略谈用药的安全性

四、药物相互作用的影响



相互作用包括有益和不良相互作用。不良相互作用会造成药物治疗作用 减弱，导致治疗失败，也会使毒副作用增加或治疗作用过度增强而危害 人体。包括药效学和药动学方面的药物相互作用。例如：呋塞米和氨基 糖苷类、头孢菌素均有一定耳毒性，合用时则毒性增强，这是药效学方 面的药物相互作用。异烟肼引发肝炎的发生率为 0.1％，当与利福平合 用时肝炎的发生率比单用时高10倍，这是由于利福平对异烟肼水解酶具 有诱导作用，使异烟肼的代谢产物乙酰肼释放增加，而乙酰肼具有肝毒 性。这就是药动学方面的药物相互作用。 不良相互作用造成的危害，有时是可根据其药理作用进行预测，但大多 数是在造成危害后才发现。因此，联合用药应合理并加强观察，预防ADR 的发生。 强化在职人员的安全用药意识。 全面提升医务人员的用药水平，医政管理部门应制定相应的安全用药管 理制度，如抗菌药物、肾上腺皮质激素、维生素、非甾体抗炎药等临床 应用指导原则等，强化医务人员的安全用药意识。
药品作为一类特殊商品，既具有一般商品的特征， 同时又具特殊性(专属性、高科技性、双重性、限时 性、信息不对应性、无价性和可靠性)。几千年的历 史教训告诉人们，完全按照一般商品的规律对待药 品，人类将要受到应有的惩罚。

药品的概述

药品除治疗作用外，也存在危害性，它能损害患者，造成残 疾，甚至死亡。药物性损害或疾病现已成为主要致死疾病之 一，位于心脏病、肿瘤、慢性阻塞性肺疾病、脑卒中之后， 位居第5。据报道，美国医院患者发生药物性损害而死亡的病 例每年约为10万；依据我国药品不良反应监测中心2005年报 告：我国每年发生药品不良反应者大约250万人次，由此而住 院者100万多人次，其中死亡50万人。药物性损害现已对人类 健康构成威胁，成为一个全球性的问题，引起人们的广泛关 注。依据WHO和联合国的公报，除正常和疾病致死外，2005年 全球人类的主要的死亡原因排序为:
一、药物本身的不良反应：
如服用氟西汀等药可能会使患者产生食欲减退或自杀倾向等；服用利血平、可乐定可导 致男性性功能障碍；服用四咪唑引起迟发性脑炎；服用加替沙星造成血糖紊乱。另外， 多种药品联合使用也可由于药效学或药动学的影响，使药物之间产生有益的或不良的相 互作用。药物与食物的相互作用也是影响安全用药的原因之一。由于葡萄柚汁为肝药酶 抑制剂，患者在服用一些需要肝药酶参与代谢的药物时，同服葡萄柚汁会对药物的代谢 产生影响，使药物的毒性增加，如肾移植后应用抗排异剂环孢素，葡萄柚汁可抑制其代 谢酶CYP3A4使其在体内蓄积易致肾毒性。服用羟甲戊二酰酶辅酶A还原酶抑制剂(他汀类 药)同时服用阿司咪唑、红霉素、环孢素、吉非贝齐，可致血浆碱性磷酸激酶(CPK)浓度 上升，诱发肌痛、横纹肌水解和急性肾衰竭甚至死亡。 制剂的赋形剂对安全用药也会产生影响，如一些以乙醇做为溶媒的药物，用后有可能出 现戒酒硫样反应等。用药剂量过大、疗程时间过长、滴速过快也是产生用药不安全的原 因。如万古霉素滴注的浓度过浓或滴速过快可引起类似过敏的“红人综合征”。

