M7(R1)： 评估和控制药物中 DNA 反应性(致突变)杂质以限制潜在的致癌风险(中文版：征求意见稿)
M7(R1)评估和控制药物中DNA反应性(致突变)杂质以限制潜在致癌风险_中文翻译公开征求意见稿
人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）ICH协调指导原则评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险M7（R1）现行第四阶段版本2017年3月31日本指导原则由相应的ICH专家工作组制订，并根据ICH进程已提交给管理当局征询意见，在ICH进程的第四阶段，最后的草案被推荐给ICH监管机构采纳。
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ICH 协调指导原则评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险M7（R1）ICH协调指导原则已于2017年5月31日在ICH会议上进入ICH进程第四阶段，并建议ICH的监管机构采纳本指导原则。
目录1.引言 (5)2.指导原则的适用范围 (5)3.总则 (6)4.已上市药品的注意事项 (7)4.1原料药CMC部分的上市后变更 (7)4.2制剂CMC部分的上市后变更 (8)4.3已上市药品的临床用途变更 (8)4.4已上市药品的其他注意事项 (8)5.原料药和制剂杂质评估 (8)5.1合成杂质 (9)5.2降解产物 (9)5.3临床研发的注意事项 (10)6.危害性评估 (10)7.风险表征 (11)7.1基于TTC的可接受摄入量 (11)7.2基于特定化合物的风险评估数据制订可接受摄入量 (12)7.2.1具有阳性致癌性数据的致突变杂质（表1中的1类） (12)7.2.2有实际阈值证据的致突变杂质 (12)7.3与LTL暴露相关的可接受摄入量 (12)7.3.1临床研发阶段 (13)7.3.2已上市药品 (13)7.4多个致突变杂质的可接受摄入量 (13)7.5特例和方法灵活性 (14)8.控制 (14)8.1工艺相关杂质的控制 (15)8.2控制方法的注意事项 (16)8.3定期检测的注意事项 (17)8.4降解产物的控制 (17)8.5生命周期管理 (18)8.6临床研发的注意事项 (18)9.文件 (19)9.1临床试验申请 (19)9.2通用技术文件（上市申请） (19)注释 (20)术语 (25)附录 (27)附录1：ICH M7 指导原则应用范围 (27)附录2：举例说明可以采用潜在的控制方法 (28)附录3：ICH M7 附录 (30)评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险M7（R1）1. 引言原料药的合成涉及反应物、试剂、溶剂、催化剂和其它加工助剂的使用。
化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则(试行)
化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）一、概述自2018年7月在缬沙坦原料药中检出N-亚硝基二甲胺（NDMA）以来，陆续在其他沙坦类原料药中检出了各类亚硝胺杂质，如NDMA、N-亚硝基二乙胺(NDEA)等。
进一步的调查发现，在个别供应商的非沙坦类的药物中（如雷尼替丁），亦有亚硝胺类杂质的检出。
亚硝胺类杂质属于ICH M7（R1）(《评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》)指南【1】中提及的“关注队列”物质。
根据世界卫生组织公布的致癌物清单【2】，NDMA和NDEA 均属于2A类致癌物质；根据国际认可数据库，已有部分亚硝胺类杂质有公开的致癌性数据，如NDMA、NDEA、N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亚硝基二丁胺（NDBA）等。
为了保证药品的安全和质量可控，实现有效的风险控制，特制定本技术指导原则，旨在为注册申请上市以及已上市化学药品中亚硝胺类杂质的研究和控制提供指导。
药品上市许可持有人/药品生产企业应切实履行药品质量管理的主体责任，对药品的安全和质量进行全生命周期管理，尽可能的避免亚硝胺类杂质的引入，若确不能完全避免的，应充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险，并将亚硝胺类杂质水平控制在安全限度以下。
二、亚硝胺类杂质产生的原因根据目前所知，亚硝胺类杂质有多种产生原因【3】，如工艺产生、降解途径和污染引入等。
具体来讲，亚硝胺类杂质可能通过以下途径引入【4】：（一）由工艺引入亚硝胺类杂质的风险目前所知，NDMA、NDEA杂质可能通过亚硝化机理生成。
即在一定条件下，胺类化合物尤其是仲胺，与亚硝酸钠（NaNO2）或其他亚硝化试剂反应产生亚硝胺类杂质。
在同一工艺步骤中使用了能引入仲胺和亚硝化试剂的物料（包括起始物料、溶剂、试剂、催化剂、中间体等），有较高的风险引入亚硝胺类杂质；即使在不同的工艺步骤中分别使用能引入仲胺和亚硝化试剂的物料，也可能会产生亚硝胺类杂质。
基因毒性杂质 ppt课件
CAS
