脓毒症与T细胞亚群
白细胞介素-35在脓毒症病情评估及预后中的应用
白细胞介素-35在脓毒症病情评估及预后中的应用程高翔;方长太;查君敬;黄利娟;陈园园【摘要】目的通过观察脓毒症病人血清白细胞介素-35(IL-35)的变化规律,探讨其与感染的关系及对疾病预后的影响.方法采用前瞻性研究方法,选择67例脓毒症病人为脓毒症组;同时选择符合全身炎性反应综合征(SIRS)但无感染病人(30例)以及健康志愿者(30例)作为对照.于病人入重症医学科(ICU) 3 h内取血,采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测IL-35、降钙素原(PCT),并计算急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHE Ⅱ)评分,根据病人入院后28 d生存结局,比较存活组(57例)与死亡组(40例)病人之间IL-35水平的差异.采用多种非参数方法分析脓毒症病人IL-35 与上述指标的相关性;获得IL-35诊断脓毒症及预后判断的价值.结果脓毒症病人血清IL-35较SIRS组及健康对照组明显升高[0.43(0.25)比0.24(0.09)、0.15(0.00)ng·L-1,Z=7.862,P<0.01],PCT较SIRS组明显升高[6.92(23.44)比2.09(1.53)μg·L-1,Z=-2.038,P<0.05],健康组、SIRS组,脓毒症组的APACHE Ⅱ评分、PCT、IL-35水平随疾病严重程度加深而升高,且脓毒症组IL-35 与 APACHE Ⅱ评分(r=0.587,P<0.001)、PCT(r=0.691,P<0.001)均呈显著正相关,此外,ROC分析知:以IL-35=0.30 ng·L-1为阈值,其预测死亡预后的灵敏度=0.722,特异性=0.759,曲线下面积AUC=0.735,提示IL-35对脓毒症预后预测价值较好.结论脓毒症病人血清IL-35 较SIRS组及健康对照组明显上升,且与 PCT 水平呈正相关,对感染有诊断意义;血清IL-35与APACHE Ⅱ评分呈正相关,故其水平随APACHE Ⅱ评分升高而升高,而且死亡组IL-35水平较存活组明显升高,IL-35水平的高低对脓毒症病人的预后有重要提示意义.%Objective To observe the changes ofinterleukin-35 (IL-35) in sepsis patients′serum for finding the relationship of the levels of IL-35 and the infection,and the significance of IL-35 inpredicting the prognosis of sepsis.Methods A prospective clinical study was conducted.Sixty-seven patients with sepsis were enrolled.Thirty healthy volunteers and thirty patients with systemic inflammatory response syndrome (SIRS) were enrolled as healthy control and SIRS groups.The levels of IL-35,procalcitonin (PCT) were determined byenzyme linked immunosorbent assay (ELISA) within 3 h after admittedto ICU.The acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ (APACHE Ⅱ) score was calculated.Then,the patients were assigned into 28-daydeath group and survival group,and the levels of IL-35 were compared.The relationship between the levels of IL-35 and each parameter was analyzed byvarious non-parametric methods.The multi-factor Logistic regression analysiswas used in the diagnosis of sepsis severity and prognosis of independent factors.Results Serum IL-35 in sepsis patients was significantly increased compared with that of the control group[ng·L-1:0.43(0.25):0.24(0.09),0.15(0.00),Z=7.862,P<0.01].PCT was significantly increased compared with that of the SIRS