病有了进一步认识和警惕。提到了重要的议事日程。
第二节 合理应用抗菌药物

一、抗菌药物概述 抗感染药是用于治疗病原微生物(包括细菌、真菌、病毒、螺旋体、衣原体、支原 体、立克次体、原虫以及蠕虫等)侵犯人体后所致的各部位感染或传染病的药物， 其含盖广泛。其中抗菌药物(Antibacterial drugs)主要对抗细菌，包括有抗生素 、合成抗菌药、抗真菌药、抗结核分枝杆菌药、抗麻风分枝杆菌药等。 20世纪是抗菌药物业绩辉煌的历史瞬间，1928年，英国微生物学者弗莱明在实验中 偶然发现青霉素(Penicilline)；1935年德国推出磺胺药前体—百浪多息 (Prontosil)；1941年青霉素上世并应用，开拓了现代抗微生物化疗的新纪元；此 后，氨基糖苷类、四环素类、头孢菌素类、大环内酯类和氟喹诺酮类等抗菌药相继 上市，使有效地防治细菌感染的幻想成为现实。 抗菌药物的问世改变了人类历史，它赋予极有学识的医师治愈了梅毒、天花、麻疹 、肺炎等传染病。没有抗生素，许多今天活着的成人，或许在婴儿或青年时期就已 夭折；没有抗菌药物，在1938以后的15年，100万人将死于流感和肺炎，7万多个母 亲死于产褥热，13万人死于梅毒。20世纪50年代美国出版的《药物的奇迹》一书曾 指出：感谢抗生素！从1920年美国人平均寿命54岁而到今天的75岁，在延长的近20 年的岁月里，首要归功于抗菌药物。

二、影响药物临床安全性的患者自身因素

患者本身的因素也影响药物临床安全性，年龄影响表现为由于老年生 理机能的变化，ADR发生率增加。性别的影响表现为女性的药品不良 反应(Adverse Drug Reaction，ADR)发生率多于男性，女性月经期、 妊娠期对药物敏感性增加。基因的多态性的影响表现为对于细胞色素 P450酶2C19突变型的患者，使用奥美拉唑、苯妥英钠等药时，患者出 现血药浓度过高，易出现中毒等ADR表现。患者疾病状态的影响表现 为对于肝肾功能损害的病人，用药剂量应适当减少，否则易造成蓄积 中毒。另外患者的用药依从性是保证临床安全用药的非常重要原因， 自行加大或减少剂量、不按时用药、加用其他药物都会对用药安全带 来影响。另外，服用异烟肼、甲硝唑时禁酒，否则可致戒酒硫反应； 服用异烟肼期间禁食鱼、奶酪、葡萄酒，否则是可能引起酪胺综合征 ；服用利福平期间禁食牛奶、豆浆、麦乳精、茶等，否则影响其吸收 。
五、药源性疾病的危害

人类对药源性疾病的认识了经历了一个漫长的过程。早在1870年－1890年，人 们对氯仿麻醉造成猝死的原因进行调查，最终了解到是氯仿增强心肌对儿茶酚 胺的敏感性，造成患者心律失常而死。1937年美国有107例患者死于磺胺酏剂， 原因是酏剂中含有的助剂二甘醇增强药物的毒性，进而促进了美国FDA对新药审 批和上市后药物的严格管理制度。20世纪40年代后，以青霉素、链霉素为代表 的多种抗生素研制成功，使过敏性休克、第8对颅脑神经损害、肾损害等损害更 为常见。20世纪60年代后，肾上腺皮质激素在临床上广泛应用，药源性疾病更 出现了增加趋势。特别是60年代的沙利度胺(反应停)事件，在欧洲引发了1万多 例海豹肢畸形婴儿的“药害”灾难；70年代醋氨心安(心得宁)上市3年左右，发 现严重的“眼-黏膜-皮肤”综合征，致使患者失明，腹膜纤维化,甚至导致肠梗 阻而死亡。90年代苯丙醇胺（PPA）导致的脑中风和死亡事件，2003年西立伐他 汀(拜斯亭)导致的横纹肌溶解、肌痛和死亡而撤除市场的事件。 一系列惨痛的事件引起医药学界和整个社会的极大震惊，也使人们对药源性疾


