 。

(5) 血清学检测大肠杆菌 O157:H7 多糖抗体。

(6) 未煮熟的生肉是最常见感染源。

下列哪项不是TTP患者的主要临床表现？

A. 发热

B. 血小板减少

C. 神经系统症状

D. 急性肾衰

正确答案：D

解析：76%～88%的TTP患者和几乎100%的HUS患者可累及肾脏，TTP患者肾脏受累多为轻度，可少尿或无尿，有血尿、蛋白尿，40%～80%有轻度氮质血症；而急性肾衰是HUS的重要临床表现。TTP患者血小板减少较为明显，全身各处均可能出血，以皮肤和黏膜为主，严重者可有颅内出血。TTP患者约59%～98%可出现不同程度的发热，84%～92%出现神经系统症状。

? D+HUS （成人型非典型 HUS ）

(1) 10-15%, 多见成人，家族性，反复复发，预后差，死亡率高。

(2) 常有严重胃肠道前驱症状，无腹泻的 HUS(D-HUS) 主要累及神经系统而类似于 TTP 。

(3) 急性无尿和恶性高血压， 50 ％进展到终末肾衰竭（ ESRD ）。

(4) 补体替代途径相关的辅助因子 H 因子，基因突变和自身抗体形成均可造成 H 因子功能受损，不能及时灭活 C3 转换酶，从而造成补体 C3 持续消耗。

(5) 内皮细胞表面不能灭活的补体则可造成内皮损伤导致 TMA 。

(6) 其他补体辅助蛋白如： MCP 、 I 因子、 C3 和 B 因子的基因突变也可引起不典型 HUS 。调节蛋白或补体成分本身基因突变。

?儿童非典型 HUS

(1) 与神经氨酸酶相关。

(2) 儿童最为常见。

(3) 严重的肺炎链球菌感染肺炎和脑膜炎，可发生呼吸窘迫和败血症。

(4) 严重贫血和肾衰竭，应注意 : 该组患者血栓性微血管病症状可因血浆疗法而加重。

? TTP

(1) 分为散发性和家族性病例， Moschcowitz 于 1925 年报道，任何年龄均可发病，以 30 ～ 40 岁为发病高峰， 90% 为急性发病。

(2) 急性神经系统症状，紫癜和发烧。

(3) 神经系统症状较为明显，持续或反复发作，与脑内血循环中新的血栓不断形成和消散有关，多在 48 小时内缓解。

(4) 部分患者内皮细胞分泌的超大 vWF 分子不能正常剪切，造成小血管内白血栓。目前已知是由于vWF 剪切酶功能异常所致，编码 ADAMTS13 的基因突变或血清中存在 ADAMTS13 的自身抗体而导致ADAMTS13 活性下降甚至消失。

(5) 病理生理：富含 vWF 的微血栓影响多个脏器的小动脉和毛细血管。

?家族性 HUS 和 TTP

(1) 临床上多表现类似于 HUS 或 TTP 。

(2) 儿童受累为主的主要为常染色体隐形遗传，预后差，死亡率高。

(3) 成人受累多为常染色体显性遗传，预后差。 .

?急性 TTP

(1) 90% 的 TTP 患者可发生神经系统症状，紫癜和发热。

(2) 神经系统症状较为明显，可持续发作或反复发作，可能与脑内血循环中新的血栓不断形成和消散有关，但一般在多在 48 小时内缓解。

(3) 及时应用血浆置换生存率可达 90% 。

?复发性 TTP

(1) 急性 TTP 生存率的提高，发现部分患者可以在完全缓解后复发，但应与急性 TTP 未达到完全缓解而再次发作相鉴别 . 后者多与停止治疗过早有关。

(2) 复发多在首次完全缓解 4 周后，少数可在数月或数年，治疗有效但也可自发缓解。

(3) 已知部分患者是因为编码 ADAMTS13 的基因突变或血清中存在 ADAMTS13 的自身抗体而导致ADAMTS13 活性下降或消失，vWF 被剪切而在患者血浆中形成异常的超大分子 vWF 多聚体并进一步造成血小板聚集。

?妊娠相关血栓性微血管疾病 (TMA)

(1) 妊娠期高血压病中的先兆子痫和子痫均会导致 TMA ，临床表现类似 TTP 和 HUS ， TTP 的任何一种五联征都可在先兆子痫的妇女中出现。

(2) 多发生在重度妊娠期高血压病的患者中。

(3) 病生理改变：血循环中发现一种妊娠期产生的可溶性 VEGF 的受体（ sFLT-1), 该因子可抑制妊娠期所必需的

VEGF 正常发挥功能，从而造成血管生成障碍和内皮细胞损伤并进一步发展为妊娠相关的 TMA 。

(4) 病理：小血管内皮细胞病变。

(5) 由于 TTP 与 VWF-CP 的缺乏相关，因此通过对 VWF-CP 的检测可鉴别妊娠相关性 TMA 的诊断， VWF-CP 在 6 ～ 9 个月会下降，这增加了鉴别困难。

