新型缺氧保护因子胞红蛋白的研究进展

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VEGF-A的研究进展及在脑缺血缺氧中的保护作用

ＥＦ— 的肝素结合区域与促有丝分裂２５其他ＥＦ２。ＶＧＡ
活性有关。ＶＥ１１缺乏肝素结合域，ＧＦ２其促内皮细胞分裂的能鼠脑切片中内皮细胞进行研究后发现：向培养液中加人ＶＥＦ— Ｇ
力显著弱于ＶＥＦ６ … ，ＶＧＧ１５故ＥＦ—Ａ生物功能方面的研究大都Ａ，可使正常情况下几乎不表达ＶＧＲ一２的内皮细胞产生表ＥＦ且ＥＦ—Ａ可阻断ＶＥＦＧＲ一２表达。这表明使用ＶＧ１５及其重组基因。但相对于ＶＥＦ６，ＥＦ２ＥＦ６Ｇ１５ＶＧ１１更达，应用抗体中和ＶＧ能特异性地结合在内皮细胞上，应用ＶＧ１５的研究中引发的ＶＧＥＦ６ＥＦ—Ａ可直接诱导ＶＥＦ２表达上调。另外，ＧＲ一高酸和（）或
ＶＧＥＦ家族包括６种亚型：ＥＦ—Ａ、ＥＦ—ＢＶＧＶＧＶＧ、ＥＦ—Ｃ、２２癌基因和抑癌基因部分癌基因和抑癌基因也影响ＶＧ．ＥＦ
—
ＰＦ，Ｇ）序列呈高度同源性。ＶＧＥＦ—Ａ发现最早，故多数文献中变或缺失则引起ＶＧＡ的上调，ＥＦ— 促进肿瘤血管生成。但亦有
一
２１０）７００
近年来，血管内皮细胞生长因子（ａｃｌｎｏｈｌｌｇｏｔＶｓｕａｅｄｔｅａｒｗｈｒｉ
２的调节机制更为复杂。Ｗａｅｂｒｒｌｎｅｇ发现，氧时人脐静脉ｔｅ缺
ｆｔｓＶＧ）脑缺血缺氧中的治疗作用倍受关注。明确内皮细胞中ＶＧＲ一ａｏ，ＥＦ在ｃｒＥＦ２水平上升，ＶＧＲ一ＲＡ仍保持稳而ＥＦ２ｍＮＶＥＦ在其中的具体作用及其机制有着很强的临床实用价值。定甚至有所下降。这说明可能存在某种转录后调节机制。目前Ｇ本文就此作综述如下。

EPO研究进展

红细胞生成素研究新进展天津南开大学医学院医用生化与老年医学教研室戴毅红细胞生成素（erythropoietin, EPO）是一种糖蛋白激素，分子量约34kD。

血浆中存在的EPO由165个氨基酸组成，糖基化程度很高，糖基成分主要是唾液酸。

根据碳水化合物含量不同，天然存在的EPO分为两种类型，α型含34%的碳水化合物，β型含26%的碳水化合物。

两种类型在生物学特性、抗原性及临床应用效果上均相同。

人类EPO基因位于7号染色体长22区。

1985年其cDNA被成功克隆，并利用基因重组技术开始大批量生产重组人促红细胞生成素（recombinant human erythropoietin, rHuEPO）,广泛用于临床。

传统认识中，EPO是一种作用于骨髓造血细胞，促进红系祖细胞增生、分化，最终成熟的内分泌激素。

对机体供氧状况发挥重要的调控作用。

在胚胎早期，EPO由肝生成，然后逐渐向肾转移，出生后主要由肾小管间质细胞分泌。

随着近年来研究不断进展，对于EPO的认识产生了一次革命性的飞跃。

1.EPO对红细胞容量的精细调节EPO作为促进红细胞生成，增加红细胞容量的主要激素，已广泛应用于临床。

但其中仍有许多问题未解决，如：EPO产生的机理；EPO作用于造血细胞前体的胞内信号转导机制等。

1.1 EPO的产生EPO的生成与机体供氧状况的关系虽早已证实，二者间的作用机理却不清楚，最近的研究在这方面有了新的进展。

当机体缺氧时，肾小管间质细胞周围的氧分压随之下降，影响到胞浆中的一还原状态，最终造成EPO表达增多。

Fandrey等用于细胞癌HepG2进行体外实验时发现：缺氧环境或在培养基中加入氯化钴（CoCl2）、去铁胺（DSF）及其还原性物质，如NADPH时，胞浆内H2O2的含量随之下降，并造成EPO 表达增多。