group[μg·L-1:6.92(23.44):2.09(1.53),Z=-2.038,P<0.05].With exacerbation ofillness,APACHE Ⅱ score,the valu es of PCT and the level of IL-35 were gradually increased,Both IL-35 and APACHE Ⅱ or PCT hadsignificant positive correlation(r=0.587,P<0.001 or r=0.691,P<0.001).Besides,from ROC curve,the threshold of IL-35 was 0.30 ng·L-1,the sensitivity of prognosis of death was 0.722,the specificity was 0.759,the area under the ROC curve was 0.735,which promptedthat IL-35 hadgood prognostic values to sepsis.Conclusions The level of Serum IL-35 in sepsis patientswasincreased compared withthe SIRS groupand healthy control group,and ithas positive correlation with PCT,which playsimportantrole in diagnosing infection.The level of serum IL-35 in sepsis patients has positive correlation with APACHE Ⅱ.With the increasing of APACHE Ⅱ,the levels of IL-35 are increased andit in death group issignificantly increased than alivegroup,and it has important significance to the prognosis of patients with sepsis.【期刊名称】《安徽医药》【年(卷),期】2017(021)004【总页数】4页(P672-675)【关键词】白细胞介素-35;脓毒症;降钙素原;免疫;调节性T细胞【作者】程高翔;方长太;查君敬;黄利娟;陈园园【作者单位】安徽医科大学附属安庆医院重症医学科,安徽安庆 246000;安徽医科大学附属安庆医院重症医学科,安徽安庆 246000;安徽医科大学附属安庆医院重症医学科,安徽安庆 246000;安徽医科大学附属安庆医院重症医学科,安徽安庆246000;安徽医科大学附属安庆医院重症医学科,安徽安庆 246000【正文语种】中文脓毒症是严重创伤、烧伤、休克、感染、大手术后常见的并发症，进一步发展可导致脓毒症休克、多脏器功能衰竭(MODS),治疗效果差，病情凶险，病死率高,其发病率仍存在上升的趋势[1-2]。
进一步重视创(烧)伤脓毒症的免疫监控
进一步重视创（烧）伤脓毒症的免疫监控创（烧）伤脓毒症（sepsis）是指来源于创（烧）伤创面或其他途径，并证实有细菌存在或有高度可疑感染灶引起的全身性炎症反应综合征（SIRS），进一步发展可导致脓毒性休克、多器官功能障碍综合征（MODS），是创（烧）伤患者死亡的独立危险因素[1]。
因此，加强对创（烧）伤脓毒症病理过程的监控和预警非常重要，有助于严重脓毒症及MODS的及时干预与治疗。
1 创（烧）伤脓毒症免疫学进展近年来创（烧）伤免疫学研究借助生物信息学技术得以迅猛发展，不仅揭示了创（烧）伤时免疫细胞基因表达的动态规律和重要信号转导通路的变化，而且提出宿主免疫防御反应可能的新模式。
同时，不断发现的新型免疫细胞及其调节途径，为创（烧）伤脓毒症的免疫监控提供新的策略。
1.1 严重创（烧）伤后机体反应模式的再认识已被广泛接受的宿主对严重创（烧）伤免疫反应模式是，机体早期出现SIRS，然后继发代偿性抗炎反应综合征（compensatory antiinflammatory responses syndrome，CARS）。
但传统的SIRS/CARS模式最近受到了挑战，美国大规模针对“损伤炎症和宿主反应合作研究项目”通过高通量生物信息学技术，对严重损伤患者和注射低剂量内毒素的志愿者进行外周血白细胞基因转录组学研究。
结果发现，机体在对创伤的基因组反应中不仅激活大量参与炎性反应、模式识别和抗感染的基因表达，同时也抑制参与抗原识别、T细胞增殖和凋亡、T细胞受体功能和NK细胞功能的基因表达。
因此提出新的创（烧）伤打击后机体免疫反应模式，即严重损伤后经典的炎症和抗炎反应，与获得性免疫反应基因表达的改变是同时而不是依次发生的[2]。
1.2 创（烧）伤后免疫功能的改变除了对创（烧）伤后机体免疫反应模式的新认识，对脓毒症免疫状态及调节机制的研究也日益加深。
创（烧）伤脓毒症病理过程中，机体固有免疫反应[包括中性粒细胞、单核/巨噬细胞、淋巴细胞、树突状细胞（dendritic cell，DC）等]障碍已倍受关注，被认为是诱发脓毒症的重要因素。
