铁过载对人骨髓间充质干细胞增殖、凋亡和分化
再生障碍性贫血患者长期多次输血致铁过载对骨髓造血功能抑制的研究
患者体 内铁贮存量 明显增多 ， 其血浆铁含量 明显增高 ， 未 饱和铁 的铁结 合力相对较低 ，总的铁结合力 降低 ，骨髓 中细胞外可染铁 含量 明显增 多 ，铁粒幼红细胞 阳性 率明显 增 高 ，造成红 细胞的生成减少 ，患者造血功能 降低 ，骨髓 造 血细胞凋 亡水 平 比例较 高，骨髓 造血干祖细胞 百分 比较 高， 达０ ． ０ ８ ％ 左右 。患者骨髓 中的 Ｃ Ｆ Ｕ — Ｅ、Ｂ Ｆ Ｕ — Ｅ、Ｃ Ｆ Ｕ — Ｇ Ｍ和 Ｃ Ｆ Ｕ — ｍｉ ｘ的造 血集 落 形 成单 位 数 均 较 高 ，分 别 为 ２ ３ ０ ． ５ 、 ２ ５ ． ５ 、 ５ ０ ． ５ 、 ９ ． ５ 。 另外检测 出脏器 中含铁量明显增 多。
Hale Waihona Puke 用无血清 Ｒ Ｐ ＭＩ 一 １ ６ ４ ０培养 液将 收集 的 细胞 清洗 ２次后 重 悬 ，并认真计 数。在 ２ ４孔板 中进行培养 ，每孔 中加 入 ０ ． ５ ｍ ｌ 甲基纤维素半 固体培养基 ，然后加 入单个核细胞 １ ×１ ０ 个 。在 ３ ７ ℃、５ ％Ｃ Ｏ ， 培养 箱 中培养 １～２周 后 ，取 出放 置在显微镜 下 ，对红 系祖细胞集 落形成单位 （ Ｃ Ｆ Ｕ — Ｅ）、 爆 式红 系细胞集落形成单 位 （ Ｂ Ｆ Ｕ — Ｅ） 、粒 一 单核 系祖细 胞集落 形成单位 （ Ｃ Ｆ Ｕ — Ｇ Ｍ）和混合 系祖细胞 集落形成 单 位 （ Ｃ Ｆ Ｕ — ｍ ｉ ｘ）分别进 行计数 。 （ ３）Ｃ Ｄ ３ ４ 细胞检 测 ：收 集１ × １ ０ ６ 个 细 胞 ，用 Ｐ Ｂ Ｓ 进行 ２ 次 清洗 后 ，将 １ Ｏ １ 的 Ｃ Ｄ ３ ４ 一 Ｐ Ｅ 抗体和 １ ０ ｌ 的Ｃ Ｄ ４ ５ 一 Ｆ Ｉ Ｔ Ｃ 抗体加入，在避光、 室温条件 下孵 育 ３ ０ ｍｉ ｎ后再用 Ｐ Ｂ Ｓ清洗 ２次 ，后将细胞重 悬， 并使用 流式细胞仪进行检测。 ３ ． 铁 过量 判定标 准 ：血 清铁蛋 白 ＞ ５ ０ ０ ｎ ｇ ／ ｍ ｌ ，结合 输 注红细胞 的总数量 ，检测 炎症标 志物如 降钙 素原 、ｃ 一反应 蛋 白以及肝功能 等 ，将炎症与 肝疾 病排除后 即可考 虑为铁
铁死亡在骨代谢中的调控机制
网络出版时间：２０２４－０４－１１１３：１８：５１ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｎｋ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｕｒｌｉｄ／３４．１０８６．ｒ．２０２４０４１０．１８１６．０１０铁死亡在骨代谢中的调控机制文皓楠１，王 凯１，海云翔１，董万涛２，宋志靖１，宋 敏１，３（１．甘肃中医药大学中医临床学院，甘肃兰州 ７３００００，２．甘肃中医药大学附属医院运动医学科，甘肃兰州 ７３００２０；３．甘肃中医药大学附属医院老年骨科，甘肃兰州 ７３００２０）收稿日期：２０２３－１２－２０，修回日期：２０２４－０２－１８基金项目：国家自然科学基金地区项目（Ｎｏ８１９６０８７７，８１９６０８７８）；甘肃省高等学校产业支撑计划项目（Ｎｏ２０２２ＣＹＺＣ ５２）作者简介：文皓楠（１９９５－），男，博士生，研究方向：中医药防治慢性筋骨病，Ｅ ｍａｉｌ：ｇｓｚｙｙｗｈｎ＠１２６．ｃｏｍ；宋 敏（１９６４－），男，学士，教授，博士生导师，研究方向：中医药防治骨质疏松症的临床与基础，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｓｍ＠ｇｓｚｙ．ｅｄｕ．ｃｎｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２２１１０７９文献标识码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２４）０４－０６２５－０５中国图书分类号：Ｒ３３６；Ｒ３４８．４；Ｒ５９１．１；Ｒ６８１摘要：铁死亡是一种新型的细胞死亡方式，以细胞内铁过载和脂质过氧化物过度积累为特征，与多种骨科疾病的发生密切相关。
