结肠定位延迟释药系统(二)
结肠定位延迟释药系统（二）
Ishibashi等43]制成的一种特殊胶囊即利用这一构思，胶囊外层依次包以酸
溶解聚合物Eudragit E，亲水性聚合物HPMC，最外层以Eudragit L包衣，此胶
囊在胃液中10小时不崩解，在pH6.8的人工肠液中2.5小时后开始崩解，1.5小时崩解完全，即恰好到达结肠，152 SITl r闪烁也显示药物到达结肠。
Tozaki等[44]制备了外层包以邻苯二甲酸一羟丙甲纤维素( HPMCP)的甲壳胺胶囊，胶囊内装胰岛素或水溶性模型物5，(6)-羧甲基荧光素(CF)，大小3.(imm×1.6mm。
CF
体外释放表明，在pHl.2的人工胃液中2h基本不释放，在pH6.8的人工小肠液
中4小时释放约20%，在pH7．O的人工结肠液中4小时基本1000/释放。
胰岛素胶囊在Wistar大鼠体内结果表明，灌胃7小时后可观察到胰岛素的峰浓度，
生物利用度为5.73%，在口服6～24小时内可观察到低血糖现象，由于胰岛素在胃和小肠不能被吸收，这就表明胰岛素胶囊能够到达结肠并释放出胰岛
素。
Lorenzo-lamosa等[45]将壳聚糖和双氯芬酸钠(SD)通过喷雾干燥法制成微球，再通过溶剂挥发法在微球外表包以Eudragit Ll00或Eudragit Sl00的衣层，形成
大小为1. 8～2. 9mm的小丸，在酸性环境中无药物释放。
当达到Eudragit溶解的pH时，壳聚糖开始溶胀，药物SD开始释放。
释放速度可通过改变壳聚糖分子
大小及成盐类型加以调节，达到口服结肠定位的目的。
对综合时滞效应和胃肠pH差异设计的()CDDS只要求载体在胃的酸性环境中稳定，不释放药物，在小肠的pH环境载体能够缓慢水化，保证其水化的时间内载体能够通过小肠，携带药物进入结肠释放。
Aiedeb等‘463合成的琥珀酸一壳聚糖及邻苯二甲酸一壳聚糖，均可抵抗胃酸的作用，在小肠的pH环境缓慢水化形成水凝胶，如调节壳聚糖的氨基取代度及可调节其水化程度，即可达到口服结肠定位释放吸收的目的。
综合时滞效应及胃肠pH设计的OCDDS具有工艺相对简单，给药受胃肠道环境影响相对较小等优点。
通常综合时滞效应及胃肠的pH差异设计的结肠定位释药系统包括双层结构，外层是肠溶型聚合物，包括Eudragit L，S，FS等，目的是使制剂在胃和小肠中
不释放。
内层包衣控制药物在通过胃之后再延迟释放几小时。
这些通过时控释放的材料包括Eudragit RI。
，Eudragit RS，乙基纤维素和羟丙甲纤维素等材料。
图
8-9中是一个典型的综合时滞效应及胃肠的pH差异设计的结肠定位释药微丸的结构示意图[47]。
口服给药定位控制释药系统及其在中药制剂中的应用
是一类能延长药物在胃内滞留时间(一般大于4h)，从而延长药物 在整个胃肠道的转运，增加药物吸收，提高临床疗效的新型制剂
开发意义：
增加药物的吸收量，进一步提高生物利用度 减少药物剂量及给药次数，降低毒副作用 降低成本
特 点
•胃内滞留型制剂在胃内的停留 时间较一般制剂长(通常>4 h)， •通过制剂中聚合物的作用缓慢 释放药物， •从而提高药物的生物利用度
小肠:消化管最长的部分，由十二指肠、空肠和回肠等三部分组成， 是消化和吸收的主要器官。胆总管和胰管的末端开口于十二指肠 组织形态结构特征:有小肠绒毛、微绒毛
大肠：由盲肠、结肠（升、横、降结肠）和直肠等三部分组成。 主要功能是回收水分, 排除体内过剩的钙盐和铁盐.