? 溶血、肝酶升高和血小板减少综合征 (HELLP)

(1) 出现溶血、肝功能增高和血小板减少时可诊断为 HELLP 。

(2) 发生在 10% 严重先兆子痫患者中， 亦可出现在生产后，尤其是分娩 48 小时内。

(3) 产后可出现恶化，

(4) 妊娠后复发的几率约为 3 ％。

(5) 临床表现包括恶心、不适、上腹或右上腹痛和水肿。

(6) 常合并 DIC (21%) 、胎盘剥离 (16%) 、急性肾损伤 (8%) 和肺水肿 (6%) 。

? 恶性高血压

(1) 诊断标准：舒张压 >130mmHg, 眼底Ⅲ级以上病变即可诊断。

(2) 原发性高血压。

(3) 继发性原因：肾内科最常见为 IgA 肾病，部分可出现微血管病性溶血性贫血、血小板减少以及相应器官受累。

(4) 肾脏受累常见肾脏微小动脉和小动脉病变，可表现为典型的 “ 洋葱皮 ” 样改变。

试述TMA 透析治疗的适应证。

二、血栓性微血管病的诊断与治疗

（一）诊断

1. TMA 实验室检查

(1) HGB 短期内下降。一般降至 70 -90g /L ，严重者可降至 30g /L 以下，贫血与 ARF 严重程度不一致。

(2) 血小板最低可达 10 × 109 /L,1-2 周后可恢复。其下降程度和时间与肾衰竭的严重程度无关，严重的血小板减少 <20x109 /L 通常提示预后不良。

(3) 外周 WBC 升高可达 20-30 × 109 /L ，与肾功能的严重程度及预后有关。

(4) 溶血性贫血：末梢血破碎红细胞 >2 ％，血浆结合珠蛋白降低 ; 血清间接胆红素升高； LDH 和丙酮酸脱氢酶水平升高，为 HUS 溶血的敏感指标。

(5) 抗人球蛋白试验（ COOM'S ）阴性，但肺炎链球菌相关的 HUS 其 COOM'S 试验阳性。

(6) 纤溶和溶血系统的变化；早期纤维蛋白原减低，纤维蛋白降解产物增高。

(7) 凝血酶原时间、部分凝血活酶时间及Ⅴ和ⅤⅢ因子多正常。

(8) 骨髓象：可见巨核细胞形态正常，仅数目增多，末梢血网织红细胞增多。

(9) 尿检：红细胞， WBC 及管型，血尿酸， urea Scr 升高提示急性肾功能衰竭。

2. TMA 实验室指征与预后

(1) 中性细胞数增加。

(2) 严重的血栓性血小板减少 <20x109 /L 。

(3) 血小板减少持续 10 天以上往往会导致长期的肾脏后遗症。

(4) 持续性蛋白尿可使肾功能不全进行性加剧。

(5) 继发性 DIC 可能由于组织长期缺血所致，是预后不良的指征。

(6) 血浆中 PAI-I 和血栓调节素水平增高提示内皮功能紊乱。

(7) VIII 因子的水平与临床表现无关联，但较高的 PAI-1 水平与血小板恢复时间相关，并提示疾病预后不良。

3. 肾脏病理（小血管内皮细胞损伤）

（ 1 ）肾小球。

1) 毛细血管壁增厚， GBM 内疏松层增厚，双轨形成。

2) 内皮细胞增生、肿胀，内皮下增宽，内含疏松物质。

3) 管腔狭窄、偶见血栓。

4) 肾小球系膜溶解。

5) 儿童肾小球病变重，成人多为小球缺血。

6)

（ 2 ）小动脉：内皮下间隙增宽，管腔狭窄，管腔内常见纤维素和血小板血栓。红细胞碎片填充管腔。

1) 洋葱皮样改变。

2) 节段纤维素样坏死。

3) 血管极血管瘤。

（ 3 ）免疫病理。

肾小球、动脉及管腔内有 FRA 、 IgM 、 C 3C

1q 沉积。

（ 4 ）超微病理：肾小球毛细血管内皮细胞

肿胀，内皮下到GBM为疏松、西绒线洋、细颗粒样

物质。

下图为肾脏病理。可见毛细血管壁增厚，假双轨形成，系膜细胞溶解，血管里血栓形成，破碎红细胞填充，肾小球形成假双轨。

右图示血管洋葱皮样改变。

左图中血管已栓塞，洋葱皮样改变更为明显。

（二）治疗

(1) TMA 目前尚无特效治疗。

(2) 急性期以综合治疗为主，包括维持水、电介质及酸硷平衡，纠正贫血，控制高血压，使用血小板解聚剂，血管紧张素转换酶抑制剂，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，利尿，对症支持治疗等。

