口服结肠定位给药系统
药剂3 口服定时与定位给药
张娜 药剂教研室
一、口服定时释药系统
定时释放系统 （chronopharmacologic drug delivery system ） 是根据人体的生物节律变化特点，按时辰药理
学和时辰治疗学原理设计的新型控释给药系统 又称脉冲式给药系统 (pulsatile drug delivery system)
如皮质激素类、抗哮喘、心血管、抗风湿等药物 作用往往受昼夜波动的影响。
80%的哮喘在起床时发生，故希望药物药物在就 寝时服用而在早晨起效。
原发性高血压在早晨起床前的血压最高，午后逐 渐下降，就寝时最低，因此抗高血压药物不需 要维持24小时恒定血药浓度。
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chronopharmacologic drug delivery system
抗生素以脉冲方式与细菌接触，灭菌疗效优于 常规给药方案。
临床前研究发现，一些抗生素脉冲给药不仅可 杀灭更多的细菌，并能更好地预防耐药菌株出 现，而且可显著降低药物剂量。
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chronopharmacologic drug delivery system
随着时间生物学、时间药理学，时间药物治疗学 研究的深入，发现人的机体、组织、细胞对药 物敏感性具有周期节律差异。
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chronopharmacologic drug delivery system
定时释药系统能够根据人体的生物节律变化特点， 按照生理和治疗的需要而定时定量释放药物， 近年来受到国内外研究者和许多制药公司的普 遍重视。
理想的脉冲式给药系统是多次脉冲控释制剂 目前研究较多的是单次脉冲给药系统，又称为定
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口服定位给药系统
渐蚀解至完全溶蚀。
胃内膨胀给药系统
胃中的内容物通过幽门排入小肠，如果改变 药物剂型的大小，使之无法通过幽门，则可 延长制剂在胃中的滞留时间。
胃内膨胀-控释组合给药
该给药系统是由膨胀室和控释体系组成，膨胀 室中含一种液体在体温下产气使室在胃内膨胀 漂浮。 组合系统的制法是将膨胀室与控释体系连在一 起装入胶囊内，控释体系为 ①含饱和药物的聚 合物基质即控制蚀解（骨架）体系和 ②渗透压 控释体系。
结肠的生理与药物的吸收
结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，可分为
升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠四部分。
乙状结肠是多种疾病的易发区，临床上极为
重视，一般也是口服结肠定位给药的部位。
结肠不能主动吸收糖、氨基酸和小分子肽等物质。
但其内容物在结肠内滞留的时间较长，可发挥其
吸收功能，一些药物也可通过被动扩散而吸收。 在结肠大量的消化酶均已失活，结肠丰富的淋巴 组织为口服大分子药物特别是多肽蛋白类药物的 吸收提供一条有效途径。
目的一类新型释药系统，其特点是能将
药物选择性地输送到胃肠道的某一特定
的部位，以速释或缓释的形式释放药物。
其优点为：
① 改善口服药物在胃肠道的吸收，避免某些药
物在胃肠生理环境下失活； ② 提高生物利用度； ③ 改善个体差异/胃肠运动造成的药物吸收不 完全现象。
胃内滞留制剂