1.2 药物透过生物膜的能力
（一） 转运机制：同吸收机制，多数为被动转运方式 透过生物膜。
为顺浓度扩散、不耗能、需载体、具饱和性、选择性 和竞争性作用
氨基酸、单糖、某些高极性药物易被吸收
1.3 影响药物吸收的生理因素
（一）消化系统因素
1.胃肠液的成分和性质—胃
胃液：2L / 天，胃蛋白酶、盐酸， pH 低（ 1~3 ）， 面积小， 药物崩解、分散、溶解、少量吸收
1.胃肠液的成分和性质—小肠
二、实现缓释的方法
3. 利用溶蚀作用(Erosion)
溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特性 用数学方法描述可能是很复杂的，一般用可溶蚀的厚块 （slabs）、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。
式中n对球形为3，对圆筒形为2，对厚块形为1，α是球形 或圆筒形的半径或厚块形的半高。Mt是t时的释放量，M0 是开始的释放量，C0为骨架中单位体积的量。这个系统 是骨架材料与药物二者溶解与扩散相结合的结果。
《生物药剂学》课件——第二章-口服药物的吸收
(三) 定位释药制剂
将口服药物直接输送到某一特定消化道 部位释放的制剂称为口服定位给药系统。 目的： 1）避免药物在胃肠生理环境下灭活； 2）避免缓控释制剂吸收不完全； 3）为了治疗胃肠道局部疾病。
46
1、口服胃滞留制剂
使药物在胃内排空速率降低，滞留时间延长， 与胃粘膜接触面积增大，提高药效。
药物
水中的 溶解度 ( g/ml)
洋地黄毒甙元 洋地黄毒甙 雌三醇 灰黄霉素 硝基安定 苯巴比妥
10 17 29 15 43 1400
在 0.05mol/L 环糊精溶液中的溶解度
(
-CD G- -CD g/m-l)CD
G- -CD
260
330
730
4400
100
100
1300
5800
32
30
710
2600
16
16
21
19
61
60
120
130
1900 1900
4500
4500
G-α-CD, G-β-CD：葡萄糖基环糊精
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四、制备工艺对药物吸收的影响
(一) 混合与制粒
1、混合
不同混合方法产生不同的分散表面积，从 而影响难溶性药物的溶出速率。 例：华法林-乳糖，溶剂分散法>直接混合
2、制粒
不同制粒方法所得颗粒的大小、硬度等均不 同，致使药物的崩解存在较大差异。
①降低粘液粘度和弹性； ②提高膜的流动性； ③膜成分的溶解作用； ④与膜蛋白相互作用。
促进药物细胞旁路转运机制：
①增加细胞旁路的水吸收； ②扩展细胞间隙，增加通透性。 ③破坏细胞内外的Ca2+平衡
39
药剂学课件 -第19章-2-口服定时与定位缓控释制剂
影响漂浮性能的因素
材料的选用 制备工艺的影响 干制剂的密度和持浮力 生理因素的影响
2.胃内膨胀型滞留系统
胃内膨胀型制剂是一种可在胃内迅速膨胀至无 法通过幽门进入肠道的程度，从而滞留在胃中 释药的给药系统。
膨胀剂的选择是此给药系统设计的关键。
为安全起见，膨胀型胃内滞留制剂在 临床使用前应具备如下条件：
以片剂的漂浮性、漂浮过程中的完整性及体外 释放百分率对时间的关系(F2t)为指标,依次对 片剂制备的处方和工艺因素进行考察,确定影响 片剂释放和漂浮的主要因素及其水平。
漂浮性能的测定：在恒温(37.0±0.5)℃,转速 100r/min搅拌的释放介质中,胃内漂浮型缓释片 均在3min内起漂且表面很快形成一层凝胶屏障, 体积迅速膨胀并可保持片剂形状,持续漂浮一定 时间。
缓 释
脉 冲
脉冲片释放与体积变化曲线
控释层包衣增重对药物释放的影响
柱塞型定时释药胶囊
组成：水溶性囊帽，水不溶性囊体，药物贮库， 定时塞（膨胀型、溶蚀型、酶降解型）。
膨胀型定时塞：亲水性凝胶材料如HPMC与PEO， 用柔性膜包衣，水可渗入。
溶蚀型定时塞：L-HPMC，PVP，PEO 酶降解型定时塞：果胶与果胶酶 释放：当定时脉冲胶囊与水性液体接触时，水溶
2. 片芯的包衣
（1）时滞衣：取适量羟乙纤维素（易溶于水）溶于50 ％乙醇中，搅拌12h，制成固含量为5％的包衣液。将 片芯置包衣锅内，转速20r/min，包衣液喷速810ml/min，片床温度45℃，时滞衣膜每片增重120mg。