在培养基中直接加入外源性H2O2，则使EPO生成减少。

因而推论H2O2是EPO生成调节过程中的胞内信号分子。

当胞内存在高水平的时H2O2，EPO的表达处于抑制状态；反之，当H2O2浓度降低时，抑制解除，而使EPO表达增强。

血红蛋白变构剂及其抗缺氧效应的研究进展

血红蛋白变构剂及其抗缺氧效应的研究进展官立彬;李晓栩;崔宇;黄缄【期刊名称】《西南国防医药》【年(卷),期】2017(027)011【总页数】3页(P1244-1246)【关键词】血红蛋白;变构剂;抗缺氧;研究进展【作者】官立彬;李晓栩;崔宇;黄缄【作者单位】400038重庆,第三军医大学高原军事医学系高原生理学与高原生物学教研室、全军高原医学重点实验室;400038重庆,第三军医大学高原军事医学系高原生理学与高原生物学教研室、全军高原医学重点实验室;400038重庆,第三军医大学高原军事医学系高原生理学与高原生物学教研室、全军高原医学重点实验室;400038重庆,第三军医大学高原军事医学系高原生理学与高原生物学教研室、全军高原医学重点实验室【正文语种】中文【中图分类】R556.9向机体需氧细胞运输氧是红细胞（RBC）的主要功能，血红蛋白（Hb）是其完成功能的主要载体。

Hb每克可结合1.34 ml氧，约为血浆溶解氧量的70倍。

缺氧环境的适应与Hb的氧亲和力极为相关，一些高原动物，如鹿鼠[1]、黄嘴针尾鸭[2]、斑头雁[3]等，通过Hb氨基酸突变引起氧亲和力增高，以达到适应高原的目的。

成人血红蛋白（HbA）是一种变构蛋白，由4个亚基构成，每个亚基由1分子珠蛋白(1条多肽链)和1分子亚铁血红素（4个吡咯环和1个中央亚铁离子）组成[4]。

不同类型HbA分子由不同的珠蛋白多肽链组成。

HbA主要是由α链和β链组成的四聚体（α2β2），占98%。

每条α链由141个氨基酸残基（7个螺旋结构）组成，β链由146个氨基酸残基（8个螺旋结构）组成[5]。

血红素的亚铁离子均连接在多肽链的组氨基酸残基上，是氧结合的重要部位，若该残基被其他氨基酸取代，或邻近的氨基酸改变，均影响Hb的携氧功能。

α2β2组成的“小穴”是多种生理因子结合的部位[6]。

本研究就Hb变构的机制与变构药物抗缺氧的研究进行归纳，探寻变构药物抗缺氧作用的应用前景。

缺氧诱导因子-1α基因多态性与疾病的研究新进展

缺氧诱导因子-1α基因多态性与疾病的研究新进展黄朝任1 邹光美2▲1.广西壮族自治区玉林市中医医院检验科，广西玉林 537000；2.广西壮族自治区玉林市第一人民医院检验科，广西玉林537000[摘要]缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是参与机体氧稳态调节转录因子，国内外研究表明，该基因的多态性与糖尿病、心脑血管疾病、肿瘤等的发生有十分紧密的联系，HIF-1α可对100 多种靶基因的表达进行调节，且与缺氧适应、炎症因子的表达、免疫反应等有紧密的联系，证明其在多种疾病发生发展中的重要位置。

HIF-1α基因多态性与疾病易感性间的相关性及遗传规律，为临床疾病的诊疗提供了新方向，现就HIF-1α结构特征、生物学功能、其基因多态性与疾病相关性等研究进行详细综述。

[关键词] 缺氧诱导因子-1α；基因多态性；疾病；研究新进展[中图分类号] R363 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2021）03-0025-04缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）属于在哺乳动物细胞中存在的转录因子，是在缺氧/低氧条件下通过改变细胞内氧浓度对氧稳态进行调节的关键因子[1]。