脓毒症免疫抑制诊治专家共识2020
脓毒症免疫抑制诊治专家共识2020脓毒症（Sepsis）是宿主对感染反应失调所致危及生命的器官功能障碍。
在脓毒症的发生发展过程中，始终存在着同时导致炎症反应亢进和免疫功能抑制的双重因素。
然而，长期以来人们对于严重损伤造成机体免疫功能紊乱的确切机制及其在脓毒症中的作用认识不足，临床上缺乏切实有效的免疫监测和调理措施。
本共识通过临床研究证据，从天然免疫和获得性免疫两个方面阐述了脓毒症免疫障碍机制、监测以及免疫增强的药物治疗，旨在帮助临床医生更深入地认识脓毒症诱导的免疫抑制。
1 脓毒症免疫调控障碍机制1.1 天然免疫反应1.1.1 中性粒细胞：脓毒症状态下中性粒细胞迁移能力减弱，导致细菌清除率下降，感染部位的损伤程度得不到有效缓解，从而加速了脓毒症病程的发展[1，2]。
中性粒细胞作为重要的天然免疫效应细胞，其募集和迁移功能障碍严重影响脓毒症的结局。
1.1.2 巨噬细胞（MΦ）：根据环境不同，MΦ可分化为不同表型，经典激活（M1型）MΦ产生大量活性氧和氮，并激活烟酰胺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶2和诱生型一氧化氮合酶（iNOS）。
这些反应性产物是对抗病原体的有效分子，但也会造成组织器官炎性损伤[3]。
针对机体微环境改变，选择可以调节MΦ表型及其功能的关键分子，对于发现诊断和治疗脓毒症的新措施有重要意义。
1.1.3 树突状细胞（DC）：DC是目前所知体内功能最强的专职抗原呈递细胞，严重创伤患者外周循环中DC数量明显减少，同时，脾脏及骨髓来源的DC出现功能异常，细胞因子分泌减少，抗原呈递能力下降，诱导T细胞免疫应答能力减弱，显著降低了机体的抗感染能力，使患者病死率增加[4]。
1.1.4 自然杀伤细胞（NK细胞）：在脓毒症发病不同阶段，NK细胞释放和分泌多种细胞因子和趋化因子，参与机体免疫应答[5]，NK细胞数量变化与脓毒症早期病死率有关[6]。
1.1.5 补体：脓毒症早期菌血症阶段补体激活有利于宿主防御，但后期补体激活则加剧组织损伤，并导致多器官衰竭和死亡。
脓毒症患者T淋巴细胞亚群水平与APACEⅡ评分的关系
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【 关键词】 脓毒症； 淋巴细胞； Ｔ 急性生理学及慢性健康状况评分； 免疫
【 中图分类号】Ｒ ３ ６１ 【 文献标识码】Ａ 【 文章编号】１ ７ — ７ １ ２ １ ）４－１０ ６ ３ ９ ０ （０ ０ １－ ｂｅ ｗ ｅｅ ｈｉ ｔ ｎ Ｔ － ｙ ｐｈｏｃ ｅ Ｓｕｂｓ ｔ Ｌｅ ｌ ａｎｄ ＡＰＡ ＣＨ Ｅ １ ｌｍ ｙｔ ｅ ｖｅ ｓ ． Ｉ Ｓｃｏ ｅ ｉ ｒ ｎ Ｓｅ ｉ ｐｓ ｓ
脓毒症：T细胞耗竭
脓毒症：T细胞耗竭厦门市第三医院重症医学科吴彬翻译叶华光审校重症行者翻译组介绍脓毒症被定义为对感染产生失控的宿主反应进而导致致命性的器官功能不全。
感染性休克定义为脓毒症的一个亚组，由于产生循环、细胞和生化代谢异常较之单纯的脓毒症具有更大的死亡风险。
上一个10年需要住院治疗的脓毒症（既往成为严重脓毒症）人数是270（95%可信区间176-412）/10万人年。
脓毒症发生率不断增长，即使预后有改善的趋势，大约三分之一的脓毒症患者会在医院死亡。
从医院出院的脓毒症生存者数量不断增长，重点是，出院后约六分之一的脓毒症患者会在出院第一年内死亡。
因此，脓毒症有着很高的早期和晚期不良预后（如死亡率）发生的风险，这些风险能够被干预措施降低。
当前的治疗由支持治疗和抗生素治疗组成；并无特异性的干预措施被证实能降低感染相关的死亡率。
因此，我们特别需要改善脓毒症患者预后的治疗策略。
在过去的三十年中，超过200项随机对照试验被证实无法改善脓毒症患者的不良结局。
这些试验具有几个共同的特征。
首先，候选的干预措施作用的人群异质性很高，这些怀疑或证实感染的患者具有各种导致急性器官功能障碍的可能病因。
其次，候选干预措施的预期效果通常太大。
最后，亚组通常是事后定义的，即使是先验定义的，预期治疗作用在试验设计阶段也没有对亚组的治疗效果进行明确。
因此，这些试验的阴性结果可以用基线变异性来解释。
在脓毒症人群中进行预后测试，脓毒症预期归因风险越低，候选干预措施的效果也越差，说明决定脓毒症预后的多种机制均未被候选干预措施所改变。
鉴于这些问题，有必要鉴别出患者中明确的脓毒症亚群（实用性富集），更有可能从测试性干预措施（预测性富集）中受益或具有预后方面更大的风险（预后富集）。
具有明确的治疗反应特征和可改变的生物学机制的脓毒症患者亚群被称为“可处理的特征”或“内表型”。
在这个叙述性综述中，我们讨论了脓毒症患者中T细胞耗竭是否是一个可治疗的特征，主要使用来自人类研究的数据。
血必净注射液对脓毒症合并急性肾损伤T淋巴细胞亚群的影响
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有效去除炎症因子,稳定内环境 [２].血必净注射液是
临床治疗温热类疾病的常用中成药,其对全身炎症反
应类疾病和多器官 功 能 失 调 综 合 征 均 有 较 好 的 治 疗
效果,并且联合其他疗法治疗脓毒症对患者预后的改
