仿制药药理毒理要求与问题 程鲁榕
新药药理毒理研究问题分析定稿成都程鲁榕
药理毒理研究的重
要性
药理毒理研究是新药研发的关键 环节，旨在评估新药的安全性和 有效性，为临床试验提供科学依 据。
国内外研究现状
目前，国内外对新药的药理毒理 研究还存在诸多问题，如研究方 法不统一、数据可靠性不足等。
研究目的和意义
研究目的
分析新药药理毒理研究中存在的 问题，提出相应的解决方案和建 议，为新药研发提供科学指导。
药理毒理研究需要多学科的交叉融合 ，包括药理学、毒理学、生物学、化 学、遗传学等多个领域。加强跨学科 合作，整合各学科的优势资源，将有 助于推动药理毒理研究的深入发展。
新药研发的最终目的是为了治疗疾病 、改善人类健康。因此，药理毒理研 究应紧密结合临床需求，针对严重危 害人类健康的疾病开展深入研究，为 新药研发提供更加科学、安全、有效 的支持。
指导临床用药
药理毒理研究的结果可以指导临床医生合理用药，制定用药方案，预测 药物可能产生的不良反应和毒性反应，从而降低用药风险。
03
促进新药研发
药理毒理研究是新药研发过程中不可或缺的一环，通过研究可以发现新
药的潜在毒性，为新药的进一步研发提供依据和方向。
药理毒理研究在新药研发中的作用
筛选和验证药物作用靶点
伦理和法规问题
01
02
03
04
违反伦理原则
实验过程中未能充分尊重动物 的福利，违反伦理原则。
未遵循法规要求
实验过程未遵循相关法规和指 导原则的要求，导致实验结果
无效。
缺乏伦理审查
实验方案未经过伦理审查，无 法保证实验的合理性和合法性
。
缺乏知情同意
实验动物未经过知情同意程序 ，侵犯了动物的权益。
04
研究人员应尊重实验动物的福利和权益，采取必要的措施减少动物的痛苦和牺牲。
化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕
与原料药相关的特殊研究 异构体 晶型 有关物质
02
原料药研究重点
03
总体原则
研究用受试物
原料药和/或制剂 尽量使用接近临床使用的药物 尽量为后续制剂研究提供空间
基本原则：
01
可使用原料药进行研究的
02
制剂中使用的辅料或溶酶对原料药的吸收特征不产生明显影响
03
口服制剂（无特殊辅料）
04
无特殊辅料/溶酶的注射制剂
《化学药物杂质研究的技术指导原则》2005 创新药物 认定质控限度合理的依据： 该药所含杂质的种类与量（已知/未知） 药学研究对于安全和有效性的可控性 由于动物与人在毒性反应上的差异 重视上市后ADR监测
《化学药物杂质研究的技术指导原则》2005
对用于某些适应证的药物，可根据用药人群、剂量、用药周期、临床经验、利弊权衡等，对杂质的限度做适当的调整。
1
例
2
原料药背景调研-合法性
XXX 原料药 已知毒性杂质： 1-甲基4-(p-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶 - 帕金森病类似症状 英、美等药典：限度< 1ppm 资料：原料药对该杂质研究和控制 ?