在有氧条件下，26S蛋白酶体可降解HIF-1α；而在缺氧条件下HIF-1α稳定，可与HIF-1β结合、对多种靶基因的转录予以激活。

这些基因在血管生成、细胞存活、肿瘤增殖及物质代谢等过程中有着重要作用[2]。

1 HIF-1α结构特征和生物学功能HIF-1α基因在人类染色体14q21-q24上定位。

HIF-1是氧依赖亚单位（HIF-1α）与组成性表达的核亚单位（HIF-1β）组成的异二聚体复合物。

就结构而言，HIF-1α在N端含有碱性多肽-螺旋-襻-螺旋（bHLH）和PAS（Per，ARNT，Sim）结构域[3]。

HIF-1α还表现出一个氧依赖性降解（ODD）结构域、两个反式激活域（TADs）以及两个核定位信号（NLS）。

缺氧诱导因子及其靶基因血红素加氧酶的研究现状

有不同。Ｂ亚基作为结构性亚基在细胞内稳定表达。ＨＦ一１Ｉ
苷酸环化酶（Ｇ，加环鸟苷酸（Ｇ）ｓＣ）增ｃＭＰ的合成发挥信使分子的作用。ＨＯ是哺乳动物和啮齿动物组织细胞微粒体中的一种蛋白酶，有３种同工酶，别为ＨＯ一１Ｈ一、Ｏ一３它们它分、Ｏ２Ｈ，是不同基因的产物。Ｈ一１是诱导型（ｎｕｉｅ同工酶，Ｏｉｄｃｌ）ｄ其编码基因位于染色体２ｑ２广泛分布于全身组织，属离２１，金子、氧、素、毒素、低激内细胞因子及氧化剂等均能诱导ＨＯ一１的表达，目前所知体内受影响最多的酶。Ｈ一ＨＯ一３是Ｏ２、
红素具有很强的抗氧化能力。ＣＯ在细胞内能激活可溶性鸟
体最重要的内源性保护体系之一。所以研究ＨＦ及其靶基因ＩＨ的生物特性具有重要的理论意义和潜在临床应用价值。Ｏ１ＨＩ其靶基因ＨＯ概述Ｆ及ＨＩ一种在氧平衡调节中起关键作用的转录因子，ＩＦ是ＨＦ家族共有３个成员，括ＨＦ一１ＨＦ一２ＨＦ一，别由不包Ｉ、Ｉ、Ｉ３分同的ｏ亚基（Ｆ一１、Ｉ２、ＩｔＨＩｔｏＨＦ一ｏＨＦ一３）共同的８亚基ｔｔｏ和构成的异源二聚体转录因子］亚基是功能性亚基，氧。对浓度变化敏感。３ｏ亚基表达模式部分重叠，其结构稍种ｔ但