（2）控释衣：取乙酸纤维素-致孔剂羟丙纤维素HPC-L （在水中溶胀成胶体溶液）(7∶3，w/w)溶于丙酮-乙 醇(10∶1，v/v)中，搅拌12h，制成固含量为4％的包 衣液。
口服结肠定位给药系统
脂质体(liposome)系指将药物包封于类脂质双分子层形
成的薄膜中间所制成的超微型球状药物载体制剂。
亲水性药物可被包裹在脂质体内部的亲水相,疏水性药物 可以被包裹在其脂质层中。
由于其结构类似生物膜,可包封水溶性和脂溶性药物,具 有减少药物剂量、降低毒性、减轻变态反应和免疫反应、 延缓释放、降低体内消除速度、改变药物在体内的分布, 并能靶向性释药等优点而得到广泛注意。
半包衣双层脉冲片结构为片芯和水不透性 半包围外膜。片芯从外到里分别为:第一剂药物 层、膨胀高分子材料层、第二剂药物层。其中 只有第一剂药物层裸露在外。
该方法是将含药丸芯层进行亲水凝胶膨胀层包 衣,外层再进行惰性高分子材料包衣,当胃肠液通过 控释膜进入溶胀层时,亲水凝胶逐渐水合溶胀直至 控释层破裂达到脉冲释药。
① 利用p H 敏感型聚合物包衣,包衣层在胃与小肠不溶解,在结肠高 p H 值环境中溶解而释药;
② 多重包衣能够更精确定位,系统到达末端回肠时,外层肠溶衣溶解 破裂,内层的亲水或疏水性包衣层能够将药物带至结肠部位。
③ 利用可在结肠定位降解的聚合物作包衣或载体材料,常用的是偶 氮类聚合物和多糖类,值得注意的是,多糖类聚合物易溶于水,须通过 交联或成盐等方法将其制成水不溶性材料之后再应用。如何使载体
2 .γ- 闪烁扫描法: 利用γ- 闪烁扫描法对药物在胃 肠道中的释药情况进行监测是目前较为理想的 方法, 即用放射性元素标记制剂, 在保证对人体 没有损害的前提下, 通过发射型计算机断层扫 描( ECT)机显示药物在胃肠道内作用时间、作 用部位及转运过程等情况。
总结和展望
结肠定位给药可通过多种手段来实现。
位置与用量有关,如要延长时间,可将水凝胶泵更 推向胶囊内部,或者增大水凝胶泵的体积。
第二节 口服定时和定位释药
对于在肠道环境中溶解度低或不稳定的药物，可 使其在胃内得到较好吸收
• 例如：桂利嗪能显著改善脑循环及冠脉循环，其 生物利用度决定于在胃中的溶解量，如果胃中未 溶解的主药进入小肠，则因药物在碱性环境下溶 解度极低，而不能被吸收利用。因此有人将其制 成胃漂浮胶囊，使其在胃的酸性环境中得以充分 溶解和吸收，从而改善吸收、提高生物利用度。
带有漂浮室的胃漂浮制剂
3、胃内生物粘附给药系统
是指药物借助高分子结合于胃粘膜或上皮细胞 表面，从而延长药物在靶部位的停留时间和释 放时间，促进药物的吸收，提高药物的生物利 用度。一般认为是粘液（或粘蛋白）与制剂中 的聚合物之间形成了静电引力和氢键的缘故。
胃滞留型给药系统的优点
1.改善某些药物的吸收效果
胃内滞留型给药系统的辅料
• 从制备材料上看，国内外研究的胃滞留型给药系统的辅料 有以下一些： • 可采用的亲水凝胶骨架成分主要包括： 甲基纤维素（MC）、羟丙甲基纤维素（HPMC）、羟丙 基纤维素（HPC）、羟乙基纤维素（HEC）、羧甲基纤维 素（CMC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、聚维酮 （PVP）、聚乙烯醇（PVA）。
• 设计基础：1、口服药物经过消化道的时间，从胃排空
1～4h，经十二指肠后在小肠中滞留4h，再达到结肠约
在口服5～12h。2、结肠中的PH值最高6.5~7.5或更高。 3、结肠中含有大量细菌可占结肠内固体总量的20％以 上。4、有些具有生物粘附作用物质，可用作结肠迟释 制剂的载体。
• 可根据以上四点为设计基础。主要有以下三种类型：
• 可采用的助漂成分主要包括单硬脂酸甘油酯、十六醇、十 八醇、 蜂蜡、硬脂酸等。
• 可采用的产气成分主要包括MgCO3，NaHCO3等。
• 可采用的膨胀成分主要包括交联PVP、交联
口服结肠定位释药系统的设计(一)
