2012年诺贝尔化学奖解读

电梯
G蛋白的发现 GPCR是什么？ 四十年的历程 GPCR机理 GPCR应用
吉尔曼
罗伯特
罗德贝尔
Байду номын сангаас布莱恩
• 吉尔曼博士因为他分离、提纯了G蛋白（一 种可以运输GTP的蛋白质）而获诺贝尔奖。 • 罗德贝尔因发现G蛋白和这些蛋白在细胞信 号传导中的作用与吉尔曼一起分享1994年 诺贝尔生理学或医学奖
G蛋白偶联受体打开感觉之锁
• 细胞如何感知周围环境？我们每时每刻都 在感知外部世界，能看到美丽的景色、闻 到美好的气味、尝到美味的食物，用触觉 感受世界，都是因为人体内的细胞每时每 刻都在与外部世界进行信息交换，而这种 信息交换与G蛋白偶联受体的作用是密不可 分的。
• 如果GPCR相当于锁；那么G蛋白，相当于 锁芯；像光啊、味儿啊、激素啊……这样 的身体里外的刺激，相当于钥匙。 • “钥匙”(比如激素等)得过诺贝尔奖，“锁 芯”也得过诺贝尔奖(1994生理医学奖)，现 在，“锁”也得了诺贝尔奖。
• 分析结果显示，这类受体与眼睛内的一个感光受体相似。 研究人员意识到，还应存在着一个受体家族，它们具有类 似的结构，而且会以相同的方式发挥作用。 • 今天这个家族已被命名为G蛋白偶联受体，约有1000个基 因会为这些受体编码，除了激素之外，光、味觉、嗅觉、 组胺、多巴胺和五羟色胺发挥作用都与G蛋白偶联受体有 关，其将参与感光、味觉、嗅觉、细胞密度调节、行为和 情绪调节、免疫系统调节以及自主神经系统调节等诸多生 理过程。而所有药物中大约有一半也是通过G蛋白偶联受 体发挥作用的。其也是我们体内最大的蛋白质超家族。
四十年的历程
• 1968年，罗伯特・莱夫科维茨开始利用放射性方 法追踪细胞受体。他将碘同位素附着到各种各样 的激素上，在辐射的作用下，发现若干种受体， 其中包括一种肾上腺素受体：β肾上腺素受体。他 的团队从细胞壁内提取出了隐藏的受体，并初步 了解了它们的工作机制。 • 20世纪80年代，他们又取得了重要的进展。新加 入的布赖恩・科比尔卡接受了从庞大的人类基因 组中分离编码β肾上腺素受体基因的挑战，其所采 用的创造性方式助他实现了这一目标。
• Lewind介绍说，这些与药物结合的蛋白质被称为药物靶点， 简称药靶。之前有一项统计表明，市场上销售的超过2万 种药物中，45%是作用于某种GPCR上。在华尔街评选出 来的最具商业价值的20种药物当中，有12种是与GPCR结 合的。所以，G蛋白偶联受体，是药靶之中最为重要的一 大类。 • 有些药物结合GPCR之后，细胞就得到了一个虚假信号， 误以为GPCR结合到了相应的配体(锁找到了和它般配的钥 匙啦)，于是就行动起来，“开锁进门”，这种药物叫做 “激动剂”；还有一些药物，能够与GPCR紧紧结合在一 起，阻挡真正的配体与GPCR结合，被称为“拮抗剂”， 比如，可以阻止癌变的害群之马粘附到细胞上搞破坏。
G蛋白偶联受体
G-protein coupled receptor G蛋白偶联受体(GPCR)是与G蛋白有信号连接的1000 多种受体的统称。它属于膜蛋白，也就是分布在细胞 膜上的蛋白。 G蛋白横跨在细胞膜上，一面可以解除细胞外的信号，另 一面可以和细胞内的物质发生作用，成为细胞外信息 进入细胞内的桥梁。G蛋白偶联受体能巩固探测激素、 气味、化学神经递质，以及其他细胞外的信号，从而 将信息通过激活不同类型G蛋白中的一种，传递到细胞 内部。