74-87-3 75-00-3 75-29-6 79-11-8 50-00-0 75-07-0 542-78-9 556-52-5 106-89-8 96-24-2 96-23-1
PDE(ug/day)
1361 1810 55500 3000 1.35 or 10000 153 122
4 2.96 PMTDI ：4ug/kg/day 10
0.05%
>10mg ～2g
0.2%或2mg (取最小值)
>100mg～2g
0.2%或3mg (取最小值)
>2g 0.10% >2g 0.15%
其他
➢ 限度=PDE/日最大剂量 ➢ PDE=TD50*体重/50000 ➢ PDE=NOEL*体重/(F1*F2*F3*F4*F5)
➢ 限度=TTC/日最大剂量 ➢ 由ppm推算NOEL （ICH Q3C） ➢ 由LD50推算NOEL
关于PDE法与TTC法
TTC法
无阈值效应的遗传毒性杂质；引入了毒理学关注的阈值 （Threshold of Toxicological Concern）。TTC是在接受患者终生 用药的癌症发生概率不超过10万分之一的基础上，从高浓度 下进行的致癌性实验数据线性外推倒极低浓度得到的一个理 论值。
对于无阈值效应的遗传毒性杂质，如果每日摄入量低于1.5ug， 那么患者因服药导致癌症发生的额外风险可以忽略不记。
③
限度制定
①
杂质引入方式
➢ 起始物料及其杂质 ➢ 溶剂及其杂质 ➢ 中间体 ➢ 反应副产物 ➢ 辅料杂质 ➢ 降解杂质 ➢ 生产设备引入 ➢ 包装材料引入 ➢ 环境污染引入
②
杂质毒性分类判定 致癌、致突变
ICHM7(step4)基因毒性杂质评估和控制◆中英
ASSESSMENT AND CONTROL OF DNA REACTIVE(MUTAGENIC) IMPURITIES IN PHARMACEUTICALS TOLIMIT POTENTIAL CARCINOGENIC RISK为限制潜在致癌风险而对药物中DNA活性（诱变性）杂质进行的评估和控制M7Current Step 4 versiondated 23 June 2014This Guideline has been developed by the appropriate ICH Expert Working Group and has been subject to consultation by the regulatory parties, in accordance with the ICH Process. At Step 4 of the Process the final draft is recommended for adoption to the regulatory bodies of the European Union, Japan and USA.M7Document History 文件历史The document is provided "as is" without warranty of any kind. In no event shall the ICH or the authors of the original document be liable for any claim, damages or other liability arising from the use of the document.The above-mentioned permissions do not apply to content supplied by third parties. Therefore, for documents where the copyright vests in a third party, permission for reproduction must be obtained from this copyright holder.ASSESSMENT AND CONTROL OF DNA REACTIVE (MUTAGENIC) IMPURITIES IN PHARMACEUTICALS TO LIMIT POTENTIALCARCINOGENIC RISK为限制潜在致癌风险而对药物中DNA活性（诱变性）杂质进行的评估和控制ICH Harmonised Tripartite GuidelineICH三方协调指南Having reached Step 4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting on 5 June 2014, this Guideline is recommended for adoption to the three regulatory parties to ICHASSESSMENT AND CONTROL OF DNA REACTIVE (MUTAGENIC) IMPURITIES IN PHARMACEUTICALS TO LIMIT POTENTIALCARCINOGENIC RISK为限制潜在致癌风险而对药物中DNA活性（诱变性）杂质进行的评估和控制1. INTRODUCTION概述The synthesis of drug substances involves the use of reactive chemicals, reagents, solvents, catalysts, and other processing