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通腑益气活血汤配合肺泡灌洗治疗肺炎脓毒症的疗效及对患者T淋巴细胞亚群、线粒体损伤指数的影响
脓毒症是因病原菌入侵、免疫功能紊乱所致的全身炎症反应综合征。
肺炎是其主要感染源之一。
肺炎组织炎症反应失控引发全身炎症，病情持续进展将导致脓毒症[1-2]。
纤支镜肺泡灌洗可清除气道炎性分泌物，改善肺炎患者肺功能，但单独使用对于肺炎脓毒症患者疗效不理想[3]。
中医理论认为，肺炎属“喘证”范畴，脓毒症主要受外感六淫毒邪所致，肺炎原发病所致脓毒症属热证，主要病因在于邪毒侵肺、气机失调、脏腑虚损、败血阻滞，应以通腑祛瘀、活血益气为治则[4-5]。
本研究尝试以通腑益气活血汤配合纤支镜肺泡灌洗治疗肺炎脓毒症患者，并观察其对患者T 淋巴细胞亚群、线粒体损伤指数的影响，旨在为临床诊疗提供参考依据。
1资料与方法1.1一般资料选取2020年1月至2023年1月河南省第二人民医院收治的92例肺炎脓毒症患者作为研究对象。
纳入标准：(1)符合《中国急诊重症肺炎临床实践专家共识》[6]、《中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南(2018)》[7]西医诊断标准。
(2)符合《社区获得性肺炎中医诊疗指南(2018修订版)》[8]中医辨证标准：主症：咳嗽胸痛，痰多色黄，痰白干黏，脉象细滑，舌红苔黄等；次症：发热面红，便干尿黄，口渴腹胀等。
(3)年龄>18岁。
(4)无自身免疫系统功能障碍。
排除标准：(1)需行有创通气者；(2)合并其他肺部、呼吸系统疾病者(肺结核、气胸、肺栓塞、肺部肿瘤等)；(3)合并肝肾等重要脏器病变者；(4)对本研究治疗方法不耐受；(5)蒙特利尔认知评估异常；(6)预计生存期<2周；(7)深昏迷或休克。
92例肺炎脓毒症患者按随机数表法分为观察组和对照组各46例，两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。
本研究经我院伦理委员会批准(伦理批号：EC-20221011-1022)。
所有患者本人或委托人均签署同意书。
ratory volume in the first second(FEV1%)],T lymphocyte subsets(CD3+,CD4+,CD8+),and mitochondrial injury index (CD3+MDI,CD4+MDI,CD8+MDI),clinical pulmonary infection score(CPIS),Murray lung injury score(MLIS),and acute physiology and chronic health scale(APACHEⅡ)score before treatment,1week,and2weeks after treatment were compared between the two groups.After2months of follow-up,the survival and CPIS,MLIS,APACHEⅡscores of the two groups were counted.Results The total effective rate in the observation group was91.30%,which was sig-nificantly higher than76.09%in the control group(P<0.05).After2weeks of treatment,the main symptom score,sec-ondary symptom score,and total score in the observation group were significantly lower than those in the control group, and the differences were statistically significant(P<0.05).After2weeks of treatment,FEV1,FEV1%,FEV1/FVC,PaO2, and SpO2in the observation group were significantly higher than those in the control group,while PaCO2was significant-ly lower than that in the control group,with statistically significant differences(P<0.05).After2weeks of treatment, CD3+,CD4+in the observation group were significantly higher than those in the control group,while the CD8+,CD3+ MDI,CD4+MDI,CD8+MDI were significantly lower than those in the control group,with statistically