缺氧诱导因子1在急性肺损伤中的研究进展

㊃综述㊃缺氧诱导因子1在急性肺损伤中的研究进展林红卫金发光第四军医大学附属唐都医院呼吸与危重症医学科,西安710000通信作者:金发光,E m a i l j i n f a g@f mm u e d u c n ʌ摘要ɔ 急性肺损伤(A L I )是由各种肺内和肺外致伤因素所致的急性低氧性呼吸功能不全,每年造成全世界数以万计的成人和儿童死亡,给患者个人和社会带来了极大的医疗负担㊂缺氧诱导因子1(H I F -1)是调节细胞缺氧应答的关键转录因子,是许多氧依赖性生理和病理生理过程的核心成分㊂大量研究证实,H I F -1与A L I 的发展过程密切相关,且可以作为A L I 的潜在治疗靶点㊂本文就H I F -1在A L I 中的最新研究进展作一综述㊂ʌ关键词ɔ 急性肺损伤;缺氧诱导因子1D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 24 009A d v a n c e m e n t o f p a t h o l o g i c a l r o l e o f h y p o x i a -i n d u c i b l e f a c t o r 1i na c u t e l u n g i n j u r yL i n H o n g w e i J i nF a g u a n gD e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y a n d C r i t i c a lC a r e M e d i c i n e T a n g d u H o s p i t a l t h eF o u r t h M i l i t a r y M e d i c a lU n i v e r s i t yX i 'a n710000 C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r J i nF a g u a n g E m a i l j i n f a g @fmm u e d u c n ʌA b s t r a c t ɔ A c u t e l u n g i n j u r y A L I i s a n a c u t e h y p o x i c r e s p i r a t o r y i n s u f f i c i e n c y a r i s i n g fr o m v a r i o u s i n t r a p u l m o n a r y a n de x t r a p u l m o n a r y i n j u r i e s c o n s e q u e n t l y r e s u l t i n g i ns i g n i f i c a n tm o r b i d i t ya n dm o r t a l i t y a n da g l ob a ld i s e a s eb u r d e n H y p o x i a -i n d uc i b l ef a c t o r1 H I F -1 i sa ni m po r t a n t t r a n s c r i p t i o n f a c t o r r e g u l a t i n g v a r i o u sh y p o x i a -i n d u c e d c e l l u l a r r e s p o n s e s a n d p l a ys ad o m i n a n t r o l e i nv a r i o u so x y g e n -d e p e n d e n t p h y s i o l o g i c a la n d p a t h o p h y s i o l o g i c a l p r o c e s s e s A l a r g en u m b e ro f e v i d e n c e sh a v e d e m o n s t r a t e d a n i m p o r t a n t r o l e o fH I F -1i n t h e p a t h o g e n e s i s o fA L I i n d i c a t i n g H I F -1a s a p o t e n t i a l t h e r a p e u t i c t a r g e t f o rA L I T h i s p a p e r r e v i e w s t h e l a t e s t r e s e a r c h p r o gr e s so n H I F -1i n t h e p a t h o ge n e s i s o fA L I ʌK e y wo r d s ɔ A c u t e l u n g i n j u r y H y p o x i a -i n d u c i b l e f a c t o r 1D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 24 009急性肺损伤(a c u t e l u n g i n j u r y ,A L I )是由各种肺内和肺外致伤因素所致的急性低氧性呼吸功能不全㊂目前虽然特殊I C U 和肺保护性机械通气策略已经出现,神经肌肉阻滞剂和干细胞治疗正在开发中,但很少有其他方法在A R D S 的治疗中被证明是有效的,这仍然是一个亟待解决的临床问题,迫切需要进一步研究A L I /A R D S 的发病机制,发展判断疾病严重程度㊁治疗反应和预后的生物标志物㊂缺氧诱导因子1(h y p o x i a -i n d u c i b l ef a c t o r1,H I F -1)是调节细胞缺氧应答的关键转录因子,是许多氧依赖性生理和病理生理过程的核心成分㊂A L I 导致缺氧的发生,而缺氧也是调控H I F -1的主要因素之一㊂实验研究发现,H I F -1途径与A L I 密切相关㊂近年来,关于H I F -1与A L I 的研究逐渐成为一个热点㊂1 A L I1 1 概述 A L I 和更严重[氧合指数<200mmH g(1mmH g =0 133k P a )]的A R D S 是急性全身炎症过程的肺部表现,临床表现为双侧肺浸润和严重的低氧血症㊂A L I /A R D S 的病因很多,包括但不限于感染㊁创伤㊁药物效应㊁脓毒血症㊁摄入物㊁吸入物㊁淹溺㊁休克㊁急性嗜酸粒细胞肺炎㊁呼吸机使用㊁免疫介导的肺出血和血管炎以及放射性肺炎㊂A R D S 的总发病率尚不清楚,据报道每年每10万人中约有2~8例A R D S ;A L I 则更为常见,每年每10万人中约有25例[1]㊂另有文献报道,在美国每年大约有15万人被诊断为A R D S [2]㊂A L I 和A R D S 主要发生在年轻㊁以前体健的人群中,每年造成全世界数以万计的成人和儿童死亡,给患者个人和社会带来了极大的负担㊂据统计,A R D S 的病死率一直保持在40%左右[3]㊂1 2 A L I 的发病机制 A L I 和A R D S 的发展和严重程度与肺泡巨噬细胞活化后中性粒细胞向肺部迁移密切相关[4]㊂同时肺泡上皮和中性粒细胞释放趋化因子(如C X C L -8㊁㊃5881㊃国际呼吸杂志2019年12月第39卷第24期 I n t JR e s p i r ,D e c e m b e r 2019,V o l .39,N o .24Copyright ©博看网. All Rights Reserved.E N A-78)㊁促炎细胞因子[如I L-1㊁I L-6㊁肿瘤坏死因子α(t u m o r n e c r o s i s f a c t o r-α,T N F-α)]㊁急性期反应物(如C 反应蛋白)和基质金属蛋白酶(如基质金属蛋白酶9),过度的中性粒细胞炎症会导致肺泡上皮细胞外基质破坏和通透性增加,损伤肺泡-毛细血管屏障[5-6],引起非心源性肺水肿的发展㊂T a k e u c h i和A k i r a[7]的研究表明模式识别受体在A L I过程中可启动炎症信号级联效应,释放T N F-α㊁I L-8等促炎细胞因子,同时刺激细胞凋亡或自噬㊂在一项小鼠研究中,T o l l样受体(T o l l-l i k er