(3) 抗生素应慎用。

(4) 注意补充热量和营养。

(5) 对于重病患者：应及时予以透析，血浆置换或激素治疗。

1. TMA 的透析治疗

（ 1 ）透析治疗时机：①无尿 >24 小时；② BUN 迅速升高；③血钾 >6.5mmol/L 。

（ 2 ）伴有水肿、心衰和顽固性高血压应立即进行透析治疗。

（ 3 ）腹膜透析不需要全身肝素化，不加重出血倾向，对血流动力学影响小，特别适合于小儿、婴幼儿。

2. Vero 毒素相关 D+HUS 的处理

(1) 支持治疗：针对贫血，肾衰竭，高血压及水电介质紊乱的治疗。

(2) 止泻药物：对 E. coli 0157:H7 感染无效。止泻药物使用超过 24 小时会使 HUS 病情进展，并增加中枢神经系统问题。

(3) 抗生素治疗： VETC 感染使发生重度 HUS 的几率增加 17 倍，因为抗生素杀菌可使细菌已经产生的 vero 毒素大量释放，也可以通过杀灭肠道其他正常菌群而导致大肠杆菌 O157:H7 血清型的选择优势，而某些抗生素还可诱导细菌 vero 毒素基因的表达从而增加肠道内毒素的水平。

(4) 生物制剂：可防止或预防器官受到毒素的进一步侵袭，成为对付 VETC 诱发的出血性腹泻和HUS 的强大武器。

(5) Synsorb-pk ：可结合 vero 毒素的合成碳水化合物基团。

(6) 改良的重组大肠杆菌：表面结构有类似 vero 毒素受体，用以吸附和中和毒素。

(7) Starfish ：为单价水溶性碳水化合物配体，可以同时与 2 种 vero 毒素的所有五种亚单位相结合。

(8) 对于成人散发性 HUS, 血浆疗法的疗效已经达成共识，可以显著减少成人 VETCO157H7 相关的HUS 的死亡率。

3. 血浆疗法

(1) 血浆疗法适用于重症 TMA ：血浆置换是急性 TTP 治疗首选措施。应该在发病后 24 小时内进行。

(2) 重症指征： HCT<0.20, PLT<10×109 /L, LDH>600iu/L, Scr>442umol/L 或合并神经系统症状。

(3) 血浆置换为首选且为唯一有效的治疗。 PE 量为每次 65-140ml/kg ，连续 3 次冲击置换，共7-9 次。对难治性患者应给与更大剂量 PE 。

(4) PE 最佳持续时间：经验上推荐患者取得完全缓解，既神经症状正常、血小板和 LDH 正常， HGB 上升、至少再进行 2 天的 PE 。

(5) 美国血库协会推荐：进行每日血浆置换，直至血小板计数大 150X109 /L 以上。

(6) 血浆置换的频率应逐渐减少，以免突然停止而导致早期复发的可能。

非典型 HUS 患者推荐使用血浆疗法但预后仍差，肺炎链球菌相关的非典型 HUS 患者应避免使用全血和血浆，因为成人的血浆中存在康 TF 抗原的抗体从而导致加剧凝集反应，该类患者应予抗生素和洗涤红细胞。

输入新鲜血浆：

1) 第 1-2 天 20ml/kg ，第 3-4 天 15ml/kg ，第 5-6 天 10ml/kg ，第 7-8 天 5ml/kg 。

2) PE + 结合输新鲜血浆以补充抗血小板聚集物质如： vWF 裂解酶、 PGI2 等，提升血小板数量。但要注意容量负荷而危及心功能，由突发心衰的可能。

3) 当 PE 治疗渐减或终止时虽经数天 PE 治疗血小板数不增加或减少重现，或对有更为严重的神经异常患者应用激素可能有益。

4. 糖皮质激素应用

目前认为 TTP 为一种自身免疫病。 TTP 患者有多种自身抗体，如抗 vWF,CP 抗体、抗Ⅷ抗体、抗内皮细胞抗体、抗 CD36 抗体等，最近研究中表明，由循环中抑制性 IgG 抗体亚型所致继发 vWF-CP 功能缺陷是 TTP 发病的关键因素。上述研究为免疫抑制剂治疗提供依据。