例
原料药有关物质- 确认与限定
原料药有关物质- 确认与限定
XXX 要求确认毒理试验样品中的杂质情况 1）原料来源: 购自多家或自制，要求说明其用途和质量（重点是杂质），分析可能引入后续反应的杂质。 2）确定原料定点厂，提供制备工艺（说明使用的有毒溶剂）和完整的质量标准（包括比旋度、熔点等），重点对有关物质检查方法的可行性进行研究和验证，对可能引入后续反应的杂质进行有效控制。
《化学药物稳定性研究技术指导原则》2005
提供各光学异构体的药效及毒性试验资料，以便在质量标准中严格控制有毒性的异构体。 天然提取的手性药物人工合成时，对天然产物中不存在的、但合成中可能生成的光学异构体，也应考虑提供各光学异构体的药效及毒性试验。
中药补充申请药理毒理技术要求程鲁榕
体内药效学试验 应注意的问题
(1) 充分的试验模型 - 不同种属动物 - 不同动物模型 - 公认的模型 - 客观的指标
8.修改药品注册标准。
附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求 一、注册事项 （一）国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项 9.替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于 濒危状态的药材。
10.进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、 喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直 接接触药品的包装材料或者容器。
品监督管理局药品审评中心组织中医药专家审评。
（四）具有充分的临床应用资料支持，且生产工艺、用 法用量与既往临床应用基本一致的可仅提供非临床安全 性试验资料；临床研究可直接进行Ⅲ期临床试验。
中药注册管理补充规定 国食药监注[2008]3号 第九条 主治为病证结合的中药复方制剂中的“病”是 指现代医学的疾病，“证”是指中医的证候，其功能用 中医专业术语表述、主治以现代医学疾病与中医证候相 结合的方式表述。 （一）该类中药复方制剂的处方组成应当符合中医药理 论，并具有一定的临床应用基础。 （二）具有充分的临床应用资料支持，且生产工艺、用 法用量与既往临床应用基本一致的，可仅提供非临床安 全性试验资料；临床研究应当进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验。 （三）生产工艺、用法用量与既往临床应用不一致的，
仿制药药理毒理要求和问题
仿制药研发与评价核心
科学选择被仿制药 关注当下临床价值评价
（历史、审评审批、国家标准） 扎实的药学研究基础数据 较全面的临床安全、有效研究支持 有力的非临床安全、有效研究支持
优选基础上 保证仿制药可替代被仿制药
机遇
IMS 公司:未来5年仿制药销售额将以14%～17% 速度递增，比整个医药行业的销售预期多9%。
市制品基本相同-立题成立
不同工艺或采用纯化溶剂不同 -同样产品内在质量的差异 美：- rTPA由原转瓶培养 改为悬浮培养-活性降低；
- 凝血因子Ⅷ 病毒灭活工艺改为加热法 使用6月，多数人产生抗体
生物制品 15
毒理：一种相关动物 长毒：一个月
药效：1－2项主要药效
稳定性差- 易失活
特异性强- 动物种属
《关于加强葛根素注射剂管理的通知》（国食药监注
[2005]647号）中规定暂停受理葛根素注射剂的已有国 家标准药品的注册申请。
《关于暂停受理银杏达莫注射液等117个品种已有国家 标准药品注册申请有关事宜的通知 》（国食药监注 [2005]52号）
国家食品药品监督管理局要求，自2007年6月8日起， 药品生产、经营、使用单位应暂停生产、销售和使用马 来酸替加色罗各类制剂(增加心血管缺血事件) ，已上市 药品由生产企业负责收回；暂停马来酸替加色罗各类制
选
立题优选
• 仿国外
文献报道:上市后ADR
- 较严重ADR：肾功能不全、葡萄膜炎、严重
低血压等
资料: 国外临床研究支持力度？
临床前资料辅助支持力度？
评价:无法对安全、有效进行充分全面的评价和
利弊权衡。
安全、有效研究和评价关注
立
上市同产品处方等信息- 辅料种类和用
药品原料药药理毒理技术要求与问题
化学药品原料药 化学药品原料药 药理毒理技术要求与问题 药理毒理技术要求与问题(仅代表个人观点) 仅代表个人观点) 程鲁榕 2010.01北京主要内容重 点 二、药理毒理要求与问题三、结语 一、原料药质量对药理毒理的影响1主要内容一、原料药质量对药理毒理的影响 二、药理毒理要求与问题 三、结语药理毒理更关注 - 原料药杂质（有关物质）杂质分类有机杂质：工艺中引入的杂质和降解产物等， 可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性 的。