e c e p t o r s,T L R s)信号通路已被证明参与A R D S的发展过程,组织损伤后产生的透明质酸降解产物与T L R4和T L R2相互作用,能够诱导A L I的炎症反应,该研究还报道了肺上皮细胞中高分子量透明质酸的过表达对肺损伤和细胞凋亡具有保护作用[8]㊂此外,补体的血管内活化可导致中性粒细胞活化㊁隔离并黏附于肺毛细血管内皮,导致血管内皮细胞损伤坏死和A L I㊂肺泡内补体的激活可导致补体和中性粒细胞依赖的A L I,引发细胞因子或趋化因子风暴,加重A L I[9]㊂值得注意的是,A R D S的后续过程是可变的㊂部分患者肺泡水肿液再吸收,肺泡上皮损伤区域修复,临床呼吸衰竭恢复㊂其他患者肺泡水肿持续,随后逐渐出现肺泡内纤维化和瘢痕[10]㊂2H I F-121概述H I F-1最初是由S e m e n z a和W a n g[11]在1992年研究缺氧诱导的促红细胞生成素基因表达时从细胞核中提取出的一种蛋白质,广泛存在于机体细胞中㊂目前H I F-1作为调节细胞对氧张力变化反应的主要转录因子被广泛共识[12]㊂H I F-1调节参与能量代谢㊁增殖和细胞外基质重组的基因,从而影响血管张力的调节㊁缺血性心血管功能障碍㊁低氧性肺动脉高压㊁肿瘤的发生和发展㊁糖和能量的代谢㊁铁的代谢㊁休克及炎症等生理和病理生理过程㊂22H I F-1的结构与活性调节H I F-1是一种异源二聚体,由功能亚基H I F-1α和被称为芳香烃受体核转运蛋白的结构亚基H I F-1β组成[13]㊂H I F-1α活性亚基的C末端含有2个反式激活结构域㊁1个富含脯氨酸-丝氨酸-苏氨酸的氧依赖性降解区以及1个抑制域㊂H I F-1有2种转录共激活因子:C R E B结合蛋白和p300,这2种转录共激活因子与反式激活结构域的相互作用是转录激活的必要条件[14]㊂H I F-1β亚基在细胞内比较稳定,H I F-1α亚基的稳定性随细胞内氧含量的变化而波动,其机制与P H D s-H I F s-p V H L 通路密切相关㊂脯氨酸羟化酶(p r o l y l h y d r o x y l a s ed o m a i n p r o t e i n s,P H D s)是一类F e2+依赖性㊁以氧分子为底物的蛋白质,目前只有P H D1㊁P H D2㊁P H D3参与H I F-1α的羟基化作用㊂在常氧条件下,P H D s用氧分子羟化H I F-1α亚基中的2个脯氨酸残基,羟基化的脯氨酸残基被希佩尔㊃林道病肿瘤抑制蛋白/E3泛素-连接酶复合物识别,导致H I F-1α亚基进行蛋白酶体途径水解[15]㊂在缺氧条件下,没有足够的氧气供P H D s羟化H I F-1α亚基,H I F-1α亚基不能被希佩尔㊃林道病肿瘤抑制蛋白识别和进一步降解,从而保持其含量的稳定性㊂H I F-1α进入细胞核后与H I F-1β结合形成H I F-1异源二聚体,结合目标基因启动子中的缺氧反应原件,从而驱动H I F-1依赖的转录程序[16]㊂23 H I F-1在肺中的生物学效应细胞对氧波动的反应在很大程度上由H I F所介导㊂氧气被吸入后,第一个接触到的器官是肺,但目前对肺H I F-1氧敏感通路的认识比较有限㊂在肺血管方面,B r u s s e l m a n s等[17]的研究表明H I F-1α缺失的杂合子小鼠暴露于慢性缺氧环境中,其肺动脉高压进程受阻,部分原因是肺血管重构受限㊂相反,携带R200W突变V H L的小鼠,因不能有效地降解H I F-1,导致其更容易发生肺动脉高压[18]㊂其次,H I F-1在肺动脉平滑肌细胞的活性与缺氧诱导的肺血管重构密切相关㊂体外培养的肺动脉平滑肌细胞在常氧状态下可以表达H I F-1α信号,而在缺氧状态下H I F-1α信号的表达进一步增强㊂B a l l 等[19]的研究显示他莫昔芬诱导的平滑肌特异性H I F-1缺失可减弱慢性缺氧条件下肺血管重构和肺动脉高压㊂另一项研究显示,当肺动脉平滑肌细胞特异性H I F-1α失活的S M22-C r e小鼠暴露于缺氧状态下,细动脉肌化程度有降低的趋势,且H I F-1α可通过抑制肌球蛋白轻链磷酸化来减少血管张力[20]㊂关于H I F-1α在气道上皮的作用机制方面, S h e r m a n等[21]的研究证实了在缺氧的Ⅱ型肺泡上皮细胞中,H I F相关通路和炎性小体激活过程中相关蛋白的表达显著增加㊂其次,有研究证实肺神经上皮小体对持续或慢性缺氧的反应与P H D-H I F依赖机制有关㊂在人类和动物模型中,缺氧导致神经上皮小体的增生,P H D1和P H D3被证实参与了这一反应[22]㊂此外,许多关于H I F-1在肺生物学作用的研究都侧重于慢性缺氧方面,因此有必要进一步研究急性缺氧状态下的H I F-1依赖性通路,以探索肺组织中新的氧敏感相关分子和细胞适应性机制㊂3H I F-1与A L I31 H I F-1与A L I的发病机制311 H I F-1与A L I缺氧缺氧是A L I的表现之一,可以导致肺功能和肺损伤修复的失常㊂A L I的早期事件包括毛细血管内皮损伤㊁肺泡上皮细胞的凋亡和肺水肿,而晚期以Ⅱ型肺泡上皮细胞的反应性增生为主,进而导致肺纤维化㊂有研究指出,H I F-1在肺缺血再灌注损伤中可导致肺血管功能障碍[23],而在脑缺血再灌注损伤诱导的肺损伤研究过程中则发现,机体可能通过H I F-1α/血管内皮生长因子信号通路上调抗氧化应激活性,促进血管生成和修复内皮屏障,实现自我保护[24]㊂虽然这些研究都没有测试H I F-1的缺失与检测到的血管通透性变化是否直接相关,但从表面上看,这些结果意味着H I F-1可能同时发挥屏障保护和屏障破坏的作用㊂关于肺泡上皮细胞损伤和随后的肺纤维化,肺挫伤后低氧Ⅱ型肺泡上皮细胞的分子特征表明H I F-1α在其凋亡过程中起着重要作用[21]㊂通过炎症水平的N O上调H I F-1可能是上皮细胞创伤修复受到抑制的原因[25]㊂此外,有研究证实,上皮-间充质转化可以加剧A L I患者肺纤维化[26],这一过程中肺泡上皮细胞中的活性氧可以起到稳定H I F-1α的作用[27]㊂虽然这些研究为H I F 参与A L I的发展提供了间接证据,但H I F-1在肺毛细血管㊃6881㊃国际呼吸杂志2019年12月第39卷第24期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2019,V o l.39,N o.24Copyright©博看网. All Rights Reserved.通透性等方面的作用仍不乏争议,因此目前还需要进一步在多种肺损伤模型中研究H I F-1α,以确定其在A L I中的确切作用㊂312 H I F-1与A L I的炎症反应 A L I过程中存在正反馈的促炎效应,大量的炎症因子会提高H I F-1的表达,而增加的H I F-1又会刺激炎症因子大量释放,放大炎症反应,加重肺损伤㊂L i u等[28]利用海水吸入性肺损伤大鼠模型研究证实,高渗通过激活A TM和P I3K促进H I F-1α的m R N A表达和激活p38抑制H I F-1α的蛋白降解2种方式增加H I F-1α的表达,H I F-1α的表达增加促进大鼠肺泡巨噬细胞(N R8383)中炎症因子的产生,促进大鼠肺组织炎症㊂一项体外研究报道,由脓毒症淋巴液培养的人Ⅱ型肺泡上皮细胞(A549)和人肺微血管内皮细胞,其细胞活力显著下降,炎症细胞因子(T N F-α㊁I L-6㊁I L-1)水平升高,利用免疫荧光定位及R T-P C R检测H I F-1的表达被激活[29]㊂这些结果初步表明,脓毒症致急性肺炎症损伤过程是通过H I F-1α依赖途径发生的㊂此外,在A L I中H I F-1也可以作用到具体的炎症因子,发挥促炎作用㊂S u r e s h 等[30]的实验表明,与野生型小鼠相比,Ⅱ型肺泡上皮细胞特异性H I F-1α条件敲除小鼠肺挫伤后各时间点肺损伤程度均显著降低,促炎细胞因子如I L-1㊁I L-6㊁巨噬细胞炎性蛋白2的释放明显降低,这一过程是通过核转录因子κB介导的,且肺上皮细胞中的H I F-1被证明可以调节I L-1的启动子活性,由此可以推断Ⅱ型肺泡上皮细胞中H I F-1的活化是肺挫伤后急性炎症的主要驱动因素㊂另一项研究显示H I F-1α作用于T N F-α的下游,抑制血管扩张刺激磷蛋白的表达,调节急性肺部炎症过程,这些分子在肺泡-毛细血管屏障的损伤中发挥重要作用[31]㊂32 H I F-1与A L I的治疗321 H I