骨质疏松是以骨密度降低为主要病理表现的慢性代谢性骨病，近年来随着研究的不断深入，发现铁死亡对骨代谢着重要的影响，而通过对铁死亡的调节以维持骨稳态，在骨质疏松的防治领域取得了一定的突破，展现出了良好的应用前景。
该文阐述了铁死亡的发生机制和调节途径，梳理了铁死亡对骨代谢的调控机制，并总结了铁死亡在骨质疏松症发病及治疗中的研究进展，以期拓宽骨代谢的研究思路。
关键词：骨质疏松症；铁死亡；铁过载；病理机制；骨代谢；程序性死亡开放科学（资源服务）标识码（ＯＳＩＤ）： 骨质疏松症（ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ，ＯＰ）是一种由于各种因素导致的骨代谢平衡遭到破坏的慢性、全身性骨病，以骨密度降低和骨骼脆性增加为主要病理表现，目前，ＯＰ已经成为我国五十岁上人群的要健康问题，后期可导致脆性骨折，给家庭和社会带来了沉重的负担［１］。
铁代谢参数判断骨髓增生异常综合征和再生障碍性贫血患者铁负荷过载的临床价值
铁代谢参数判断骨髓增生异常综合征和再生障碍性贫血患者铁负荷过载的临床价值铁负荷过载是MDS和AA患者常见的并发症之一，可能与慢性输血、铁摄入过多、铁吸收障碍等因素相关。
铁负荷过载既可直接对造血干细胞产生毒性作用，又可促进氧自由基生成，导致细胞损伤和氧化应激反应的增加。
因此，对铁负荷过载的准确评估对于制定个体化治疗方案、防止铁相关的并发症和改善患者预后具有重要意义。
近年来，随着铁代谢参数的不断发展和完善，如血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度、溶血补体（soluble transferrin receptor）等，这些指标已成为判断铁负荷过载的准确性和敏感性较高的生化指标。
血清铁蛋白是评估体内储铁状况的一个较为常用的指标。
在MDS和AA患者中，血清铁蛋白水平往往明显升高，可以作为评估铁负荷过载的重要指标。
血清铁蛋白水平与患者的输血频率和输注的红细胞滴度直接相关，可以为临床医生提供评估患者铁负荷过载的参考依据。
转铁蛋白饱和度（transferrin saturation）是另一个评估铁负荷过载的重要指标。
正常情况下，转铁蛋白饱和度在30-40%之间。
当铁负荷过载时，转铁蛋白饱和度会显著增高。
转铁蛋白饱和度作为一个早期指标，可以帮助临床医生及时发现患者铁负荷过载的风险。
溶血补体是近年来逐渐得到关注的一个铁代谢参数。
它是与转铁蛋白饱和度相关的一类蛋白，可以反映铁负荷过载的程度。
溶血补体可以用于评估患者的铁代谢状态，并在治疗过程中指导铁减负荷治疗的效果。
然而，目前溶血补体的检测方法仍需进一步完善，研究证据较少，需要进一步开展研究来验证其在临床中的价值。
除了上述常用的铁代谢参数，MRI磁共振成像也是评估铁负荷过载的一项重要方法。
MRI可以通过检测肝脏、心脏和胰岛等组织内的铁含量，对铁负荷过载的程度进行直观和准确的评估。
MRI磁共振成像具有无创、无辐射和定量化等优点，在临床中得到广泛应用。
总之，铁代谢参数对于判断MDS和AA患者的铁负荷过载具有重要的临床价值。
铁稳态与骨质疏松
Ｆｐ 是细胞膜上唯一的铁输出蛋白［９］ ，当机体缺 铁时，铁可通过肠粘膜细胞基底膜上的 Ｆｐ 从胞内释 放进入循环，从而升高血清铁浓度。 Ｆｐ 变异会造成 肠铁吸收障碍，造成机体铁缺乏。 斑马鱼低血色素 贫血、人Ⅳ遗传性血色素沉着症（ ＨＨ４） 即是由 Ｆｐ 异常或编码基因突变所致。 另外，Ｆｐ 还与铁再循环 利用有关。 衰老的红细胞被网状内皮系统（ ＲＥ） 的 巨噬细胞吞噬后，经过一系列降解最终产生铁，其中 一部分铁被巨噬细胞释放出来进入循环满足机体需