由于这类杂质的化学结构一般与活性成分 类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物 质 无机杂质：原料药及制剂生产或传递过程中产 生的杂质，这些杂质通常是已知的，如：反应 试剂、配位体、催化剂、重金属等 残留溶剂 ：有机溶剂2原料药的质量是保证制剂质量的基础影响物质： 无关物质 - 能否确认？ 有害物质 - 能否限定？ 可控指标的确认 例如： 对杂质安全性认识及其检测方法的灵敏程度 某些杂质限度的确定缺乏药理毒理数据支持有效安全 风险 ？质控标准能否保证产品的有效/安全？毒性分类：毒性杂质 普通杂质 化学结构分类：如甾体、生物碱、几何异构 体、光学异构体和聚合物… 杂质来源 工艺过程： 合成中未反应完全的反应物及试剂、中间 体、副产物… 降解产物：已知、未知的 反应物/试剂混入：残留金属、有机物…3例： 上海医药(集团)有限公司下属华联制药厂 生产的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷引 起白血病患者出现下肢疼痛、乏力、行走 困难等感觉和运动功能障碍。
国家卫生部与SFDA调查： 部分批号混入了微量硫酸长春新碱 - 禁 用于鞘内注射,如误入，轻者导致神经功 能受损,重者迅速昏迷死亡,历史上曾有20 多例报告。
化药：1253 （5/6） 不通过：184个（15 %） 补充；496个（40%） 原因之一： 缺少有关物质质控研究 5-羟甲基糠醛（5-HMF）是葡萄糖等单糖 化合物在高温或弱酸等条件下脱水产生的 醛类化合物，稳定性差、易分解成乙酰丙 酸和甲酸或发生聚合反应 毒性：对人体横纹肌及内脏均有损伤4了解杂质的毒性 有机锗临床：过量可引起肾功能损伤,肾小管上皮细胞 质明显空泡形成；肝门静脉轻度浸洞和中度脂肪 变性、血清肌酐升高、肌肉损伤、死亡等 动物实验：1个月：红细胞数显着减少；血液生 化指标改变；血糖和肌酐明显增加,雄性大鼠肾 功能轻度障碍。
新药药理毒理研究问题分析定稿成都程鲁榕
新药药理毒理研究问题分析定稿成都程鲁榕一、背景介绍新药的研发需要进行药理毒理研究，以确保药物的安全性和有效性。
药理学是研究药物在机体内发生的作用和过程的学科，涉及药物的吸收、分布、代谢和排泄等方面。
毒理学则是研究化学物质对机体产生的不良影响的学科，包括毒性作用机制、毒性评估和毒性防治等方面。
药理毒理研究的结果将直接影响到新药的上市和使用情况以及公众的健康安全。
因此，药理毒理研究问题的分析和研究十分重要。
二、问题分析1. 药效不足问题药效不足是指药物在治疗上没有达到期望的效果。
在药理毒理研究中，药效不足往往是由于药物的吸收、分布、代谢和排泄等因素影响所致。
因此，在药理毒理研究中，需要对药物在体内的运转情况进行深入研究，以找出药效不足的原因，以便调整药物剂量和使用方法，以达到治疗效果。
2. 药物副作用问题药物副作用是指在治疗过程中，药物对机体产生的不良反应。
药物副作用会对患者的健康造成威胁，因此在药理毒理研究中需要对药物的毒性作用机制、毒性评估和毒性防治等方面进行深入研究，以尽可能减少药物的副作用。
3. 临床试验问题临床试验是新药上市前必须要进行的关键步骤。
临床试验的目的是评估药效和安全性，以便决定是否上市。
在药理毒理研究中，需要对临床试验进行科学地设计和组织，确保试验目的的实现，同时尽可能减少患者的不良反应。
4. 药物种类繁多问题随着药理毒理研究技术的不断发展和进步，新型药物也不断涌现。
药物种类的繁多给药理毒理研究带来了巨大的挑战。
需要不断打破传统思维，开展新的研究方法和技术，为新药的研发和上市提供保障。
三、药理毒理研究问题的分析和研究对新药研发的成功具有决定性的作用。
在药理毒理研究中，需要深入探索药物在体内的运转情况，发现药物的作用机制和剂量效应关系，更好地研究药物毒性机制和毒性评价方法，优化临床试验设计，同时不断推动新技术的应用和发展，在新药上市前提供充分严谨的科学依据。
程鲁榕中药药理毒理要求与问题【共125张PPT】
关于印发中药工艺相关问题的处理原则
XXX注射液（7） XXX止咳合剂（5）
不支持申报的适应证
安全性项目不完整：未进行PK探索
分析：多糖可能是苷类结构中的糖基， 问题：处方来源不明且无方解
对阻断大脑中动脉所致大鼠脑缺血试验未观察对脑组织生化指标以及脑血流量的影响。 建立仿制药的择优意识
因此有效部位含量低于50%，
主要失败的原因 重视创新药的研发风险
有效性评价 适应证针对性差：治疗/辅助/预防 动物模型选择针对性不强 选择阳性对照药未说明依据 方法学文献依据不足或描述不清
注射用XXX （1）
适应症较宽(发病机制?)