胃肠道是多数药物的有效吸收部位，故而延长 制剂的胃肠内滞留时间，可以达到增加药物的 吸收，提高生物利用度的目的。 胃内滞留给药系统是一种可以延长药物在胃内 滞留时间的给药系统，包括胃漂浮系统、胃内
合物在结肠内降解较慢，一般 6h 以上，所以药物
能否全部释放还有待研究。
中药口服结肠靶向给药系统的研究进展
中药口服结肠靶向给药系统的研究进展中药治疗结肠疾病的显著疗效使得中药口服结肠靶向给药系统成为近年来研究的热点。
中药口服结肠靶向给药系统对治疗局部结肠疾病具有重要作用。
本文概述了近年来中药口服结肠靶向给药系统研究现状，对中药口服结肠靶向给药系统的辅料做一介绍。
标签：中药口服结肠靶向给药系统；辅料口服结肠靶向给药系统（OCTDDS）是指口服药物在结肠阶段释放并被吸收发挥作用的一种靶向给药系统。
OCTDDS口服药物后，通过特定的药物传递技术，使药物经过上消化道时不释放，药物到达人体回肠、盲肠部位后便开始崩解或蚀解，药物继续输送到结肠部位有效成分释放出来，从而发挥局部或全身治疗作用。
中药OCTDDS提高药物疗效的同时提高其顺应性，为一些需局部治疗的病患提供了有效、方便、不良反应小的新型给药方式。
1口服结肠靶向给药系统生理学基础人体体内肠道环境复杂，不同肠断部位的pH各异，且酶系多样，菌群差异较大。
胃中胃液主要含有以胃蛋白酶为主的酶类和0.4%～0.5%的盐酸，pH值为1～3，这种酸性环境具有稀释和消化食物和药物作用，口服的药物在胃内的停留过程中大部分崩解、分散和溶解。
小肠的pH比胃中高，约为5～7，药物在小肠相对稳定的转运时间，一般为（224±55）min，是弱碱性药物吸收的最佳环境。
从小肠到大肠，pH持续升高，大肠的pH在8左右，药物在大肠部分的吸收比小肠差得多。
平均人的结肠全长150cm，粗大且水分少，pH与大肠一致[1]，结肠有400余种细菌，主要是厌氧菌，还存在大量酶，如细菌酶、偶氮还原酶与多糖酶或糖苷酶等，难消化淀粉难以被小肠吸收消化，它能被结肠微生物发酵产生许多独特的生理作用[2]。
结肠是特殊的给药部位，是治疗结肠疾病的主要作用部位，除直肠给药和结肠定位给药外，只有一些吸收很慢的药物，在通过胃与小肠未被吸收时，才呈现结肠的药物吸收。
2口服结肠靶向给药系统的特点OCTDDS相较与其他类型靶向给药系统具有如下特点：（1）药物经过胃和小肠部位不释放，避免药物在其部位吸收而引起的不良反应，减轻患者不必要痛苦。
口服结肠定位给药系统
脂质体(liposome)系指将药物包封于类脂质双分子层形
成的薄膜中间所制成的超微型球状药物载体制剂。
亲水性药物可被包裹在脂质体内部的亲水相,疏水性药物 可以被包裹在其脂质层中。
由于其结构类似生物膜,可包封水溶性和脂溶性药物,具 有减少药物剂量、降低毒性、减轻变态反应和免疫反应、 延缓释放、降低体内消除速度、改变药物在体内的分布, 并能靶向性释药等优点而得到广泛注意。
半包衣双层脉冲片结构为片芯和水不透性 半包围外膜。片芯从外到里分别为:第一剂药物 层、膨胀高分子材料层、第二剂药物层。其中 只有第一剂药物层裸露在外。
该方法是将含药丸芯层进行亲水凝胶膨胀层包 衣,外层再进行惰性高分子材料包衣,当胃肠液通过 控释膜进入溶胀层时,亲水凝胶逐渐水合溶胀直至 控释层破裂达到脉冲释药。
① 利用p H 敏感型聚合物包衣,包衣层在胃与小肠不溶解,在结肠高 p H 值环境中溶解而释药;
② 多重包衣能够更精确定位,系统到达末端回肠时,外层肠溶衣溶解 破裂,内层的亲水或疏水性包衣层能够将药物带至结肠部位。
③ 利用可在结肠定位降解的聚合物作包衣或载体材料,常用的是偶 氮类聚合物和多糖类,值得注意的是,多糖类聚合物易溶于水,须通过 交联或成盐等方法将其制成水不溶性材料之后再应用。如何使载体