F-1抑制与A L I A L I的缺氧及炎症反应都与H I F-1密切相关㊂实验证据表明,H I F-1参与了A L I的急性期与慢性期的全过程,目前很多研究都致力于通过药物抑制H I F-1途径来治疗A L I㊂阿托伐他汀可以通过下调H I F-1α-连环蛋白通路,降低百草枯中毒诱导的上皮-间充质转化,减轻大鼠百草枯中毒引起的肺损伤和肺纤维化,且这种效应与剂量有关[32]㊂盐酸戊乙奎醚可以抑制H I F-1α㊁I L-1β和I L-6表达水平,减弱大鼠的重症急性胰腺炎相关A L I的严重程度[33]㊂缺血前给予右美托咪定可通过调控P I3K/A k t/H I F-1α信号通路,在大鼠肺缺血再灌注损伤中起到保护作用[34-35]㊂57-二羟基-8-甲氧基黄酮对内毒素诱导的A L I的保护机制与上调抗氧化酶㊁抑制核转录因子κB磷酸化和H I F-1的上调有关[36]㊂丙泊酚通过降低H I F-1α㊁B c l-2/E1B-19k D a相互作用蛋白3和细胞因子的产生,减少脂多糖诱导的大鼠肺上皮细胞凋亡,预防脓毒症所致A L I[37]㊂此外,一些传统中草药也被证明可以通过抑制H I F-1途径治疗A L I㊂大花红景天萃取物通过下调H I F-1α的靶基因血浆内皮素1和血管内皮生长因子的水平,保持肺泡-毛细血管屏障的完整性,减轻高原肺水肿[38]㊂丹参㊁白藜芦醇等也被证明可以通过抑制H I F-1途径来治疗A L I[39-41],这为传统中医药治疗A L I提供了科学依据,同时在A L I的药物治疗方面提供了新的研究思路㊂322 H I F-1在A L I中的保护作用虽然目前大多数研究都证实可以通过抑制H I F-1途径减轻A L I,但在一些研究中,H I F-1却被发现可以在多种病因导致的A L I中起到保护作用㊂骨髓间充质干细胞可以在损伤肺组织内分化为肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞,增加肺泡表面活性物质的分泌,减少炎症反应,抑制炎症介质的释放㊂百草枯中毒后肺组织中H I F-1α的表达上调,通过血管内皮生长因子的介导对骨髓间充质干细胞发挥显著的增殖动员作用[42]㊂在脂多糖联合急性缺氧诱导A L I大鼠模型中,缺氧可通过激活肺泡巨噬细胞T L R4信号通路加重A L I炎症,靶向上调H I F-1α可以抑制T L R4基因启动子活性,从而抑制T L R4表达和巨噬细胞炎症,提示H I F-1α与T L R4的交互作用通路在A L I中的潜在治疗和预防价值[43]㊂E c k l e 等[44]报道了H I F-1α通过优化肺泡上皮碳水化合物代谢来减轻A L I㊂M a g n a n i等[45]报道了H I F-1介导的蛋白激酶C z e t a降解可以稳定质膜钠钾A T P酶,以防止缺氧引起的肺损伤㊂这些研究揭示了H I F-1在A L I期肺保护中的惊人作用,为研究H I F-1与A L I的治疗提供了另一个重要的方向㊂4结语A L I与A R D S的病理生理学表现为过度炎症反应,通过破坏肺泡-毛细血管屏障导致富含蛋白的肺水肿液积聚, H I F-1是这些过程中的重要参与者,且参与过程是复杂的,尤其是关于H I F-1在肺血管渗漏方面的作用还存在争议㊂此外,进一步阐明H I F-1在肺多种氧敏感通路中的作用,探索肺泡上皮细胞的凋亡机制都可能成为下一步研究的方向㊂在A L I的治疗方面,虽然目前大多数研究都证实可以通过抑制H I F-1途径减轻A L I,但在肺挫伤㊁移植和其他肺损伤的病例中却发现,H I F-1的升高对恢复和生存是有利的[14],这些都为H I F-1在A L I乃至危重症医学治疗中的应用提供了新思路㊂总之,更全面深入地了解H I F-1在A L I/A R D S中的作用,有助于更好地理解这种常见肺部疾病的发病机制,并为新的治疗方法提供新的靶点和预后生物标志物㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 P a r e k hD D a n c e rR C T h i c k e t tD R A c u t el u n g i n j u r y JC l i n M e d L o n d2011116615-618D O I107861c l i n m ed i c i n e11-6-6152 B u t tY K u r d o w s k aA A l l e nT C A c u t e l u n g i n j u r y a c l i n i c a la n dm o l e c u l a rr e v i e w J A r c h P a t h o lL ab M e d20161404345-350D O I105858a r p a2015-0519-R A3S p a d a r oS P a r k M T u r r i n iC e ta l B i o m a r k e r sf o ra c u t er e s p i r a t o r y d i s t r e s ss y n d r o m ea n d p r o s p e c t s f o r p e r s o n a l i s e dm e d i c i n e J J I n f l a mm L o n d2019161D O I101186s12950-018-0202-y4 W i l l i a m s A E C h a m b e r s R C T h e m e r c u r i a l n a t u r e o f㊃7881㊃国际呼吸杂志2019年12月第39卷第24期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2019,V o l.39,N o.24Copyright©博看网. All Rights Reserved.n e u t r o p h i l s s t i l l a n e n i g m a i nA R D S J A mJ P h y s i o l L u n gC e l lM o lP h y s i o l20143063L217-L230D O I101152a j p l u n g0031120135 O'K a n eC M M c K e o w n S W P e r k i n s G D e ta l S a l b u t a m o lu p-r e g u l a t e sm a t r i xm e t a l l o p r o t e i n a s e-9i nt h ea l v e o l a r s p a c ei n t h e a c u t e r e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e J C r i t C a r eM e d20093772242-2249D O I101097C C M 0b013e3181a5506c6 N a t h a n iN P e r k i n s G D T u n n i c l i f f e W e t a l K e r b s v o nL u n g r e n6a n t i g e ni sa m a r k e ro f a l v e o l a r i n f l a mm a t i o nb u t n o to fi n f e c t i o ni n p a t i e n t s w i t h a c u t er e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e J C r i tC a r e2008121R12D O I101186c c67857 T a k e u c h i O A k i r a S P a t t e r n r e c o g n i t i o n r e c e p t o r s a n di n f l a mm a t i o n J C e l l20101406805-820D O I101016j c e l 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缺氧诱导因子(HIF-1)的结构、调节与靶基因研究进展