- 休克:未明确类型(感染?创伤?...) - 脑缺血(缺血性脑病):未明确哪类型/期 - 心肌缺血(缺血性心肌病)
各药材均有法定标准 无毒性药材（国务院列入毒(剧)药管理的28种
中药材; 近年发现有毒性药材或有毒组分）
无十八反、十九畏等配伍禁忌 未经过化学处理（除外水、乙醇） 急毒未见明显毒性（最大给药容积/浓度）
复方制剂的安全性评价
注册分类
6.1类 中药复方
一般原则 一种动物，拟临床途径：急毒、长毒
当1种动物毒性明显；含毒性药材；含无法定标准药 材；有十八反、十九畏等配伍禁忌，需进行第2种动 物（非啮齿）
程鲁榕中药药理毒理要求与问题
一、概述
为药学研究提供生物学支持
为临床研究提供参考依据
决定进入临床研究的重要条件之一
参考性
局限性
约70%毒性可预测 （科学+多种动物）
30%毒性不可预
科学 种属差异 的 主/客观原因 动物 试验
临床风险依存
药理
毒理
二、技术要求与问题
化药药理毒理申报资料撰写要求程鲁榕幻灯片
主要内容
申报资料的规范与新药研发
申报资料规范要求与问题
新药利弊权衡与临床评价
我国对于药理毒理 研究资料撰写要求
SFDA: 新药申报资料的撰写格式与内容要 求指导原则，药理毒理研究资料撰写要求
2005年
《化学药物申报资料撰写的格式与内容技 术指导原则—药理毒理研究资料综述》
《化学药物综述资料撰写的格式和内容的 技术指导原则—对主要研究结果的总结及 评价》
- 药理毒理申报资料检查
试验项目有无遗漏 是否忽略了基本、关键试验项目？ - 影响对该药研发立题的综合评价
关注：首先要了解了药物本身的结构特性
和临床用途、途径、周期、人群，及同类 药的ADR等
- 药理毒理申报资料检查 试验项目有无遗漏 例
结构 - 光毒性 试验设计 – 增加相应试验
例 结构：肾脏毒性 长期毒性- 针对指标
化药药理毒理申报资料撰写要 求程鲁榕幻灯片
主要内容
申报资料的规范与新药研发
申报资料的规范要求与问题 新药申报资料的利弊与评价
新药资料的规范与撰写
新药研发工程的重要一环
影响审评的限速因素之一
举 例
重新审视新药立题的时机
规范申报资料的目的
管理部门 高质量的资料 审评部门 快速查阅与评价
推进注册进程 利于与企业信息交流
同类结构/组分药临床使用情况：疗效、 不良反应评价的最新进展。申报新药与已 经上市药比较的预测优势等。
注册分类依据：法规条文与检索依据等。
2 药理毒理各试验的综述和评价 重点
提炼各试验与适应证相关的结论 主要研究结果的全面、扼要总结
有效性是否支持适应证？ 安全范围和毒性反应的可接受性？ 综合利弊评价是否能保证临床试验进行？
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
化药注册分类3
非临床试验资料要求 国外已经上市的产品 要求各申报资料基本完整 -药理试验 -毒理试验
化药注册分类3 药理毒理 16、药理毒理研究资料综述。 17、主要药效学试验资料及文献资料。 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。 19、急性毒性试验资料及文献资料。 20、长期毒性试验资料及文献资料。 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部 （血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、 全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互 影响的试验资料及文献资料。 23、致突变试验资料及文献资料。 24、生殖毒性试验资料及文献资料。 25、致癌试验资料及文献资料。 26、依赖性试验资料及文献资料。 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。
《关于加强葛根素注射剂管理的通知》（国食药监 注[2005]647号）中规定暂停受理葛根素注射剂的 已有国家标准药品的注册申请。 《关于暂停受理银杏达莫注射液等117个品种已有 国家标准药品注册申请有关事宜的通知 》（国食 药监注[2005]52号） 国家食品药品监督管理局要求，自2007年6月8日起， 药品生产、经营、使用单位应暂停生产、销售和使 用马来酸替加色罗各类制剂(增加心血管缺血事 件) ，已上市药品由生产企业负责收回；暂停马来 酸替加色罗各类制剂新药和仿制药注册申请的受理， 并暂停马来酸替加色罗各类制剂的审批。
拉氧头孢
抗菌活性：R异构体 > S异构体 R型与S型在体内的比值随用药时间延长而改变 R异构体排出较快，故复合异构体的抗菌活性下降。 报道：不同厂家产品的两种异构体在体内的行为 特征有差异，而HPLC测定不能区分该差异。
《药品注册管理办法》
第八十三条 已确认存在安全性问题的上 市药品，国家食品药品监督管理局可以 决定暂停受理和审批其仿制药申请。
2008 年全球将有 年销售额约200 亿美元的药品面临专利过期。
[1] 中国商品网. 2008 年全球药品市场预测 [EB/OL]./spbg/show.php?id=6786.[2009-0312].