2 .γ- 闪烁扫描法: 利用γ- 闪烁扫描法对药物在胃 肠道中的释药情况进行监测是目前较为理想的 方法, 即用放射性元素标记制剂, 在保证对人体 没有损害的前提下, 通过发射型计算机断层扫 描( ECT)机显示药物在胃肠道内作用时间、作 用部位及转运过程等情况。
总结和展望
结肠定位给药可通过多种手段来实现。
位置与用量有关,如要延长时间,可将水凝胶泵更 推向胶囊内部,或者增大水凝胶泵的体积。
肠靶向药物
1、口服结肠靶向给药系统系指（）。
A、通过适当方法，使药物口服后，在小肠释放，被运送至结肠发挥全身治疗作用的一种新型给药系统B、通过适当方法，使药物口服后，在小肠释放吸收，经全身分布到结肠而发挥治疗作用的一种新型给药系统C、通过适当方法，使药物经口服后避免在胃、小肠释放，运送至结肠后释放而发挥全身治疗作用的一种新型给药系统D、通过适当方法，使药物经口服后避免在胃、小肠前端释放，运送至回盲部后释放而发挥局部或全身治疗作用的一种新型给药系统你的答案： D2、在新版中国药典中，关于结肠定位制剂错误的表述是？（）A、系指在胃肠道上部基本不释放、在结肠内大部分或全部释放的制剂。
B、系指在规定的酸性介质中不释放，而在pH6.8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的制剂。
C、结肠靶向肠溶片属于结肠定位制剂D、结肠肠溶胶囊属于结肠定位制剂你的答案： B3、结肠靶向制剂不利于治疗的疾病是？（）A、脑肿瘤B、结肠肿瘤C、哮喘D、结肠炎你的答案： A4、采用结肠靶向制剂治疗结肠局部病变的优点不包括（）。
A、患者顺从性高B、减少药物的毒副作用C、起效迅速D、是治疗结肠局部病变的最好给药方式你的答案： C5、采用结肠靶向制剂产生全身治疗作用的优点不包括（）。
A、结肠是药物吸收的主要部位B、利于肽类和蛋白类药物的口服结肠吸收C、结肠是某些抗癌药理想的靶向吸收部位D、利于具有时辰节律变化疾病的治疗你的答案： A6、关于结肠的生理环境，不恰当的表述是（）。
A、结肠的生理功能主要是多糖和蛋白质的发酵，水和电解质的重吸收，以及粪便的形成、贮存和清除B、结肠内容物含有种类丰富的大量细菌，发挥广泛的适应性代谢活性C、结肠微菌群的主要作用是消化食物和产生特殊的酶D、结肠分布较少的淋巴结和淋巴管，不利于药物的淋巴转运你的答案： D7、结肠给药的局限在于（）。
A、药物在结肠的滞留时间长，不利于有效吸收B、较小的吸收表面积和粘稠的内容物，不利于药物的有效吸收C、全结肠释药，不利于结肠局部病变的治疗D、结肠靶向制剂必须经灌肠给药，不如注射给药方便你的答案： B8、影响药物在结肠部位转运和吸收的影响因素不包括（）。
口服结肠定位释药系统的设计(一)
口服结肠定位释药系统的设计(一)作者：刘林，段芳，梁国成，陈求芳，廖华卫，周毅生【关键词】结肠定位释药；时滞效应；压力依赖；自调式；脉冲式口服结肠定位给药系统（，OCDDS）是指通过适宜的药物制剂手段和药物传递技术，使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，转运至回盲肠或结肠部位，以速释（脉冲）、缓释或控释方式发挥局部或全身治疗作用的一种给药系统，是一种利用靶向定位技术治疗结肠等部位疾病的有效手段。
溃疡性结肠炎、Crohn’s等结肠疾病，传统的治疗方法通常为口服片剂、胶囊或灌肠治疗。
普通口服制剂在胃或小肠被吸收进入血液循环，分布在结肠靶部位的血药浓度低，且全身副作用大，效果不甚理想；而灌肠法给药的缺点在于用药不便，且药物只能到达直肠和乙状结肠，不能到达横结肠和升结肠。
应用结肠定位给药技术，可将药物直接送至结肠开始释药，使药效增强，毒副作用降低，是治疗结肠疾病的理想给药剂型。