口服结肠定位释药系统的设计(一)作者：刘林，段芳，梁国成，陈求芳，廖华卫，周毅生【关键词】结肠定位释药；时滞效应；压力依赖；自调式；脉冲式口服结肠定位给药系统（，OCDDS）是指通过适宜的药物制剂手段和药物传递技术，使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，转运至回盲肠或结肠部位，以速释（脉冲）、缓释或控释方式发挥局部或全身治疗作用的一种给药系统，是一种利用靶向定位技术治疗结肠等部位疾病的有效手段。
溃疡性结肠炎、Crohn’s等结肠疾病，传统的治疗方法通常为口服片剂、胶囊或灌肠治疗。
普通口服制剂在胃或小肠被吸收进入血液循环，分布在结肠靶部位的血药浓度低，且全身副作用大，效果不甚理想；而灌肠法给药的缺点在于用药不便，且药物只能到达直肠和乙状结肠，不能到达横结肠和升结肠。
应用结肠定位给药技术，可将药物直接送至结肠开始释药，使药效增强，毒副作用降低，是治疗结肠疾病的理想给药剂型。
将一些蛋白质、多肽类药物制成结肠定位给药系统，可使其在结肠内释药并吸收进入血液循环，避免了胃与小肠中的消化酶对药物的破坏，此法比注射更方便。
此外，利用药物在结肠释放的时滞效应，可以准确有效地治疗哮喘、心绞痛、高血压、偏头痛等昼夜规律性疾病，开发24h缓控释制剂，减少给药次数，提高患者的顺应性。
1结肠的生理特点及吸收机制结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，按其行程和部位分为升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠4个部分〔1〕。
临床上认为，升结肠的吸收作用最好，是口服结肠给药最好的吸收部位，而乙状结肠是多种疾病的易发区，一般也是口服结肠定位给药的靶向部位。
结肠的主要生理特点有：①吸收水分、电解质，使肠内容物固化为粪便；②结肠含有大量的有益菌群，菌丛产生的酶可催化多种药物代谢反应；③结肠处药物转运速度缓慢、转运时间长；④药物通过结肠的时间与药物制剂的体积成反比，可通过减小体积来增加其在结肠的滞留时间，延长其疗效；⑤结肠内微生物具有自我调节机制，能使微生物在饮食或病理情况下的改变迅速地恢复到最初的状态。
第三节定时与定位释药制剂
渗透泵定时释药制剂 包衣脉冲释药制剂
二、口服定位释药制剂
胃内滞留释药制剂
口服小肠定位延迟释药系统 口服结肠定位延迟释药制剂
三、生物黏附制剂
一、口服定时释药制剂
人体许多生理特征在生物钟的调节作用下可发生周期
性变化，如心率、血压、体温、激素等均显示强烈的 时辰节律性。
应用
① 结肠部局部的治疗，如各种结肠炎等;
② 用于在胃肠道易被破坏药物的传输，如蛋白质、多
肽等； ③ 治疗结肠癌的药物，开发成结肠给药，可提高局部 浓度，增强疗效，减少刺激和副作用； ④ 易被胃酸破坏或被胰代谢的药物； ⑤ 临晨发病率较高的疾病，将药物在结肠释放，发挥 脉冲作用。
分类 pH依赖型、时间依赖型、菌群依赖型
溶胶囊壳是药物在结肠溶解释放，另外由于加 入了生物黏附剂，使药物黏附于结肠上，增加 药物在结肠的滞留时间。
4、pH-时滞型
是综合时滞效应和pH差异而设计的，克服了以上单 一型释药可能受胃排空、pH等生理因素、个体差异的 影响，只要求载体在胃的酸性环境中稳定，不释放药 物，在小肠的pH环境载体能够缓慢的水化，保证其水 化的时间内载体能通过小肠，在小肠末端pH升高作为 释药信号，携带药物进入结肠释药。
（一）胃内滞留释药制剂
胃滞留释药系统是通过使制剂驻留在胃中长时间 释放药物，药物一部分在胃内吸收或在胃内发挥 作用，另一部分通过幽门进入小肠再吸收。 主要药物： ① 因肠道pH太高而溶解度降低的药物
② 治疗胃部疾病的药物
③ 有特殊吸收部位的药物
④ 主要从胃部吸收的酸性药物 不宜设计成胃内滞留型的药物： ⑤ 需缓释和控释的大多数药物 ①在胃内不稳定会刺激性太大的药物
在病理状态下，生物调节系统会出现一系列改变而导
第十七章 缓释、控释制剂2
胃定位释药系统 1.胃内膨胀型 1.胃内膨胀型 2.胃内漂浮型 2.胃内漂浮型 3.胃内生物粘附型 3.胃内生物粘附型 4.磁导向定位型 4.磁导向定位型
胃内膨胀型给药系统
十二指 肠
带有漂浮室的胃漂浮制剂
脂质体作用机制
主动靶向制剂
修饰的药物载体 前体药物和药物大分子复合物
修饰的药物载体
1.修饰的脂质体 修饰的脂质体 2.修饰的纳米乳 修饰的纳米乳 3.修饰的微球 修饰的微球 4.修饰的纳米球 修饰的纳米球