谢谢看完哦
• 由成外爱化学的周津地 • 制作
GPCR是什么？
• 生物体由细胞构成，细胞表面的膜上，有很多蛋 白质，它们就是传递信息的受体。GPCR，就是这 样的一种受体的统称。 • 这类受体，是一个大家族，有几千个成员，GPCR 是迄今为止科学家发现的最大的受体超级家族。 • 这几千个成员，凭什么有“血缘关系”呢？大家 注意到了，这个受体家族的“番号”，叫做“G蛋 白”。因为这个家族的受体，全部都是要跟G蛋白 这种蛋白质结合，才能发挥功能。
• 罗伯特・莱夫科维茨和布赖恩・科比尔卡 之所以被授予2012年诺贝尔化学奖，是因 为他们的突破性发现揭示了受体家族中的 重要一员――G蛋白偶联受体的内部
工作机理
美国科学家罗伯特· 莱夫科维茨和布莱恩· 科比尔卡是师徒关系。现年69岁的莱夫 科维茨从1968年便开始利用放射性碘来寻找细胞接受信号的物质。“如果你真的 对一些事感兴趣，就足够了，你只需坚持去做。”得知自己获诺奖时他这样说。
GPCR面纱终被除去
• 当你感到惊慌失措时，你的神经信号和激 素使你的整个身体进入警戒状态。肾上腺 向血管中释放激素，很快全身的细胞都感 觉到有事情发生了——而他们感受激素的 最重要方式就是通过G蛋白偶联受体。这种 受体是位于细胞表面或细胞内的特殊蛋白 质，能够和特定的激素结合，并经细胞响 应。在上个世纪大部分时期里，这些聪明 的受体究竟由何构成，如何工作，一直是 个未知数。
G蛋白
• G蛋白为乌苍三磷酸（GTP）结合蛋白的简称。 • 在细胞内信号传导途径中起着重要作用的GTP结 合蛋白，由α，β，γ三个不同亚基组成。激素与激 素受体结合诱导GTP跟G蛋白结合的GDP进行交 换结果激活位于信号传导途径中下游的腺苷酸环 化酶。G蛋白将细胞外的第一信使肾上腺素等激 素和细胞内的腺苷酸环化酶催化的腺苷酸环化生 成的第二信使cAMP联系起来。G蛋白具有内源 GTP酶活性。
GPCR应用
• G蛋白偶联受体是人体内最大的膜表面受体， 其结构和在细胞中的作用决定了它是极具 吸引力的新药开发的有效靶点，医药公司 都全力开发这类受体靶点。作用于G蛋白偶 联受体的药物对于疼痛、认知障碍、高血 压、胃溃肠、鼻炎和哮喘等各类疾病具有 良好地治疗作用。
• 中科院生物物理所副研究员、科学松鼠会 成员Lewind，曾经在松鼠会网站上发过一 篇相关的文章，其中提到：“在我们所吃 的西药当中，其实相当一部分是给GPCR ‘吃’的。因为细胞膜，是一道非常奇妙的 屏障，一般的化合物很难穿透过去，包括 各种药物在内。所以，很多的药物，其实 是结合于细胞表面的蛋白上，来发挥作 用。”
GPCR机理
• G蛋白偶联受体传递信号的机理包括几个主 要步骤：首先来自细胞膜外侧的配体与受 体相结合，引起后者的构象变化，这个过 程也称为受体的激活。发生了构象变化的 受体随即会激活附着在其细胞膜内侧端的G 蛋白，表现为G蛋白上原先结合的GDP被替 换为GTP。激活后的G蛋白会进一步引发一 系列的下游效应，其中所涉及的具体信号 通路则取决于G蛋白的种类。
2012年诺贝尔化学奖 解读
北京时间17点45分，瑞典皇家科学院诺贝尔奖评审 委员会宣布，两位美国科学家罗伯特·莱夫科维茨 （Robert J. Lefkowitz）和布莱恩·克比尔卡（Brian K. Kobilka）因“G蛋白偶联受体研究”获得2012年诺 贝尔化学奖。二人将平均分享800万瑞典克朗奖金。