1.肾毒性




肾脏是人体主要排泄器官，具有丰富的血液供应，特别易受药物的影响。 常见的有肾毒性药有氨基糖苷类抗生素、抗癌药甲氨蝶岭以及某些β-内酰胺类抗 生素等。氨基糖苷类抗生素吸收甚微，不经代谢而以原型药从肾中排泄，约有5％ ～8％在近曲小管重吸收，并在此蓄积，致使肾小管发生病变。 (1)肾组织血液供应量大，两个肾虽只占体重的0.4％左右，但在安静状态下，每分 钟有20％～25％的心输出量流过，因此，易受到药物峰浓度的影响。 (2)肾有相当大的血管内皮细胞表面积，抗原抗体或其复合物易于在表面沉积。 (3)肾脏还有独特的逆流系统，可使肾髓质间隙液中某些非盐的溶质浓缩，使浓度 远远高于血浆水平。 (4)肾脏又是机体的主要排泄器官，无论是肾小球滤过或经肾小管分泌的药物，均 在肾脏的局部形成高浓度，从而引起肾脏损伤。可引起肾毒性的抗菌药物有以下几 类：①多肽类如杆菌肽、万古霉素、多黏菌素B及多黏菌素E；②氨基糖苷类抗生素 ；③两性霉素B；④四环素类；⑤氟喹诺酮类；⑥磺胺类。 肾毒性的表现有轻度的可逆性肾小球、肾小管损伤，严重的不可逆性肾功能衰竭， 临床可见蛋白尿、管型尿、血肌酐、尿素氮值升高，严重时可引起少尿、无尿或肾 功能衰竭。磺胺药除引起血尿外，还可发生结晶尿。
略谈用药的安全性
北京大学第四临床医学院 中国药学会 张石革 2007年5月
一、谁是最大的杀手？ 二、人命关天，药品安全性不容忽视！ 三、合理应用抗菌药，围手术期抗生素的 合理应用 四、基因组学与个体化给药
药品的概述

药品(Drugs)是用于预防、诊断和治疗人类疾病或 提高人群的生活质量，有目的地调节人体的生理功 能并规定有适应证、用法和用量的物质，是人类与 疾病抗争的重要武器之一。
表1.全球人口主要死因分析
—————————————————————————————— 排序 死亡原因 死亡总数(万人次) —————————————————————————————— 1 药品不良反应和不良事件 201.0 2 工伤 110.0 3 道路交通事故 99.9 4 暴力冲突与事件 56.3 5 战争 50.2 6 艾滋病 31.2 7 职业事故 21.0 ——————————————————————————————


二、抗菌药物的毒性反应

药物毒性(Toxicity)系泛指药物或其他物质对人体的毒害作用。这种 作用是潜在性的，与药物的剂量和疗程有关。使用小剂量和短疗程的 药物，可以不显示毒性，而大剂量、长疗程用药，则因药物在体内蓄 积或其毒性的累积则可显示毒性反应，造成人体功能障碍或器质性损 害。一般地说，停药并进行治疗，毒性反应可逐渐消退。但有的药物 毒性可迁延很久，甚至停药后毒性反应继续发展，造成严重后果。 抗菌药物毒性反应的严重程度随剂量的增大和疗程的延长而增加，其 机制可为药物的化学刺激，人体细胞蛋白质合成或酶系功能受阻等， 也可由宿主原有的遗传缺陷或病理状态引起。 毒性反应是抗菌药物所引起的各种不良反应中最常见的一种，主要表 现在神经系统、肝脏、肾脏、血液、消化道、泌尿道、给药局部的血 管和皮肤等方面。
2.神经毒性

2.1中枢神经系统及脑神经 青霉素类特别是青霉素G的全身用药剂量过大或静注速度过快时，可对大脑皮 层直接产生刺激作用，出现肌痉挛、惊厥、癫痫、昏迷等严重反应，称为“ 青霉素脑病”，一般于用药后24～72h内出现，可见有早在8h或延迟至9d后 发生者。青霉素用至惊厥量(脑脊液中的青霉素浓度超过8μg／ml)，可因大 脑皮层兴奋性增高而导致癫痫发作。鞘内注射青霉素G或链霉素的剂量过大时 ，可引起脑膜刺激征或神经根的刺激症状，鞘内注射多黏菌素B、杆菌肽、两 性霉素B时也可对脑膜及神经根产生直接刺激作用，大剂量应用氨苄西林后， 也可引起大脑损害，对伴有肾功能减退或肾功能衰竭者更易发生。 第8对脑神经损害为氨基糖苷类抗生素的主要不良反应，双氢链霉素、卡那霉 素、新霉素和阿米卡星所引起的耳毒性以耳蜗损害为主，而链霉素、妥布霉 素及庆大霉素则以前庭功能损害为主。以上分类并非绝对，各氨基糖苷类均 可引起前庭或耳蜗损害，或二者兼有之。