significant differ-ences(P<0.05).After2weeks of treatment,MLIS,CPIs,and APACHEⅡscores in the observation group were signifi-cantly lower than those in the control group,and the differences were statistically significant(P<0.05).After2months of follow-up,there was no significant difference in the survival rate between the two groups(95.95%vs89.13%,P> 0.05).The MLIS,CPIs and APACHEⅡscores in the observation group were significantly lower than those of the control group,and the differences were statistically significant(P<0.05).Conclusion Tongfu Yiqi Huoxue Decoction combined with bronchoalveolar lavage in the treatment of pneumonia sepsis can effectively regulate the blood gas and immune function of patients,relieve clinical symptoms,reduce lung injury and improve lung function,with significant clinical application effect.【Key words】Pneumonia;Sepsis;Tongfu Yiqi Huoxue Decoction;Bronchoalveolar lavage;T lymphocyte subsets表1两组患者的一般资料比较[例(%)，x-±s]Table1Comparison on the general data between the two groups[n(%)，x-±s]组别观察组对照组χ2/t值P值例数4646男/女25(54.35)/21(45.65)22(47.83)/24(52.17)0.3910.532年龄(岁)56.14±3.7655.63±3.840.6440.521体质量指数(kg/m2)23.58±1.4823.72±1.540.4450.658病程(h)20.86±4.4621.18±4.120.3570.722序贯性器官衰竭评分(分)3.74±0.433.68±0.410.6850.4951.2治疗方法两组患者均给予鼻导管或面罩吸氧，心电监护仪(武汉盛世达医疗设备有限公司，型号：iMEC6)24h监测心率、无创血压、呼吸频率、心电图，开放静脉通路进行补液等对症支持治疗。
综述T细胞亚群在脓毒症中的免疫代谢反应
综述T细胞亚群在脓毒症中的免疫代谢反应国际麻醉学与复苏杂志,2020,41(02):212-216.DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4378.2020.02.019脓毒症是指由感染引起的宿主反应失调所导致的、危及生命的器官功能障碍。
脓毒症的发病机制涉及早期阶段免疫细胞的异常激活和脓毒症相关的免疫抑制。
T细胞是获得性免疫的细胞亚群之一，其数量和质量与脓毒症相关的免疫抑制密切相关。
在免疫抑制阶段，CD4+T 细胞、CD8+T细胞、Th17细胞、γδT细胞减少并伴有调节性T细胞（regulatory T cells, Tregs）的增多。
免疫抑制不仅影响T细胞数量，还通过影响免疫细胞的代谢影响T细胞的功能。
细胞的代谢状况可以控制T细胞免疫代谢中通路转换，因此与免疫细胞的活动、生长、分化、增殖紧密相关，并可能决定免疫细胞下一步的功能活动。
在不同T 细胞亚群，控制免疫代谢的因子同样还会影响免疫表型。
所以免疫代谢会决定T细胞的命运和免疫功能。
本文对不同T细胞群体在脓毒症时的免疫代谢变化及相关免疫反应进行综述。
1. CD4+、CD8+ T细胞在脓毒症时的免疫代谢变化静息T细胞和初始T细胞主要通过葡萄糖有氧氧化或脂肪酸有氧氧化产生ATP，满足能量需求。
脓毒症时，T细胞代谢发生显著变化，并可导致T细胞凋亡。
脓毒症相关的CD4+T细胞和CD8+T细胞凋亡导致脓毒症后期患者淋巴细胞减少，发生免疫抑制，同时增加继发感染的易感性。
在脓毒症免疫抑制中，糖代谢的变化、氨基酸合成减少、缺乏应对氧化应激的谷胱甘肽（glutathione，GSH）等发挥重要作用。
1.1 糖代谢T细胞的葡萄糖摄取受到T细胞受体信号通路和IL-7信号通路控制。