中国骨质疏松杂志 ２０１３ 年 １２ 月第 １９ 卷第 １２ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓ， Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０１３，Ｖｏｌ １９， Ｎｏ．１２ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎｌｉｎｅ ｗｗｗ．ｗａｎｆａｎｇｄａｔｅ．ｃｏｍ．ｃｎ ｄｏｉ：１０畅３９６９ ／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６－７１０８畅２０１３畅１２畅０２１
础上，由于机体缺乏主动的铁排泄机制，因此肠道铁 的吸收对维持铁稳态极为重要。 近年来，学者们相 继发现了二价金属离子转运体（ ＤＭＴｌ） 、转铁蛋白受 体（ ＴｆＲ） 、膜铁转运蛋白（ Ｆｐ） 、膜铁转运蛋白辅助蛋 白（ＨＰ）、铁调素（ Ｈｅｐｃｉｄｉｎ） 以及 ＨＦＥ 等铁转运相 关蛋白。 尤其是铁调素，自 ２００１ 年 Ｐａｒｋ 等［７］ 发现 并首次命名 以 来， 各 国 学 者 对 其 进 行 了 深 入 研 究。 目前认为，Ｆｐ、Ｈｅｐｃｉｄｉｎ 及血幼素（ ＨＪＶ） 在铁稳态调 节中起重要作用，其中 Ｈｅｐｃｉｄｉｎ 是控制肠粘膜铁吸 收和调节体内铁稳态的关键激素［８］ 。 １畅１ 膜铁转运蛋白（ Ｆｐ）
骨髓增生异常综合征的输血与铁超负荷
骨髓增生异常综合征的输血与铁超负荷骨髓增生异常综合征(MDS)代表了一组异质性髓系肿瘤，特点是髓系细胞分化/成熟异常、造血功能衰竭及因遗传不稳定而导致的高风险向急性髓系白血病（AML）转化。
约有30%患者转化为AML，而其他患者死于骨髓衰竭所致的血细胞减少症。
对MDS的治疗分两类：①改变自然病程或治愈MDS，包括造血干细胞移植、化疗、免疫抑制、去甲基化及免疫调节等；②支持治疗，改善血细胞减少所致的症状和体征，提高患者的生活质量（quality of life, QOL）。
治疗的选择主要依患者的类型、预后分组、年龄和机体状况而定。
目前，MDS的治疗中仅异基因造血干细胞移植能够治愈患者，最终多数患者必然进展到输血依赖。
因此，输血在MDS中占很重要地位。
近来的研究表明，输血依赖和输血后铁超负荷的MDS者转白率增加，且生存率下降，输血不仅仅是简单的支持治疗。
故本文对目前关于MDS的输血和铁超负荷研究现状做一综述。
一、MDS的输血依赖约60%～80%MDS会发生贫血，其中80%～90%需要输血。
MDS的国际预后指数积分系统（IPSS）依据骨髓中原始细胞比例、染色体核型和血细胞减少情况预测MDS的生存期和转白率，将MDS分为：低危组、中危1组、中危2组、高危组。
各组MDS发生输血依赖的可能性见表1[1]。
随着临床治疗进步，更多的MDS存活更长的时间，也意味着输血可能更为普遍。
表1 IPSS分组中输血依赖MDS可能比例IPSS类型比例（%）低危中危1组中危2组高危组39 50 63 79虽然慢性贫血很少是致命性的危害，但它使机体处于慢性病状态中，明显影响患者生活质量。
除MDS自身疾病原因导致贫血以外，其他多种因素可加重贫血，如营养不良、出血、溶血和感染等。
在改善贫血中，这些因素均应得到处理。
红细胞输注可以提高患者血红蛋白（Hb）水平，从而提高患者的QOL，维持较好的机体功能和精神状态。
一般建议MDS在出现显性贫血症状即输血，但开始输注红细胞的Hb水平尚无定论，主要是因为各患者的具体情况不同，包括年龄、共患病、生活方式和工作环境等。
输血性铁过载
铁过载对原代神经元发生衰老的改变
铁过载对原代神经元发生衰老的改变铁过载是一种常见的神经系统疾病，其主要原因是体内铁的积累过多，导致对神经元产生负面影响。
这种现象在老年人中尤为常见，因为随着年龄的增长，铁在体内的代谢和调节能力会逐渐降低。