长循环脂质体 免疫脂质体 糖基修饰的脂质体 聚乙二醇修饰的纳米球 免疫纳米球
前体药物和药物大分子复合物
1.前体药物(prodrug) 前体药物( 前体药物 ) (1)抗癌药前体药物 ) (2)脑部靶向前体药物 ) (3)结肠靶向前体药物 ) 2. 药物大分子复合物
物理化学靶向制剂
磁性靶向制剂 栓塞靶向制剂 热敏靶向制剂 pH敏感的靶向制剂 敏感的靶向制剂
pH敏感脂质体 敏感脂质体 pH敏感的口服结肠定位给药系统 敏感的口服结肠定位给药系统 磁性微球 磁性纳米囊 热敏脂质体 热敏免疫脂质体
靶向制剂
目的与要求
掌握靶向制剂的定义, 掌握靶向制剂的定义,分类与特点 靶向制剂的定义 了解主动与被动靶向的实现方法; 了解主动与被动靶向的实现方法;脂质体 主动与被动靶向的实现方法 等具有代表性的靶向载体, 等具有代表性的靶向载体,辅料及质量要 求
靶向制剂概述 概念 特点 分类
靶向制剂的概念
靶向制剂的分类
按给药途径分 口腔,直肠,结肠,鼻腔,皮肤, 按给药途径分: 口腔,直肠,结肠,鼻腔,皮肤 肝,肺,脑靶向制剂等 按靶向部位和作用方式分: 一级,二级, 按靶向部位和作用方式分 一级,二级,三级 按方法分: 被动,主动,物理化学靶向制剂 方法分 被动,主动,
第十五章-缓控释制剂(1)
第十五章缓控释制剂（1）重点考点：1. 缓、控释制剂的释药特点、设计原则与要求；常用的辅料及释药机制；常见缓、控释制剂的类别及组成与结构；质量评价方法。
2. 口服择时和定位制剂的常见类别及释药机制。
第一节概述缓释制剂（sustained-release preparation）：系指在规定释放介质中，按要求缓慢的非恒速地释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，能显著增加患者依从性的制剂控释制剂（controlled-release preparation）：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率较少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂迟释制剂（delayed-release preparation）：系指给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂缓释、迟释、控释制剂都可统称为调释制剂优点：1、使用方便：对半衰期短需要频繁给药的患者，可以减少给药次数，大大提高患者依从性，使用方便2、释药徐缓：使血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低药物毒副作用3、降低药物毒副作用4、疗效好：缓控释制剂可发挥药物的最佳治疗效果5、可定时、定位释药缺点：1、临床应用中剂量调节的灵敏度较低，遇特殊情况不能及时停药2、缓控释制剂是基于健康人群参数而来，受疾病状态影响时难以灵活调节给药方案3、缓控释制剂的生产工艺复杂，成本较高第二节口服缓控释制剂一、缓控释原理缓控释制剂分类：膜控型、骨架型、渗透泵型原理：溶出、溶蚀、扩散、渗透压、离子交换（一）控制溶出释药原理：Noyes-Whintney方程方法：1、制成溶解度小的盐或酯2、制成药物-高分子化合物难溶性盐3、控制粒子大小（二）控制扩散释药原理1、贮库型1）原理：依赖半透膜的控释作用，药物首先溶解成溶液，再从制剂中扩散处理融入体液2）制剂形式分类：包衣片剂和包衣微丸；根据包衣膜特性分类：水溶性包衣膜和含水性孔道包衣膜3）贮库型给药系统药物释放主要取决于包衣膜性质2、骨架型1）骨架型缓控释制剂系指药物均匀分散在骨架材料中制成的制剂2）原理：依靠骨架本身的控释作用3）释放过程：释放介质会向骨架核心方向扩散，骨架最外层药物会首先暴露在释放介质中，首先溶解，骨架内药物不断向外扩散直至释放完毕4）扩散时路径不断增多，释放速率下降，骨架内药物溶出速度一般大于药物溶解离开骨架时的扩散速度5）模型建立假设条件A）药物释放时保持伪稳态B）药物粒径远小于药物从骨架扩散出去的平均距离C）理想的漏槽状态D）药物在骨架中的扩散系数保持不变，药物与骨架无相互作用6）改变药物释放方法：A）骨架中药物的初始浓