初始T细胞的生长需要IL-7信号通路，其主要是通过信号转导及转录激活蛋白5（signal transducer and activator of transcription5, STAT5）延迟，持续激活蛋白激酶B（protein kinase B, Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin, mTOR）信号通路，并上调细胞表面葡萄糖转运蛋白1（glucose transporter 1,GLUT1）的表达，促进葡萄糖摄取，阻止细胞凋亡。
不同T细胞亚群T细胞受体删除环含量的评价
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腹部重症脓毒症老年患者术后T淋巴细胞亚群的变化
抑 制 明 显 ，术 后 １ ３天抑 制 明 显 ， 明显 上 升 至 正常 。对 于 术 后脓 毒 症 不 伴 器官 功 能 障 碍者 对 Ｔ淋 巴细胞 亚群 影 响 不 、 ７天 大 ， 变 化 与 手术 对 机 体 免疫 功 能 的 变 化一 致 。对 于 术后 重 症 脓 毒症 及 脓 毒 性休 克 患者 ＩＡ、 Ｍ、 Ｇ， Ｃ 及 Ｔ淋 巴细 其 ｇ Ｉ Ｉ Ｃ 、 ｇ ｇ 胞亚 群 Ｃ Ｃ Ｃ Ｊ Ｄ 明显 降低 ， 随病 情 恶 化 ， Ｄ、Ｄ、Ｄ Ｃ 且 持续 在较 低 水 平 。
【 ｓｒｃ】 Ｏｂｅｔ ｅ ｏｏｓｒｅ ｈ ｙ ａ ｉ ｓ ｔ ｄｖｒ ｆ ｏ ｅｉ ｕ ｅｆｎｔ ｎｉ ｓｒ ｕ ｅ ｓ ａ ｅｔ ａｄｔｅ Ａｂｔａｔ ｊｃｉ Ｔ ｂｅｖ ｅｄ ｎｍｃ ｔ ｅ ｉ ｓｙ ｆｈ ｖ ｔ ａ ｅ ｉ ｔ ｍｍ ｎ ｃ ｏ ｅ ｏ ｓ ｐｉ ｐｔ ｎ ｎ ｕ ｉ ｎ ｉ ｓ ｓ ｉ ｓ ｈ维普资讯 http源自//・２ ・ ６
中 国 现 代 医药 杂 志 ２ ０ ０ ７年 ｌ 月 第 ９卷 第 ｌ 期 ＭＭＪ ，Ｎ ｖ ２ ０ ，Ｖ ｌ９ ｏ １ １ ｌ Ｃ ｏ ０ ７ ｏ ，Ｎ ． ｌ
腹部重症脓毒症老年患者术后 Ｔ淋 巴细胞 亚 群 的变 化
刘 明伟 安 明 顺
【 要 】 目的 摘 探 讨 重 症脓 毒 症 患 者免 疫 治 疗 及 各 免疫 指 标 的 变 化对 严 重 脓 毒症 患 者 预 后 的影 响 。方 法 将２ ０例
腹 部 无 明 显 感 染 的 患者 、０例 腹 部 脓毒 症患 者 不 伴 器 官 功 能 障 碍 、８例 腹 部 严 重 脓 毒 症 及 脓 毒性 休 克 患者 分 为 Ａ、 、 ２ １ ＢＣ
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T淋巴细胞亚群：
脓毒症的免疫学发病机制
• 脓毒症与免疫紊乱密切相关,相关研究显示,脓毒症时机体可能存 在免疫抑制状态,在细胞免疫水平表现为T淋巴细胞亚群的数量和 比例的改变；
• 脓毒症患者体内免疫细胞凋亡异常导致免疫抑制、免疫麻痹； • 脓毒症患者机体处于免疫抑制状态时，无法有效调控特异性免疫 反应以抵抗病原体的感染，导致感染加重、MODS 甚至死亡；
谢谢！
脓毒症的免疫疗法
BTLA和CTLA４抗体：淋巴细胞表面表达的抑制性因子还有BTLA和 CTLA４。有研究证实，脓毒症患者的CD4+T细胞表达BTLA增多。 • 动物实验中，BTLA基因敲除小鼠在脓毒症状态下器官损伤程度较 轻，病死率也低于野生型小鼠。与之类似，脓毒症小鼠CD4+T和 CD8+T细胞表达CTLA４增加，给小鼠注射CTLA４抗体能显著减少T 细胞的凋亡，但只有低剂量可以降低小鼠的病死率。 • 此类抗体治疗脓毒症研究较少，仍需要在动物实验中对其剂量和 副作用进一步摸索。
脓毒症的免疫疗法
• 在脓毒症动物实验中，阻断PD-1／PD-L1信号也可明显降低病死 率。另据报道，脓毒症患者的淋巴细胞经过PD-1和PD-L1单克隆 抗体刺激后，细胞凋亡明显减少，分泌IL-2和IFN-γ增加。
• 这些研究结果提示，阻断PD-1／PD-L1可能是脓毒症免疫调理的 有效靶点。目前利用PD-1或PD-L1抗体治疗脓毒症已经进入临床 试验阶段。
• Tα1作为成熟的临床药物，有较好的耐受性，目前在脓毒症的临 床治疗研究中尚未发现不良反应。但在针对不同患者的治疗中，单 独用药或联合用药，以及治疗剂量、时间等问题尚需要大型临床试 验提供依据。
脓毒症的免疫疗法
重组IL-7：IL-7受体广泛表达于未成熟的T细胞和记忆性T细胞表面， IL-7和受体结合后可以促进T细胞增殖和分化，并通过下调抑制性 因子PD-1（程序性死亡因子）的表达改善T细胞功能。 • IL-7的另一重要作用是对T细胞受体（TCR）表达库的影响。研究 提示，脓毒症患者体内TCR表达库的多样性丢失，使T细胞对提呈抗 原的识别能力减弱，这是造成T细胞克隆无反应性的重要因素。因 此，IL-7对维持T细胞数量和功能具有重要作用。
脓毒症与T细胞亚群关系
有研究根据疾病预后不同分组： • 脓毒症死亡组患者CD3+T、CD4+T及CD4+T/CD8+T进行性下降,存活 组CD3+T、CD4+T、CD8+T及CD4+T/CD8+T无明显动态变化。 • 严重脓毒症死亡组患者CD3+T、CD4+T及CD4+T/CD8+T无明显动态 变化,且持续处于低水平状态,存活组CD4+T及CD4+T/CD8+T逐渐升 高。 表明T细胞亚群的变化与脓毒症患者的预后有着密切的联系。
参考文献：姚咏明等，脓毒症治疗新策略：免疫调理研究新认识[ J].医学与哲 学.2017,38(567):28-32.