了解铁过载对原代神经元发生衰老的改变，有助于进一步探索老年神经退行性疾病的发生机制以及开发相关的治疗方法。
首先，铁过载对原代神经元造成的损伤主要体现为氧化应激的加剧。
氧化应激是指机体内氧自由基生成过多，超过了抗氧化防御系统的清除能力，导致细胞膜、蛋白质和DNA等生物大分子的氧化损伤。
而铁则是氧自由基生成的重要催化剂，高浓度的铁能够促使自由基的产生，进一步加剧氧化应激的程度。
这种氧化应激会导致原代神经元结构和功能的改变，包括细胞膜的破坏、线粒体功能的下降、蛋白质的异常沉积等。
这些改变可能进一步诱发细胞凋亡和坏死等病理过程，最终导致神经元的功能丧失和老化。
除了氧化应激，铁过载还可能通过其他途径对原代神经元产生不良影响。
研究表明，高浓度的铁可以诱导神经元细胞内钙离子的紊乱，进而影响细胞内信号传导的正常运作。
此外，铁还可以通过改变细胞的酸碱平衡和离子通道的活性，干扰细胞内外环境的平衡，对原代神经元的正常功能产生负面影响。
铁过载对原代神经元的衰老改变不仅体现在细胞水平，也可以在体内整个细胞群体中观察到。
研究发现，铁过载不仅可以导致单个神经元的功能和结构改变，还可以改变神经元之间的连接方式和通讯方式。
这些改变可能导致神经网络的功能失调和信息传递的紊乱，从而影响认知能力和行为表现。
另外，铁过载还可以通过一系列炎症反应对原代神经元发生衰老的改变产生影响。
许多研究表明，铁过载与炎症反应的增强密切相关。
炎症反应是机体对损伤的一种非特异性反应，一旦炎症反应被激活，就会导致免疫细胞的浸润和炎症介质的释放。
这些炎症介质可以直接影响神经元的生存和功能，在免疫系统与神经系统的相互作用中发挥重要作用。
而高铁水平则可以激活炎症相关通路，导致炎症反应的增强。
铁过载——不容小视的长期输血危害
再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、地中海贫血等血液系统疾病需要定期、长期输血，以保障患者的生活质量。
但长期输血可能出现铁过载，损害器官，危及生命。
由于铁过载症状具有非特异性，且发生缓慢，常常被患者及临床医生忽视，因此铁过载的及时诊断、治疗显得尤为重要。
治疗铁过载的方法比较单一，即祛铁治疗。
哪些血液系统疾病容易发生输血相关铁过载地中海贫血（除定期、长期输血外，因红细胞无效造血造成肠道对铁的吸收增加也是引起铁过载的原因）、镰状细胞性贫血、其它遗传性贫血、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、其它血液系统恶性肿瘤、造血干细胞移植等疾病患者需要长期输血，容易发生输血相关铁过载。
每单位红细胞含铁250毫克，输注15—20单位红细胞即可引起有临床意义的铁过载，儿童可能仅需10单位红细胞输注即可引起铁过载，但红细胞输注量与铁过载并无绝对的线性关系。
对红细胞无效造血的患者来说，肠道对铁的吸收增加，可能仅需少数几次红细胞输注即可引起铁过载。
无效造血是指红细胞前体在分化为成熟红细胞之前即由于凋亡或溶血而被破坏，骨髓检查表现为红细胞增生异常，网织红细胞计数减低。
这种情况常发生在地中海贫血、先天性红细胞增生异常性贫血、骨髓增生异常综合征等患者身上。
无效造血导致肠道对铁的吸收增加，其病理机制可能与前体红细胞产生赤铁酮，抑制铁调素产生有关。
铁过载产生器官损害的机制机体内的铁主要存在于血红蛋白、肌红蛋白、含铁酶中，一旦机体的铁超过需求，铁结合蛋白即转铁蛋白变得饱和，则多余的铁会与其它蛋白和分子结合，如白蛋白、柠檬酸盐、乙酸盐等。
这些铁统称为非转铁蛋白铁。
肝脏、心脏、内分泌器官的实质细胞含有L 型钙通道，可积极摄取非转铁蛋白铁。
进入这铁过载———不容小视的长期输血危害姻陈湘磊（潍坊市益都中心医院血液科）健康域用药105健康域用药些器官的铁，经过一系列的化学反应产生氧自由基，可引起组织损伤、炎症及纤维化。
心脏、肝脏、内分泌器官、关节对这种损害特别敏感，最终可导致肝硬化、心力衰竭、糖尿病等疾病的发生。