aids. As a result of chemical synthesis or subsequent degradation, impurities reside in all drug substances and associated drug products. While ICH Q3A(R2): Impurities in New Drug Substances and Q3B(R2): Impurities in New Drug Products (Ref. 1, 2) provides guidance for qualification and control for the majority of the impurities, limited guidance is provided for those impurities that are DNA reactive. The purpose of this guideline is to provide a practical framework that is applicable to the identification, categorization, qualification, and control of these mutagenic impurities to limit potential carcinogenic risk. This guideline is intended to complement ICH Q3A(R2), Q3B(R2) (Note 1), and ICH M3(R2): Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorizations for Pharmaceuticals (Ref. 3).原料药合成牵涉到使用活性化学物质、试剂、溶剂、催化剂和其它工艺助剂，导致在所有原料药及其制剂中会残留有化学合成或其降解产物、杂质。
诱变性杂质评估和控制(中文翻译)
ICH M7（step4) 诱变性杂质评估和控制为限制潜在致癌风险而对药物中DNA活性（诱变性）杂质进行的评估和控制ICH三方协调指南2014-06-231.概述原料药合成牵涉到使用活性化学物质、试剂、溶剂、催化剂和其它工艺助剂，导致在所有原料药及其制剂中会残留有化学合成或其降解产物、杂质。
在ICH Q3A(R2)新原料药中的杂质和Q3B(R2)新制剂中的杂质（参考文献1、2）中提供了关于主要杂质定性和控制的指南，对DNA活性杂质给出了有限的指南。
本指南的目的是提供实用框架，以应用于这些诱变杂质的鉴别、分类、定性和控制，对潜在致癌风险进行控制。
本指南意在补充ICHQ3A(R2)、Q3B(R2)（注解1）和ICH M3(R2)药物人用临床试验和上市许可中的非临床安全性研究（参考文献3）。
本指南强调在建立诱变性杂质水平时考虑安全性和质量风险管理两方面，该水平应该仅表现出可忽略不计的致癌风险。
指南在考虑药物在人用时的条件下，给出了对原料药或制剂中残留或可能残留的诱变性杂质评估和控制的建议。
2.指南适用范围本指南意在给研发期间和上市申报期间的新原料药和新制剂提供指南。
它也适用于已上市药物的批准后申报，以及之前已批准上市的制剂中的同样原料药生产的另一制剂新上市申报。
当上述申报符合以下情形时：—原料药合成变更，导致产生新杂质或已有杂质可接受标准增加—配方变更、组分变更或生产工艺变更，导致产生新的降解产物或已有降解产物可接受标准增加—指征变更或给药方案变更，导致可接受癌症风险水平受到重大影响本指南中描述的杂质潜在诱变性评估不适用于以下类型的原料药和制剂：生物/生物技术制品、肽类、寡核苷酸、放射药物、发酵产品、草药制品和动物或植物来源的粗品。
本指南不适用于ICH S9（参考文献4）中所定义的晚期癌症指征用原料药和制剂。
另外，可能会有些情况下，制剂用于其它治疗，而其自己本身在治疗浓度下就具有基因毒性，已知其会使癌症风险增加。
29个ICH三级指导原则转化实施建议
E2F及其示例
研发安全性更新报告
自发布公告之日起立即实施。
4.
E3/E3 Q&As（R1）
临床研究报告的结构与内容
自发布公告之日起6个月后，受理的新药上市申请。
5.
E4
用于支持药物注册的剂量反应信息
自发布公告之日起6个月后正式实施。
6.
E5(R1)/E5 Q&As (R1)
国外临床数据可接受性的种族因素
自发布公告之日起6个月后正式实施。
14.
E16
与药物或生物制品研发相关的生物标志物：资质提交材料的背景、结构以及格式
自发布公告之日起6个月后正式实施。
15.
E17
多区域临床试验计划与设计的总体原则
自发布公告之日起立即实施。
16.
S1A
药物致癌性试验必要性指导原则
申请人需在现行技术要求基础上尽早按照ICH指导原则开展研究；自发布公告之日起，6个月后开始的非临床研究按照ICH指导原则执行。
附件
29个ICH三级指导原则转化实施建议
序号
编码
中文名称
实施建议
1.
E1
用于评估长期治疗非危及生命性疾病的药物临床安全性的人群暴露程度
自发布公告之日起6个月后，批准的临床试验申请。
自发布公告之日起3年后，受理的新药上市申请。
2.
E2E
药物警戒计划
自发布公告之日起3个月后，受理的新药上市申请。自发布公告之日起6个月后，批准的新药上市申请。
S10
药物光安全评价
29.