脓毒症的免疫疗法
胸腺肽α1:胸腺肽主要作用于胸腺内的骨髓干细胞，刺激其转化为 T细胞并分化成熟。 • 近期的一项荟萃分析纳入６项RCT研究，结果提示患者CD4+T细胞 数量明显增加，APACHEⅡ评分降低，机械通气时间和ICU治疗时间 也明显缩短。
• 不同淋巴细胞亚群的数量和功能发生异常时，可导致机体免疫紊 乱并发生一系列的病理变化。 T淋巴细胞亚群
T淋巴细胞亚群：
• T淋巴细胞亚群的分类方法最常用的是根据细胞表面标志，利 用单克隆抗体将其分为不同功能亚群。 • 成熟的T淋巴细胞表面均可表达CD3分子，而CD4、CD8分子不能 同时表达于成熟的T淋巴细胞表面，故可将成熟的T淋巴细胞分 电子显微镜下的T淋巴细胞 为CD4+T细胞和CD8+T细胞二个亚群。
脓毒症的免疫疗法
PD-1／PD-L1抗体：PD-1与其配体PD-L1广泛表达于免疫细胞表面， 其中PD-1主要表达于淋巴细胞，PD-L1则主要表达于单核／巨噬细 胞及DC等具有抗原提呈功能的细胞表面，两者结合后抑制T细胞功 能，导致T细胞克隆无反应性，是发生二次院内感染的主要原因。
• 脓毒症时两者表达均增多，其中单核细胞表达PD-L1的水平与病 死率密切相关，可以作为评价患者免疫抑制的生物学指标之一。
参考文献：周立新,谭家驹,李轶男,等.严重脓毒症免疫炎症反应紊乱及双向免疫调节的前 瞻性随机对照研究[ J].中华医学杂志,2009,89(15):1028-1033.
脓毒症与T细胞亚群关系
综合上述研究结果得出以下结论：
• 脓毒症早期T淋巴细胞亚群中CD3+T、CD4+T及CD4+T/CD8+T明显下 降，且病程后期上升不明显患者病情重，预后差，死亡率高。 • 脓毒症早期T淋巴细胞亚群中CD3+T、CD4+T及CD4+T/CD8+T变化 不明显或早期有下降，经治疗，病程后期渐上升者预后较好。
脓毒症的免疫疗法
• 另据报道，利用重组INF-γ治疗一例糖尿病合并金葡菌感染的脓 毒症患者,连续治疗一周后,MHC-II、HLA-DR表达升高，并且Ｔｈ1 细胞比例也有所回升，患者的免疫抑制状态得到改善。 • 目前仍有不少脓毒症相关的临床试验在进行中。值得注意的是， IFN-γ治疗仅适用于脓毒症免疫抑制的患者，尤其是明确有HLA-DR 水平降低的患者。
• 目前已在体外实验中证实，利用rIL-7刺激脓毒症患者的CD4+T和 CD8+T细胞后，信号转导与转录激活因子（STAT）通路和抗凋亡 因子Bcl-2可以正常活化，使IFN-γ的分泌增加，同时增殖能力 得以改善。 • 这些结果表明，rIL-7能有效改善脓毒症导致的T细胞功能障碍， 可能是未来免疫调理临床研究中的热点。
脓毒症的免疫疗法
IFN-γ:IFN-γ由活化的Ｔ细胞分泌，是促进单核／巨噬细胞活 化的关键性细胞因子，并能上调其表面HLA-DR的表达。现已证实， 脓毒症时T细胞产生的IFN-γ明显减少。 • 在脓毒症动物模型中，通过调节T细胞功能维持正常IFN-γ分 泌可有效提高生存率。 • 一项大型随机双盲对照（RCT）临床试验证实，接受重组IFNγ治疗的严重创伤患者病死率降低。但以上患者并未明确诊断为 脓毒症。
脓毒症的免疫疗法
• 除上述治疗方法以外，仍有许多药物及抗体在进行动物和体外研 究，如促进DC生长的Fms样酪氨酸激酶-3配体（Flt-3L）、抑制 IL-10合成的AS101、阻断细胞凋亡的caspase抑制剂和Fas融合蛋 白等。 • 总而言之，免疫调理治疗具有极其重要的临床意义，是降低脓毒 症病死率的潜在突破口。对患者的免疫状态进行充分解析与精准 评估，有针对性的选择免疫调理策略可能是今后脓毒症临床研究 和治疗的发展新方向。
参考文献：金 良,寿松涛 ，动态观察脓毒症患者T细胞 亚群变化的临床意义[J].《临床荟萃》 2011,26(12):1036-1039.