获得性 TTP 初期激素治疗：

(1) PE 的辅助治疗或用于 PE 反应不佳或停用 PE 时恶化的患者。

(2) 血浆置换同时甲强龙冲击治疗连续 3 天后改为 1mg/kg.d 。

(3) 对高滴度 ADAMTS13 抑制物的患者需要应用激素＋免疫抑制剂（利昔单抗或 CTX) 。

(4) 当 PE 治疗渐减或终止时虽经数天 PE 治疗 PE 血小板不增加或减少重现，或对有更为严重的神经异常的患者，应用皮质激素可能更为有益。

5. 利昔单抗

(1) 利昔单抗（美罗华）是一种靶向 CD20 阳性 B 细胞的嵌和性单抗，系 B 细胞 1 清除性抗体。

(2) 可清除产生 ADAMTS13 抑制性抗体的 B 细胞克隆，用药后外周血 B 细胞数明显减少持续 6 个月， 9 ～ 12 个月恢复。

(3) 用于治疗难治性或复发性 TTP ，常用剂量为 375 mg/m2 ，静脉滴注， 1/ 周× 4 次。

(4) 一般患者对利妥昔单抗都能耐受，但有时可引起血液和肺毒性，因此，为防止利妥昔单抗由 PE 清除， PE 应在使用利妥昔至少 24 h 后进行。

6. 免疫抑制剂应用

(1) 长春新碱（ incristine) 用于难治性 TTP ，一项小规模研究：建议早期使用（病情出现第 3 天）。目前采用每隔 3-4 天 1mg, 总数为 4 次，其机理尚不清楚。

(2) 环磷酰胺（ cyclophpsphamide) 用于再次复发的患者无论每日口服或脉冲式治疗都有效。

(3) 环孢霉素（ cyclosporine) 用于治疗难治性 TTP ，严重的间歇性 TTP 和自体骨髓移植后 TTP 检测血浆浓度 200-300ug/l ，同时要考虑其药物的潜在的毒性。

7. 葡萄球菌 A 蛋白柱免疫吸附疗法

(1) 经 PE 治疗无效的 TTP 患者可采用葡萄球菌蛋白柱进行免疫吸附治疗作为补救性治疗。

(2) 体外免疫吸附选择性清除血浆中的抗体，免疫复合物及病毒等，达到纠正或调节机体免疫功能的效果。

(3) 适用于产生抗体或 CIC 的恶性肿瘤、自身免疫病及部分血液系统疾患。

(4) 常见不良反应率约 25% ，有发热、寒战、关节痛、皮疹、恶心、心动过速、呼吸道症状及血压改变等。

8. 难治性 TTP

(1) 对于复发性 TTP 血浆疗法在治疗和预防急性发作有肯定疗效 ; 个别患者应用长春新碱可以使患者的复发停止。缓解期选择性脾切除可以减少复发率和减少血浆治疗的剂量。

(2) 血浆抵抗型 HUS 和 TTP ：反复应用血浆治疗无效的患者，少数患者应用去除沉淀物的血浆治疗 . 去除的冷沉淀物中包含大分子 vWF 多聚体、纤维蛋白原和纤连蛋白。

(3) 家族型 HUS 和 TTP, ADAMTS13 基因突变而导致其缺乏或活性降低的患者，血浆疗法对急性发作和预防复发有肯定疗效，但停止后复发。在已知先天因子缺乏的患者输注含 H 因子的血浆或重组 H 因子有一定疗效。

9. 抗血小板药物

(1) 噻氯匹啶 (ticlopidine) 及其类似氯吡格雷（ clopido-grel) 能抑制 ADP- 血小板之间的反应，干扰剪切力引起的聚集。噻氯匹啶 (ticlopidine) 治疗 12 个月， TTP 反复率从 21.4 ％降至

6.25 ％。

(2) 氯吡格雷被认定与 TTP 发生有关，在这些病例中可检测到 vWF-CP 的自身抗体，血浆置换对这些病例有效。并应避免使用噻氯匹啶及氯吡格雷。

(3) Aspirin 和双嘧达莫都一直用于 TTP 的早期治疗，建议：在血小板恢复期 >50x109/L ，推荐使用低剂量的 Aspirin75mg/d 。

10. 支持治疗

(1) 红细胞输注应根据临床需要使用；当红细胞输注指征： HGB7g/dl 和 10 g/dl ，两者的生存率相同，由于 TTPhuanzhe 可出现心脏微血管血栓引起的急性出血和心功能不全，因此需先评估，考虑输 RBC 利弊后再进行输注。

(2) 由于血小板输注可导致病情恶化，因而不予使用。除非出现威胁生命安全的出血时才考虑。

(3) 所有的患者均应补充叶酸。

(4) 预防性使用苯妥英钠以减少继发性惊厥。

血栓性微血管病是一类疾病，临床表现相似，但发病的分子机制不同，治疗策略也不仅相同。掌握血栓性微血管病的诊断和治疗需要深入理解其发病机制，将

病理诊断和发病机制联系在一起，采取最为合适的治疗措施。