将一些蛋白质、多肽类药物制成结肠定位给药系统，可使其在结肠内释药并吸收进入血液循环，避免了胃与小肠中的消化酶对药物的破坏，此法比注射更方便。
此外，利用药物在结肠释放的时滞效应，可以准确有效地治疗哮喘、心绞痛、高血压、偏头痛等昼夜规律性疾病，开发24h缓控释制剂，减少给药次数，提高患者的顺应性。
1结肠的生理特点及吸收机制结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，按其行程和部位分为升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠4个部分〔1〕。
临床上认为，升结肠的吸收作用最好，是口服结肠给药最好的吸收部位，而乙状结肠是多种疾病的易发区，一般也是口服结肠定位给药的靶向部位。
结肠的主要生理特点有：①吸收水分、电解质，使肠内容物固化为粪便；②结肠含有大量的有益菌群，菌丛产生的酶可催化多种药物代谢反应；③结肠处药物转运速度缓慢、转运时间长；④药物通过结肠的时间与药物制剂的体积成反比，可通过减小体积来增加其在结肠的滞留时间，延长其疗效；⑤结肠内微生物具有自我调节机制，能使微生物在饮食或病理情况下的改变迅速地恢复到最初的状态。
口服结肠定位给药系统的研究进展
氮还 原酶 、 多糖 酶以及糖苷 酶等 ， 多高 分子材 料在结 肠被 许
这 些 酶 所 降解 ． 这 些 高 分 子 材 料 作 为 药 物 载 体 在 胃 、 肠 、 而 小
南于相应酶的缺乏不能被降解。当以高分子物质为载体制成 的药物制剂通过结肠 时 ， 载体降解 ， 使 达到靶 向释药的 日的。 国外在利 用天然 多糖类 化合 物与人 合成 偶氮 聚合物 作为 Ｏ Ｄ Ｓ系统载体 方面做了大量 作 ． 国内只有 少量关 于多 ＣＤ 在 糖类化合物 ， 如直链淀粉 、 果胶 、 聚糖 作为载体 的报道 ． 壳 而
释 放 滞 后 时 问延 长 ， 高 黏 度 Ｈ ＭＣ会 导 致 药 物 释 放 无 明 显 但 Ｐ 突 跃 点 。 利 用 一 烁 扫 描 法 对 人 体 释 药 部 位 进 行 研 究 ， 明 闪 表 该制剂在升结肠处释药 ， 肠定位释药效果得到证实 。 结 ２ 压力控制给药系统 ： ． ３ 由于 结 肠 内 大量 的水 分 和 电 解 质 被
到 有 效 治 疗 的 目的
重吸收 ， 致肠 内容物 的黏度增 大 ， 导 当肠道 蠕动时 对物体 产
生 较 大 的 直 接 压 力 ， 物 体 破 裂 ， 此 原 理 设 ｉ‘ 压 力 控 制 使 依 １了
型胶 囊 ， 即将明胶胶囊的 内表面涂 卜水不溶性的 Ｅ ， Ｃ层的 ＣＥ 厚度调整 至约 ４ ｍ， ０ 药物用 聚乙二醇溶解后注入 。 口服后明 胶层 溶解 ， Ｃ球在体温下熔 化 ， 胃上部 ， Ｅ 在 由于蠕 动均匀 ， 含
水性的溶蚀层 ， 控制溶蚀层 的厚度 ， 使药物离开 胃 ３ ４ｈ后释 ～
放 药 物 ， 够 达 到把 药物 传 递 到结 肠 的 目的 。 美 玲 等 用 替 能 齐 ］
对口服结肠定位给药系统的认识及审评实践