M7(R1)
评估和控制药物中的DNA活性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险
申请人需在现行技术要求基础上尽早按照ICH指导原则开展研究；自发布公告之日起，6个月后开始的研究，以试验记录时间点为准，按照ICH指导原则执行。
ICH M7(step4)：诱变性杂质评估和控制-2016
20140623 ICH M7（step4)：诱变性杂质评估和控制（中英文1/3）A SSESSMENT AND C ONTROL OF DNA R EACTIVE (M UTAGENIC) I MPURITIESIN P HARMACEUTICALS TO L IMIT P OTENTIAL C ARCINOGENIC R ISK为限制潜在致癌风险而对药物中DNA活性（诱变性）杂质进行的评估和控制M7Current Step 4 versiondated 23 June 2014This Guideline has been developed by the appropriate ICH Expert Working Group and has been subject to consultation by the regulatory parties, in accordance with the ICH Process. At Step 4 of the Process the final draft is recommended for adoption to the regulatory bodies of the European Union, Japan and USA.Legal Notice: This document is protected by copyright and may be used, reproduced, incorporated into other works, adapted, modified, translated or distributed under a public license provided that ICH's copyright in the document is acknowledged at all times. In case of any adaption, modification or translation of the document, reasonable steps must be taken to clearly label, demarcate or otherwise identify that changes were made to or based on the original document. Any impression that the adaption, modification or translation of the original document is endorsed or sponsored by the ICH must be avoided.The document is provided "as is" without warranty of any kind. In no event shall the ICH or the authors of the original document be liable for any claim, damages or other liability arising from the use of the document.The above-mentioned permissions do not apply to content supplied by third parties. Therefore, for documents where the copyright vests in a third party, permission for reproduction must be obtained from this copyright holder.A SSESSMENT AND C ONTROL OF DNA R EACTIVE (M UTAGENIC) I MPURITIESA SSESSMENT AND C ONTROL OF DNA R EACTIVE (M UTAGENIC) I MPURITIESIN P HARMACEUTICALS TO L IMIT P OTENTIAL C ARCINOGENIC R ISK为限制潜在致癌风险而对药物中DNA活性（诱变性）杂质进行的评估和控制1. I NTRODUCTION概述The synthesis of drug substances involves the use of reactive chemicals, reagents, solvents, catalysts, and other processing aids. As a result of chemical synthesis or subsequent degradation, impurities reside in all drug substances and associated drug products. While ICH Q3A(R2): Impurities in New Drug Substances and Q3B(R2): Impurities in New Drug Products (Ref. 1, 2) provides guidance for qualification and control for the majority of the impurities, limited guidance is provided for those impurities that are DNA reactive. The purpose of this guideline is to provide a practical framework that is applicable to the identification, categorization, qualification, and control of these mutagenic impurities to limit potential carcinogenic risk. This guideline is intended to complement ICH Q3A(R2), Q3B(R2) (Note 1), and ICH M3(R2): Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorizations for Pharmaceuticals (Ref. 3).原料药合成牵涉到使用活性化学物质、试剂、溶剂、催化剂和其它工艺助剂，导致在所有原料药及其制剂中会残留有化学合成或其降解产物、杂质。
20200110 化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则(征求意见稿)
附件化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（征求意见稿）一、概述自2018年7月在缬沙坦原料药中检出N-亚硝基二甲胺（NDMA）起，陆续在其它沙坦类原料药中检出了各类亚硝胺杂质，如NDMA、N-亚硝基二乙胺（NDEA）等。
进一步的调查发现，在个别供应商的非沙坦类的药物中（如雷尼替丁），亦有亚硝胺类杂质的检出。
亚硝胺类杂质属于ICH M7（R1）（《评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》）指南【1】中提及的“关注队列”物质；其中根据世界卫生组织公布的致癌物清单【2】，NDMA和NDEA均属于2A类致癌物质；根据CPDB（Carcinogenicity Potency Database）数据库，已有部分亚硝胺类杂质有公开的致癌性数据，如NDMA、NDEA、N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亚硝基二丁胺（NDBA）等。
为了保证药品的安全和质量可控，实现有效的风险控制，特制定本技术指导原则，旨在为注册申请上市以及已上市化学药品中亚硝胺类杂质的研究和控制提供指导。
申请人应切实履行药品质量管理的主体责任，对药品的安全和质量进行全生命周期管理，尽可能的避免亚硝胺类杂质的引入，若确不能完全避免的，应充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险，并将亚硝胺类杂质控制在安全限度以下。
二、亚硝胺类杂质产生的原因根据目前所知，亚硝胺类杂质有多种产生原因【3】，如工艺产生、降解途径和污染引入等。
具体来讲，亚硝胺类杂质可能通过以下途径引入【4】：（一）由工艺引入亚硝胺类杂质的风险目前所知，NDMA、NDEA杂质可能通过亚硝化机理生成。
即在一定条件下，胺类化合物尤其是仲胺，与亚硝酸钠（NaNO2）或其它亚硝化试剂反应产生亚硝胺类杂质。
在同一工艺步骤中使用了能引入仲胺和亚硝酸盐类的物料（包括起始物料、溶剂、试剂、催化剂、中间体等），有较高的风险引入亚硝胺类杂质；即使在不同的工艺步骤中分别使用能引入仲胺和亚硝酸盐类的物料，也可能会产生亚硝胺类杂质。
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行业指南 评估和控制药物中 DNA 反应性（ 致突变）杂质以限制潜在的致癌风险
人用药品注册技术要求国际协调会议 (ICH) ICH 协调指南
M7 评估和控制药物中 DNA 反应性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险 （中文版：征求意见稿）
当前版本为第 4 步版本 日期 2017 年 3 月 31 日
根据 ICH 进程，本指南由人用药物注册技术要求国际协调会（ICH）的专家组制定，并已提交给各 监管当局征询意见。在 ICH 进程的第 4 阶段，最后的草案被推荐给 ICH 辖区的监管机构采纳。
日期 2013 年 2 月 6 日 2014 年 6 月 5 日
2014 年 6 月 23 日
2015 年 6 月 11 日
M7(R1) 附录
获得 ICH 大会监管成员采纳并推荐 ICH 监管机构 采纳。
2017 年 5 月 31 日
法律通告：该文件受到版权保护，可以持公共许可证使用、翻印、合并至其他著作中、改编、修正、 翻译或传播，前提是文件中的 ICH 版权在任何时候均被承认。如果对文件进行改编、修正或翻译， 必须采取合理措施来明确标明、区分或确认所作的变更或所依据的原始文件。应避免留下“原始文 件更改、修正或翻译已经获得 ICH 背书或资助”的印象。