度B）孔隙度C）骨架中的弯曲因子D）形成骨架的聚合物系统组成E）药物溶解度3、通过扩散原理达到缓控释作用的方法1）包衣2）微囊化3）制成不溶性的骨架片4）制成植入剂5）制成经皮吸收制剂6）增加黏度以减少扩散速度（三）控制溶蚀与扩散相结合的原理1、释放系数为1时，释药速率与时间无关，即符合零级动力学，对于片状系统，又称Ⅱ相转运2、释放系数为0.5和1.0时，分别表示扩散控制和溶蚀控制的释放规律，两个数字仅适用于片状骨架，介于0.5和1.0之间时表示受两者共同作用的结果，为不规则转运（四）渗透泵控制释药原理：以渗透泵作为驱动力可以均匀恒速的释放药物，实现零级释放（五）离子交换释药原理1、离子交换系统是由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合物链的重复单元上有成盐基团，可与药物结合，当带有适量电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来2、药物与树脂结合方法1)静态交换法：操作简单、设备要求低、可分批进行，不过交换不完全，树脂有一定损耗,药物吸附量小2)动态交换法：多次交换，药物吸附量多，操作工序长二、缓控释制剂的设计（一）药物理化性质与剂型设计1、剂量：1）口服制剂单次给药剂量上限为0.5~1.0g，，同样适用于缓控释系统2）通常单次给药剂量过大药物不适合设计成缓控释制剂3）有时采用一次服用多片的方法降低每片药物含量2、理化参数：药物的溶解度、pKa和分配系数的剂型设计时必须考虑的因素3、胃肠道的稳定性（二）生物因素与剂型设计1、生物半衰期：半衰期大于24小时，和小于一小时的不适合制成缓控释制剂2、吸收3、代谢：吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用度会降低（三）缓控释制剂的设计要求1、生物利用度1）缓控释制剂与普通制剂具有生物等效性，生物利用度在普通制剂的80%~120%2）吸收部位在胃和小肠，宜设计成12小时服用一次吸收部位在结肠，则设计成24小时服用一次2、峰、谷浓度比3、处方设计：1）药物的选择：缓控释制剂适合半衰期在2~8小时的药物，可以降低药物在体内的波动性打破限制的药物A）半衰期很短或很长的药物也能制成缓控释制剂B）以前认为抗生素制成的缓控释制剂易导致细菌耐药性，现在已有上市药物C）肝脏首关效应强的宜制成速释制剂，现在亦能制成缓控释制剂D）成瘾性的药物也制成了缓控释制剂2）药物剂量A）一般根据普通制剂的用法和剂量来定B）心脑血管类和内分泌药物制成缓控释制剂将最低起始剂量设定为制剂的剂量，具体应用时视病情酌情可加3）辅料：主要用来控制调节药物释放速度A)阻滞剂分类：骨架型、包衣型、增稠型B)缓释包衣材料包括：不溶性材料、肠溶性材料三、缓控释制剂的简介（一）骨架型缓释制剂1）骨架制剂是指药物和一种或多种惰性骨架材料通过压制、融合等技术制成的片状、粒状、团块状或其他形式的制剂，他们在水或生理体液中能维持或转变整体式骨架结构2）药物以分子或微晶形态均匀分散在骨架中，骨架起贮库作用，能控制制剂的释药速率3）骨架型缓释制剂因其制备简单，可使用传统的生产工艺和设备，成为使用最广泛的骨架制剂1、亲水性凝胶骨架片1）最常用材料为HPMC，可采用湿法制粒压片和粉末直接压片制得2）主要参数为骨架材料与主要成分的比例及骨架材料的分子量，主药与辅料的粒子大小HPMC类型，处方中电解质也会影响释放速率3）水溶性药物的释放机制：扩散和凝胶层的不断溶蚀水中溶解小的药物释放机制：凝胶层的溶蚀2、蜡质类骨架片：又称溶蚀类骨架片优点：1）可避免胃肠局部药物浓度较高，减少刺激性2）小的溶蚀性分散颗粒易于在胃肠黏膜上滞留而延长胃肠转运时间，提供了更持久的作用3）受胃排空和食物影响较小机制：以溶蚀为主，呈一级释放速率制备工艺：1）湿法制粒压片2）溶剂蒸发法：将药物和辅料的水溶液或分散体加入熔融的蜡质中，然后将溶剂蒸发，干燥，混合制成团状在颗粒化3）熔融法：将药物与辅料直接加入熔融蜡质中，温度略高于蜡质熔点，将熔融的物料铺开冷凝、固化、粉碎，或导入旋转盘中制成薄片，再磨碎过筛形成颗粒4）热混合法：将药物与十六醇在玻璃化温度60摄氏度混合，团块用玉米朊醇溶液制粒3、不溶性骨架1）由水不溶材料制