药政管理对口服结肠定位给药系统的认识及审评实践D iscussi on som e questi on on the ora l colon-spec i f i c drug deli very systemi n drug develop m en t and eva lua ti on赵 明,熊 燃,张哲峰,杨进波,赵德恒(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京 100038)ZHAO M ing,X I O NG Ran,Zhang Zhe-fen,Y ANG J in-bo, ZHAO De-hen(Center for D rug Eva lua tion,S tate Food and D rug A dm inistration,B eijing 100038,China)收稿日期:2006-06-12修回日期:2006-09-30作者简介:赵明(1964-),男,副主任药师,主要从事药品审评工作通讯作者:赵明Tel:(010)68585566-457E-mail:zhaom@ 摘要: 本文系统介绍了开发口服结肠定位给药系统必要性,其主要类型和特点,并结合此类药品开发中存在的问题进行探讨。
关键词:结肠定位给药系统;审评中图分类号:R954 文献标识码:C文章编号:1001-6821(2006)06-0475-05口服结肠定位给药系统(oral col on-s pecific drug delivery sys2 te m,OCDDS)是经口服途径将药物传递到结肠定位释放的一类药物制剂。
药物在胃及小肠内不释放,当转运至结肠时才崩解或溶蚀,使释放的药物在结肠病灶部位浓集,且结肠因其稳定的环境和高密度的酶活性及接近中性的pH,适于药物吸收[1],药物在结肠的驻留时间较长,也有利于长效药物系统发挥作用。
可用于治疗结肠炎、结肠癌等局部性肠道疾病;还可通过延迟释药方法,用于治疗生理节律性疾病[2,3]。
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④药物通过结肠的时间与药物制剂的体积成反比, 可通过减小药物制剂体积来增加其在结肠的滞留 时间, 从而延长其疗效。
此类结肠给药系统是利用结肠中的偶氮还原 酶、多糖酶以及糖苷酶等达到结肠释药的目的。
免疫脂质体在结肠定位中的应用
性
结
肠
半包衣双层脉冲片
释
药
双层膜时控-崩解脉冲微丸
系
统
脉冲渗透泵片
外形类似于普通明胶硬胶囊,主体是水不溶性 的,不同之处是它有一个贮药的水凝胶泵固定在 胶囊中,外面盖有水溶性胶盖,以肠溶性聚合物包 衣。胶囊到达小肠后肠溶衣溶解,水凝胶泵暴露 并开始溶胀,经过一段时间后自动弹出囊外而释 放药物。该制剂的释放时间与水凝胶的性质、
可
被 结
前体药物
肠
酶 或
Azo 凝胶
细
菌 降
包衣片剂、胶囊及微丸
解
的
结
肠
释
药
骨架片的结肠释放
系
统
前体药物主要有苷的前体药物、偶氮前体药物、偶氮
双键靶向粘附前体药物等。
药物与苷结合形成的前体药物分子质量高,亲水性强,生 物膜的通透性低,又不会被小肠、胃酶水解,而对结肠酶 却很敏感。
偶氮前体药物分两类：一类是药物或释药系统本身含有 偶氮键,当释药系统口服以后,经胃和小肠进入结肠时,因 受到结肠内细菌所产生的偶氮还原酶的作用,偶氮键断裂, 释放活性成分；另一类是经化学改造成的,含偶氮键的包 衣材料二乙烯偶氮苯聚合物。该材料主要用于肽类和蛋 白质类药物的结肠定位释药系统,这类聚合物缺点是聚合 物重现性差,安全性未确定。
好。
该释药系统是利用包衣材料能特异的被结肠中 的微生物降解和还原的特点制成。
这些材料包括偶氮聚合物 、二硫化物聚合物、 壳聚糖、果胶、瓜耳胶、交联葡聚糖、软骨素、直 链淀粉和乙基纤维素混合物等 。
将药物与可被结肠中细菌或酶降解的药 物载体制成骨架片,从而达到药物在结肠中释 放的目的。其材料与上述包衣材料基本相 同。由于药物在结肠中释放较缓慢,因此如果 需要药物迅速释放,细菌激活释药系统就不是 很合适了 。
小分子肽等物质，其吸收功能的实现主要是通
过内容物在结肠长时间的滞留来完成，也有一 些药物可通过被动扩散而吸收 .