编码 M7 M7
M7
M7(R1) 附录
M7(R1)
文件历史
历史 在第 2 步中获得执行委员会批准，并且发布供公众参考。 在第 4 步中获得执行委员会批准，并且发布供公众参考，并且
并推荐三个 ICH 监管机构采纳 勘误表以修正印刷错误并将全文档中的“降解产物”替换为“退
化产物”。 在第 2 步中获得 ICH 大会成员批准，并且发布供公众参考。
M7(R1) ICH 行业指南 已于 2017 年 5 月 31 日在 ICH 大会会议上达到 ICH 进程第 4 步，建议将此指南用于 ICH 的监管机构。
目录 1.介绍.............................................................................................................................................................. 5 2.指南的范围.................................................................................................................................................. 5 3.总则.............................................................................................................................................................. 6 4.已上市药品的注意事项.............................................................................................................................. 7 4.1 原料药化学、生产和控制的批准后变更............................................................................................... 7 4.2 制剂化学、生产和控制的批准后变更................................................................................................... 8 4.3 已上市药品的临床用途变更................................................................................................................... 8 4.4 已上市药品的其他注意事项................................................................................................................... 8 5.原料药和制剂杂质评估.............................................................................................................................. 8 5.1 合成杂质.................................................................................................................................................. 9 5.2 降解产物................................................................................................................................................... 9 5.3 临床研发的注意事项............................................................................................................................. 10 6.危害评估要素............................................................................................................................................ 10 7.风险表征.................................................................................................................................................... 11 7.1 基于 TTC 的可接受摄入量................................................................................................................ 11 7.2 基于化合物特异性风险评估的可接受摄入量..................................................................................... 11 7.2.1 具有阳性致癌性数据的致突变杂质.................................................................................................. 11 7.2.2 有实际阈值证据的致突变杂质.......................................................................................................... 12 7.3 与 LTL 暴露相关的可接受摄入量 ..................................................................................................... 12 7.3.1 临床研发阶段..................................................................................................................................... 13 7.3.2 已上市药品.......................................................................................................................................... 13 7.4 多个致突变杂质的可接受摄入量......................................................................................................... 13 7.5 特例和方法灵活性................................................................................................................................. 14 8.控制............................................................................................................................................................ 14 8.1 工艺相关杂质的控制............................................................................................................................. 15 8.2 控制方法的注意事项............................................................................................................................. 16 8.3 定期检测的注意事项............................................................................................................................. 16 8.4 降解产物的控制..................................................................................................................................... 17 8.5 生命周期管理......................................................................................................................................... 17 8.6 临床研发的注意事项............................................................................................................................. 18