《药品注册管理办法》
第七十四条 仿制药应当与被仿制药具有 同样的活性成份、给药途径、剂型、规格 和相同的治疗作用。已有多家企业生产的 品种，应当参照有关技术指导原则选择被 仿制药进行对照研究。
仿 制 药
国内
国外
仿制药相关技术要求
化药: 3、6类
中药、天然药物：9类
生物制品：15类
化药注册分类3 3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品
（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药， 和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途 径的制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改 变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制 剂； （4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准 的新适应症。
仿制药研发与评价核心 科学选择被仿制药 关注当下临床价值评价 （历史、审评审批、国家标准） 扎实的药学研究基础数据 较全面的临床安全、有效Байду номын сангаас究支持 有力的非临床安全、有效研究支持
优选基础上 保证仿制药可替代被仿制药
机遇
IMS 公司:未来5年仿制药销售额将以14%～17% 速度递增，比整个医药行业的销售预期多9%。
化药注册分类6
6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。 一般不要求进行动物研究
16、药理毒理研究资料综述。+
关注： - 异构体、多晶型等影响 - 注射剂、外用制剂、特殊制剂 必要的动物试验
化药注册分类6
6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。
仿制药和原创药的五个一致 （成分、剂型、标准、有效性、安全性） 必须是大生产条件下的样品 参比制剂的对照研究
仿制药 药理毒理要求与问题
程鲁榕 （仅代表个人观点）
2011.1
仿制药
一、概述 二、技术要求与问题 三、小结
仿制药
一、概述
二、技术要求与问题 三、小结
现 状
我国仿制药研究水平 - 对被仿品种的甄别能力？
仿制药的仿创结合能力 - 新剂型、新工艺等？
创新－仿制－再创新
张华吉 Ch inese Jou rnal ofN ew Drugs 2009, 18 ( 7)
化药注册分类6
- 特殊制剂 潜在影响药物体内特征 -有效/安全
考虑: 药效、毒性试验
- 注射剂、外用制剂 考虑: 局部毒性（刺激、过敏、溶血）
中药
注册分类9 仿制药
申报资料审查
化学药品5、6类(1253) - 184 （15%） - 496 （40%） 中药、天然药物8、9类(197) - 28 （ 14.2 %） - 51 （ 25.8 % ） 问题- 完整性、数据真实性 药学、基本情况、管理信息 生物等效性、药理毒理 避免遗漏重要研究 - 退出审评程序 - 补充资料
关注安全性问题
SFDA关注罗格列酮及其复方制剂（2000-2010） 2010年9月25日发布：关注罗格列酮及其复方制 剂的安全性问题及其国外采取的新监管措施。 - 2010年9月23日EMEA建议暂停文迪雅（罗格列 酮片）及其复方制剂的上市许可。 已有的限制性措施无法降低其心血管风险，认 为其与液体潴留和增加心衰风险有关。 同日，FDA发布信息，严格限制文迪雅的使用。
关注安全性问题 SFDA撤销 甲磺酸培高利特（1988-2008年） 美撤市: 增加心脏瓣膜损害的风险 盐酸芬氟拉明（1973-2009年） - 引起心脏瓣膜损害、肺动脉高压、心力 衰竭、心动过速、心慌、胸闷、血尿、 皮疹、恶心、头晕等严重不良反应 - 用于减肥风险大于利益
暂停受理和审批仿制药申请
仿制药
一、概述
二、技术要求与问题
三、小结
强调： 仿品种而非仿标准
仿制药研究目标 仿制药研究不能机械套用已有国家标准， 应以仿制药与被仿制药的安全、有效一 致为目标，针对具体品种制定个性化注 册标准 不同申报者的药学基础可能不同 - 采用不同原料药生产工艺、制剂处方工 艺的产品质量控制方法不同