成，释放药物后，骨架随粪便排出2）释药分三步：消化液渗入骨架孔内、药物溶解、药物自骨架孔道扩散释出3）可将缓控释材料粉末与药物混合后直接压片制备4）颗粒状骨架压制片的形式：将不同释放速度的颗粒混合压片；微囊或微球压片；小丸压片5）胃内滞留片的目的：促进弱酸药物和十二指肠短有主动转运的药物的吸收；提高在肠道环境中不稳定药物在胃部的吸收；实现提高治疗胃部和十二指肠部位疾病的药物的疗效；延长胃肠道滞留时间，药物得到充分吸收6）生物黏附片作用机制：机械嵌合；与黏蛋白发生黏附；辅料与细胞表面结合7）骨架型小丸（二）膜包衣缓释制剂1）膜控型缓控释制剂：是指将一种或多种包衣材料对片剂的颗粒、片剂表面、胶囊的颗粒和小丸等进行包衣处理，以控制药物溶出进而扩散制成的缓控释制剂2）控释原理为控制扩散，释放动力为膜内外的渗透压1、微孔膜包衣片：零级或接近零级速率释放2、膜控释小片：优点：释药速率稳定；是一种剂量分散性的控释制剂，具有包衣颗粒剂的优点，又能克服包衣颗粒难以达到的理想零级释药的缺点；制成小片使包衣个体在大小、形状和厚度上整齐一致，故质量均匀，释药恒定，克服了颗粒剂形状大小不一致导致包衣厚度不规则，进而影响释药速率的缺点；生产工艺较小丸简便，易于大生产，易于质量控制3、肠溶膜控释片：药物片芯外包肠溶衣，再加上含药的糖衣层4、膜控释小丸：由丸芯和控释薄膜衣组成（三）渗透泵控释剂1、原理为渗透压，由药物、半透膜材料、渗透压活性物质，推动剂组成（四）质量评价1、体外评价1）缓控释药物释放度可采用桨法、转篮法及小杯法（第四法和第五法用于透皮贴剂），美国药典中还有流通地法、复吊桶法2）释放度试验方法：A)释放介质以去空气的新鲜水最佳，或根据药物的溶解特性、处方要求、吸收部位使用稀盐酸或磷酸盐缓冲液，难溶性药物不采用有机溶剂，加少量表面活性剂B)释放介质体积要求不少于形成药物饱和溶液的3倍并脱气C)缓控释制剂应选用与厅日吸收特性最相关的ph作为质量控制的条件3）取样点的设计：A)试验要求：除肠溶制剂外体外释放速率试验能反应出受试制剂释药速率的变化特点，且能满足统计学上的需要，释药全过程不低于给药时间间隔，且累积释药率要达90%以上B)制剂质量研究中，应将释药全过程数据制作累积释放率-时间的释药速率曲线图，制定出合适的取样点C)一般设计3个取样点取样时间点累积释药率作用0.5~2小时约30% 考察是否存有突释中间时间点约50% 确定释药特性最后时间点>75% 考察释药量是否基本完全4）结果分析A）为了直观的说明不同ph条件下药物释放的差异，缓控释制剂的释放曲线最好做三维图，即时间、Ph、释放量B）释药数据可用4种常用数学模型拟合，即零级方程、一级方程、Higuchi方程和Peppas方程2、体内评价1）意义：在动物或人体内验证该制剂控制释放性能的优劣，评价体外实验方法的可靠性，并通过体内试验进行制剂的体内动力学研究，计算各动力学参数，为临床用药提供可靠依据2）体内评价包括：生物利用度和生物等效性生物利用度：是指制剂中的药物吸收和进入人体血液循环的速度和程度生物等效性：是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下给以相同剂量，其吸收速度和程度有没有明显差距3）单次给药的实验目的：比较受试者在空腹状态下服用缓控释制剂与参比制剂的吸收速度和程度的生物等效性，并确定受试制剂的缓控释药物动力学特征4）多次给药实验目的：比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时药物的吸收程度、稳态血药浓度和波动情况5）参比制剂一般选用国内外上市的同类缓控释的主导产品，若为创新缓控释制剂，则采用国内外上市的同类普通制剂产品3、体内外相关性：反应整个体外释放曲线与血药浓度-时间曲线间的关系1）体内外相关性的分类：A）体外释放曲线与体内吸收曲线上对应点相关，即点对点相关，两线可以重合B）应用统计矩阵分析建立体外释放平均时间与体内平均滞留时间的相关，由于产生相似的平均滞留时间可有不同的体内曲线，因此平均滞留时间不能代表体内完整的血药浓度-时间曲线C ）一个释放时间点与一个药动学参数之间单点对应，表示部分相关2）体内外相关性的要求：缓释、控释、迟释制剂体内外相关性是指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线对应的个时间点回归，得到直线回归方程的相关系数符合要求，即可认为具有相关性3）体内外相关性的建立A）体外累积释放率-时间的释放曲线的建立B）体内吸收速率-时间的吸收曲线的建立C）体内-体外相关性的检验：当体外药物释放为体内药物吸收的限制因素时，利用线性最小二乘法回归原理，得直线回归方程，直线系数大于临界相关系数可确定体内外相关第三节口服择时和定位制剂一、概述口服定位释药系统：是指口服后能将药物选择性的输送到胃肠道的某一特定部位，以速或缓控释药物的剂型目的：1）改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃肠道下的失活2）治疗胃肠道的局部疾病，，可提高疗效、减少剂量，降低全身副作用3）改善缓控释制剂受胃肠道影响造成吸收不完全、个体差异大的现象二、择时与定位释放原理：择时系统是通过时滞机制，定位系统通过胃肠道生理特点实现（一）时滞型脉冲释放1、溶蚀包衣原理：调节衣膜的组成及厚度，可调节衣膜的溶蚀速率，从而达到时滞释放2、压力爆破原理：水分进入药芯溶解药物，使药芯体积不断增大，撑破包衣膜释放药物3、胃肠转运时滞原理：利用pH触发或菌群触发，时滞药物在小肠转运时间（二）pH触发定位释放1、胃部pH为1.0~1.2，病理、吃饭后为3~5，材料有胃溶型丙烯酸树脂Ⅳ号2、十二指肠pH为5.0~5.5，避免胃部或胃酸的影响，采用虫胶、CAP等材料3、结肠常用材料EudragitL、S、FS（三）菌群触发释放（四）胃内滞留定位释放1、机制：胃内漂流、胃内黏附2、意义：充分保证药物在吸收部位前释放，提高某些药物生物利用度三、择时与定位递送系统简介（一）渗透泵脉冲释药递送系统（二）包衣脉冲释药递送系统（三）定时脉冲塞胶囊递送系统（四）结肠定位释药递送系统：口服结肠定位给药系统OCDDS1、优点：1）提高结肠局部的药物浓度，提高疗效，有利于治结肠局部疾病2）结肠给药可避免肝脏首关效应3）结肠部位酶活性低，利于多肽和蛋白质等大分子药物吸收4）固体制剂在结肠转运时间很长，对缓控释制剂的的开发具指导意义分类：1、时间控制型OCDDS2、pH依赖型OCDDS3、时间和pH依赖结合型OCDDS4、压力控制型OCDDS5、酶解或细菌降解型OCDDS1）前提药物的OCDDS2）包衣型的OCDDDS2）骨架片型的OCDDS。
19章-20章-缓控迟释制剂与靶向制剂
（二）膜控型缓释、控释制剂
（1）微孔膜包衣片 （2）膜控释小片 （3）肠溶膜控释片 （4）膜控释小片 （5）渗透泵片
5.质量评价
（一）体外释放度试验 1.释放度试验方法
根据《中国药典》2005年板的规定进行缓释、 控释制剂的体外药物释放度试验。
2.取样点的设计
释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且 累积释放率要求达到90%以上。
树脂+—药物 + X 树脂- —药物 + Y+
树脂+—X- + 药物树脂- -—Y+ + 药物+
4.缓释、控释制剂的简介
（一）骨架型缓释、控释制剂 （1）骨架片
1）亲水性凝胶骨架片 2）蜡质骨架片 3）不溶性骨架片 （2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片 （3）胃内滞留片 （4）生物粘附片 （5）骨架型小丸
（三）柱塞型定时释药胶囊
组成：水不溶性胶囊壳体、药物贮库、 定时塞、水溶性胶囊帽。
柱塞有膨胀型、溶蚀型和酶可降解型等。
酶可降解型柱塞有单层和双层两种。单 层塞由底物和酶组成，双层柱塞由底物 层和酶层组成。
口服定位释药系统
口服定位释药系统(oral site-specific drug delivery system)是指口服后能将药物选择性地输送到胃 肠道的某一部位，以速释或缓释、控释释放药 物的剂型。
（四）胃定位释药系统
胃定位释药系统主要是口服胃滞留给药 系统(oral stomach-retained drug delivery system)，对于易在胃中吸收 的药物或在酸性环境中溶解的药物，在 小肠上部吸收率高的药物和治疗胃、十 二指肠溃疡等疾病的药物适宜制成此类 制剂。
过程：