T淋巴细胞亚群：
T淋巴细胞亚群在一定程度上能够反映机体的细胞免疫状态：CD3+T代表T淋 巴细胞总数，CD4+T及CD8+T为其亚型： • CD4+T为辅助/诱导T淋巴细胞(TH),具有辅助B淋巴细胞产生抗体,诱导T淋 巴细胞转变为效应细胞等功能； • CD8+T为抑制/杀伤T淋巴细胞(TS),具有介导对病原体感染的自身细胞杀伤 和溶解作用； 两种细胞均为特异性细胞免疫的主要效应细胞。
• 在临床观察中，重组IL-7（rIL-7）已用于治疗特发性淋巴细胞 减少症和相关疾病，包括HIV感染引起的淋巴细胞减少，业已证实 rIL-7临床应用的安全性和耐受性。
脓毒症的免疫疗法
• 但在脓毒症的治疗方面，rIL-7的应用仍限于动物实验。在脓毒 症小鼠模型中，rIL-7治疗显著地抑制T细胞凋亡，促进IFN-γ的 分泌。保存正常功能的T细胞对机体抵御二次感染发挥重要作用， 因此小鼠的病死率明显降低。
• 脓毒症患者外周血T淋巴细胞亚群对判断病情严重程度、患者预 后及治疗是否有效具有重要临床意义，可有效反映脓毒症患者免 疫系统状况，指导临床的救治。
脓毒症的免疫疗法
脓毒症时T淋巴细胞异常是导致机体出现免疫紊乱的重要机制，同 时也提示纠正淋巴细胞异常可成为治疗脓毒症新的切入点。
目前针对脓毒症免疫机制应用于临床或尚处于研究阶段的药物主要 有以下几种：
脓毒症的免疫疗法
重组IL-15：IL-15主要由DC、单核／巨噬细胞等产生，主要作用于CD8+T细 胞，促进其增殖。此外，IL-15对天然免疫系统也有调节作用，包括减少中 性粒细胞的凋亡，增强其吞噬活性，促进巨噬细胞分泌细胞因子等。 • 在脓毒症小鼠模型中，rIL-15参与调节免疫细胞中凋亡相关因子Bcl-2、 Bim和Puma的表达，使免疫细胞凋亡明显减少，包括NK细胞、DC、CD8+T细 胞等。rIL-15治疗后，脓毒症小鼠血清中IFN-γ水平增加，病死率降低。 • 尽管rIL-15对多种免疫细胞都具有保护效应，但在动物实验和癌症患者的 临床试验中发现其具有一定的副作用，可能引起发热、肝损伤和低血压等 不良反应。因此，目前rIL-15还未能用于脓毒症的临床研究中。
脓毒症与T细胞亚群关系
相关研究发现脓毒症患者T淋巴细胞亚群在疾病不同阶段表现各异： • 疾病早期严重脓毒症患者CD3+T、CD4+T及CD4+T/CD8+T较脓毒症 及非脓毒症患者明显降低; • 而脓毒症患者CD3+T、CD4+T、CD8+T及CD4+T/CD8+T与非脓毒症患 者比较差异无统计学意义； 上述研究表明严重脓毒症患者在疾病早期即存在免疫抑制。
参考文献：陈俊,寿松涛,崔书章.脓毒症患者T细胞亚群变化及其临床意义[J].中国急 救医学,2009,29(2):110-113.
脓毒症的免疫学发病机制