结肠的主要功能特点有:①Biblioteka 收水分、电解质，使肠内容物固化为粪便;
②结肠含有400 种以上的有益菌群, 某些细菌可产 生β-葡萄苷酸酶、β-葡萄苷酶、纤维素酶、硝基 还原酶、偶氮还原酶、α-脱羟酶、胆固醇脱氢酶 等，结肠菌丛产生的酶可催化多种药物代谢反应;
脂质体(liposome)系指将药物包封于类脂质双分子层形
成的薄膜中间所制成的超微型球状药物载体制剂。
亲水性药物可被包裹在脂质体内部的亲水相,疏水性药物 可以被包裹在其脂质层中。
由于其结构类似生物膜,可包封水溶性和脂溶性药物,具 有减少药物剂量、降低毒性、减轻变态反应和免疫反应、 延缓释放、降低体内消除速度、改变药物在体内的分布, 并能靶向性释药等优点而得到广泛注意。
9-氨基喜树碱是喜树碱的半合成衍生物,临床 前研究结果显示它对结肠癌、胸腺癌、肺癌有很好
的疗效,但是此药物在胃肠道中不稳定,不能作为口 服给药,所以目前只有注射制剂。但是每次长达72 小时的静注给患者带来了极大的麻烦和痛苦。
Shinji Sakuma 等人将其与嵌段共聚物HPMA 结合,制 成了结肠定位的前药。经小鼠试验表明效果良
目前较为常用的包衣材料是肠溶型Ⅲ号丙烯酸树脂 ( Eudragit S100) , 但是体内pH 的变异及食物种类等可能影 响包衣材料的溶解度 , 因此单纯利用此系统也有一定的弊 端。可以将此类系统和时控型系统结合，以提高结肠定位 释药的效果。
脉冲塞囊
时
薄膜包衣片
间
依
赖
干法压制包衣择时片芯崩解释药系统
口服结肠靶向药物后,需一定的运动时间才 能到达结肠,因而结肠释药研究与时间有密 切相关性；
结肠给药可避免首过效应。
结肠解剖结构及生理特点
可被结肠酶或细菌降解的结肠释药系统
口
服 结
肠
定
口服结肠定位
位
给药系统的作 用机制及分类
释
药
系
统
PH敏感型的结肠释药系统 时间依赖性结肠释药系统 时控和pH 依赖联合型结肠定位释药系统
该系统是利用在结肠较高PH环境下,溶解的PH依赖性 高分子聚合物，如聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯等， 使药物在结肠部位释放发挥疗效。
根据胃( pH 0.9 ~ 1.5) 、小肠( pH 6.0 ~ 6.8) 及结肠 ( pH 6.5 ~ 7.5) pH 的差异而设计, 因此选择合适的、pH 敏 感的、在结肠可溶解的包衣材料是其关键所在。
口服结肠定位给药系统
(OCDDS)
口服结肠定位给药系统( oral colon-specific drug deliverysystem,OCDDS)是通过多种制剂技术 使药物口服后, 在胃及小肠内不释放, 只有到达
回盲部或结肠部位才定位释放药物的一种新型 药物控释系统，是一种定位在结肠释药的制剂。
脂质体和靶细胞之间是通过内吞、融合、接触释放、吸 附、脂质交换等方式起作用的,未经修饰的脂质体微粒大 部分运转至肝脏和脾脏等网状内皮系统丰富的部位,小量 被肺、骨髓及肾摄取,经过改造的脂质体可以被结肠中的 癌细胞摄取。
结肠中存在着大量的微生物,其中有不少是结 肠所特有的。将一些药物与特殊的多聚物以Azo 链 结合,形成前体药物。Azo 链在结肠中被微生物降 解,药物被释放出来,发挥疗效。
有机酸诱导型结肠释药系统 压力控制结肠释药系统 生物黏附系统
口服结肠定位给药 系统的体内外评价
其它 体外评价方法 体内评价方法
结肠是介于盲肠和直肠之间的部分, 按其 行程和部位分为升结肠、横结肠、降结肠、乙 状结肠四部分。从临床上看, 乙状结肠是多种 疾病的易发区, 一般也是口服结肠定位给药的 靶部位。但是结肠不能主动吸收糖、氨基酸、
与胃和小肠的生理环境比较: 结肠的转运时间较长
酶的活性较低
结肠定位释药可延迟药物吸收时间
这种给药系统普遍受到关注，人们逐渐认 识到结肠在药物吸收及局部治疗方面所体现 的优势。
结肠定位给药系统具有以下优点：
提高大分子药物如蛋白质、多肽口服给药后 的生物利用度；
提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于 治疗结肠局部病变和一些特殊疾病,如结肠 溃疡、克罗氏病(节段性结肠病) 、结肠癌、 一些传染性疾病和便秘等；