１５６．９ｏ
ｃｃｒｄｒｄｃｓｅｌｌｒｎａｉｎｓｏｂｅｔａｃｒｅｌｌＩｎａｅａｅｕｅｅｕａｉｖｖｅｓｆｒｎｅｌＪｍＪｎｌｓｅａｃｓｃｓＪ．Ｃｃｒ２０，１（）４３ｎａｅ，０５１５３：０．
［３Ｄｍｉｕｅ，ａａｏＨ，ｏｄｅａ．ｘｒｓｎｏＩｒｔｎ１］ａｄｎｒＢＮｇｎＫｎｏＭ，ｔＥｐｅｉｆｄｐｏｅｓｉｓｎ１ｓｏｉｎ
ｈｍｎｈｐｔｅｔａｃｒｉｍ：ｅｖｃｉｏｅｉｅｅｔｉｎＪ．ｕａｅａｌｄｒａｃｏａｒｌａｅｏｔｎｒｄｒｉｏ［ｊｃｅｌｎｅｎｔｎｄｆｎ￣
Ｐｏｔｅ２０，７１）１１．ｒｓｔ．０７６（３：４１ａ
（稿日期：００— ４—１）收２１０６
文章编号：０ —４８（０１Ｏ —０７ —０１７２７２ｌ）１１７３０
缺氧诱导因子（Ｉ一）ＨＦ１的结构、节与靶基因研吉林大学第一医院神经内科，吉林长春１０２）３０１ｏ对于所有微生物的生存至关重要，２是维持细胞内能量平衡的有氧代谢必不可少的物质。缺氧，是指０水平低于，正常的状态，出现于各种生理情况（胎发育、应高海可胚适拔、口的愈合）伤与病理情况下（缺血性疾病和癌症）。缺氧是一系列神经疾病（包括卒中、脊髓损伤和外伤性脑损伤）的中心因素，为了适应缺氧，生物出现一系列系统性和局部微性的改变以维持０的平衡，２减低缺氧的影响。系统性的改变是增加体内血流量以增加氧的运输；局部性改变主要是血

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Ｈｕｎａｎ，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ａｓｔｈｅｆｏｕｒｔｈｍｅｍｂｅｒｏｆｔｈｅｇｌｏｂｉｎｆａｍｉｌｙ，ｃｙｔｏｇｌｏｂｉｎ（ＣＹＧＢ）ｉｓａｈｙｐｏｘｉａ — ｉｎｄｕｃｅｄｇｅｎｅ，ａｎｄｉｔｓｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｓ
・
９７８・
医学研究生学报２０１５年９月第２８卷第９期
ＪＭｅｄＰｏｓｔｇｒａ，Ｖｏ１．２８，Ｎｏ．９，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ，２０１５
综
述
新型缺氧保护因子胞红蛋白的研究进展
ＬＩＷｅｉ，ＦＡＮＷｅｎ－ｊｉｎｇｒｅｖｉｅｗｉｎｇ，ＱｕＳｈｕｎ．１ｉｎｃｈｅｃｋｉｎｇ
（１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ＳｃｈｏｏｌｆｏＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＳｏｕｔｈＣｈｉｎａｆｏＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈｅｎｇｙａｎｇ４２１００１，Ｈｕｎａｎ，Ｃｈｉｎａ；２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｆＥｏｍｅｒｇｅｎｃｙ，ｔｈｅＳｅｃｏｎｄＡｉｌｆｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌＳｏｕｔｈＣｈｉｎａｆｏＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈｅｎｇｙａｎｇ４２１００１，
【ＤＯＩ】１０．１６５７１／ｊ．ｃｎｋｉ．１００８．８１９９．２０１５．０９．０１８
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｅｃｔｏｆｃｙｔｏｇｌｏｂｉｎｕｎｄｅｒｈｙｐｏｘｉａ：Ａｎｕｐｄａｔｅ
ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄｕｎｄｅｒｈｙｐｏｘｉａ．ＣＹＧＢｉｓｗｉｄｅｌｙｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｄｉｎｔｈｅｌｉｖｉｎｇｂｏｄｙａｎｄｈａｓａｖａｉｒｅｔｙｏｆｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓ，ｓｕｃｈａｓａｎｔｉ — ｏｘｉ — ｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ，ａｎｔｉ — ｆｉｂｒｏｓｉｓ，ａｎｄｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ．Ｉｔａｌｓｏｐｌａｙｓａｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｒｏｌｅｉｎｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ，ｃａｎｃｅｒ，ａｎｄｏｔｈｅｒｈｙｐｏｘｉａ — ｒｅ — ｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅｓ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｐｒｅｓｅｎｔｓａｎｏｖｅｒｖｉｅｗｏｎｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄｄｉｓｔｉｂｒｕｔｉｏｎｏｆＣＹＧＢ，ｉｔｓｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆａｎｔｉ — ｆｉｂｒｏｓｉｓ，ａｎｔｉ — ｃａｎｃｅｒａｎｄｍｕｓｃｌｅｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ａｎｄｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｉｔｓｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｕｎｄｅｒｈｙｐｏｘｉａ．
的表达调节和表达机制作一综述。
［关键词】胞红蛋白；生理功能；缺氧；表达机制
【中图分类号】Ｑｓ１
【文献标志码】Ａ
［文章编号】１００８．８１９９（２０１５）０９－０９７８－０６
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］Ｃｙｔｏｇｌｏｂｉｎ；Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓ；Ｈｙｐｏｘｉａ；Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍ
李维，范文静综述，屈顺林审校
【摘要】作为珠蛋白家族的第四名成员，胞红蛋白在缺氧条件下的表达明显增强。其在生物体内分布广泛，具有多种重
要的生物学功能，如抗氧化应激、抗纤维化、神经保护作用以及在心血管疾病、癌症等和缺氧有关的疾病中起到一定的保护作用。文中综合了近年来肉再生等相关生理功能以及在缺氧下