结肠定位延迟释药系统(二)
口服给药定位控制释药系统及其在中药制剂中的应用
是一类能延长药物在胃内滞留时间(一般大于4h)，从而延长药物 在整个胃肠道的转运，增加药物吸收，提高临床疗效的新型制剂
开发意义：
增加药物的吸收量，进一步提高生物利用度 减少药物剂量及给药次数，降低毒副作用 降低成本
特 点
•胃内滞留型制剂在胃内的停留 时间较一般制剂长(通常>4 h)， •通过制剂中聚合物的作用缓慢 释放药物， •从而提高药物的生物利用度
小肠:消化管最长的部分，由十二指肠、空肠和回肠等三部分组成， 是消化和吸收的主要器官。胆总管和胰管的末端开口于十二指肠 组织形态结构特征:有小肠绒毛、微绒毛
大肠：由盲肠、结肠（升、横、降结肠）和直肠等三部分组成。 主要功能是回收水分, 排除体内过剩的钙盐和铁盐.
1.2 药物透过生物膜的能力
（一） 转运机制：同吸收机制，多数为被动转运方式 透过生物膜。
为顺浓度扩散、不耗能、需载体、具饱和性、选择性 和竞争性作用
氨基酸、单糖、某些高极性药物易被吸收
1.3 影响药物吸收的生理因素
（一）消化系统因素
1.胃肠液的成分和性质—胃
胃液：2L / 天，胃蛋白酶、盐酸， pH 低（ 1~3 ）， 面积小， 药物崩解、分散、溶解、少量吸收
1.胃肠液的成分和性质—小肠
二、实现缓释的方法
3. 利用溶蚀作用(Erosion)
溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特性 用数学方法描述可能是很复杂的，一般用可溶蚀的厚块 （slabs）、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。
式中n对球形为3，对圆筒形为2，对厚块形为1，α是球形 或圆筒形的半径或厚块形的半高。Mt是t时的释放量，M0 是开始的释放量，C0为骨架中单位体积的量。这个系统 是骨架材料与药物二者溶解与扩散相结合的结果。
《生物药剂学》课件——第二章-口服药物的吸收
(三) 定位释药制剂
将口服药物直接输送到某一特定消化道 部位释放的制剂称为口服定位给药系统。 目的： 1）避免药物在胃肠生理环境下灭活； 2）避免缓控释制剂吸收不完全； 3）为了治疗胃肠道局部疾病。
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1、口服胃滞留制剂
使药物在胃内排空速率降低，滞留时间延长， 与胃粘膜接触面积增大，提高药效。
药物
水中的 溶解度 ( g/ml)
洋地黄毒甙元 洋地黄毒甙 雌三醇 灰黄霉素 硝基安定 苯巴比妥
10 17 29 15 43 1400
在 0.05mol/L 环糊精溶液中的溶解度
(
-CD G- -CD g/m-l)CD
G- -CD
260
330
730
4400
100
100
1300
5800
32
30
710
2600
16
16
21
19
61
60
120
130
1900 1900
4500
4500
G-α-CD, G-β-CD：葡萄糖基环糊精
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四、制备工艺对药物吸收的影响
(一) 混合与制粒
1、混合
不同混合方法产生不同的分散表面积，从 而影响难溶性药物的溶出速率。 例：华法林-乳糖，溶剂分散法>直接混合
2、制粒
不同制粒方法所得颗粒的大小、硬度等均不 同，致使药物的崩解存在较大差异。
①降低粘液粘度和弹性； ②提高膜的流动性； ③膜成分的溶解作用； ④与膜蛋白相互作用。
促进药物细胞旁路转运机制：
①增加细胞旁路的水吸收； ②扩展细胞间隙，增加通透性。 ③破坏细胞内外的Ca2+平衡
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药剂学课件 -第19章-2-口服定时与定位缓控释制剂
影响漂浮性能的因素
材料的选用 制备工艺的影响 干制剂的密度和持浮力 生理因素的影响
2.胃内膨胀型滞留系统
胃内膨胀型制剂是一种可在胃内迅速膨胀至无 法通过幽门进入肠道的程度，从而滞留在胃中 释药的给药系统。
膨胀剂的选择是此给药系统设计的关键。
为安全起见，膨胀型胃内滞留制剂在 临床使用前应具备如下条件：
以片剂的漂浮性、漂浮过程中的完整性及体外 释放百分率对时间的关系(F2t)为指标,依次对 片剂制备的处方和工艺因素进行考察,确定影响 片剂释放和漂浮的主要因素及其水平。
漂浮性能的测定：在恒温(37.0±0.5)℃,转速 100r/min搅拌的释放介质中,胃内漂浮型缓释片 均在3min内起漂且表面很快形成一层凝胶屏障, 体积迅速膨胀并可保持片剂形状,持续漂浮一定 时间。
缓 释
脉 冲
脉冲片释放与体积变化曲线
控释层包衣增重对药物释放的影响
柱塞型定时释药胶囊
组成：水溶性囊帽，水不溶性囊体，药物贮库， 定时塞（膨胀型、溶蚀型、酶降解型）。
膨胀型定时塞：亲水性凝胶材料如HPMC与PEO， 用柔性膜包衣，水可渗入。
溶蚀型定时塞：L-HPMC，PVP，PEO 酶降解型定时塞：果胶与果胶酶 释放：当定时脉冲胶囊与水性液体接触时，水溶
2. 片芯的包衣
（1）时滞衣：取适量羟乙纤维素（易溶于水）溶于50 ％乙醇中，搅拌12h，制成固含量为5％的包衣液。将 片芯置包衣锅内，转速20r/min，包衣液喷速810ml/min，片床温度45℃，时滞衣膜每片增重120mg。
（2）控释衣：取乙酸纤维素-致孔剂羟丙纤维素HPC-L （在水中溶胀成胶体溶液）(7∶3，w/w)溶于丙酮-乙 醇(10∶1，v/v)中，搅拌12h，制成固含量为4％的包 衣液。
口服结肠定位给药系统
脂质体(liposome)系指将药物包封于类脂质双分子层形
成的薄膜中间所制成的超微型球状药物载体制剂。
亲水性药物可被包裹在脂质体内部的亲水相,疏水性药物 可以被包裹在其脂质层中。
由于其结构类似生物膜,可包封水溶性和脂溶性药物,具 有减少药物剂量、降低毒性、减轻变态反应和免疫反应、 延缓释放、降低体内消除速度、改变药物在体内的分布, 并能靶向性释药等优点而得到广泛注意。
半包衣双层脉冲片结构为片芯和水不透性 半包围外膜。片芯从外到里分别为:第一剂药物 层、膨胀高分子材料层、第二剂药物层。其中 只有第一剂药物层裸露在外。
该方法是将含药丸芯层进行亲水凝胶膨胀层包 衣,外层再进行惰性高分子材料包衣,当胃肠液通过 控释膜进入溶胀层时,亲水凝胶逐渐水合溶胀直至 控释层破裂达到脉冲释药。
① 利用p H 敏感型聚合物包衣,包衣层在胃与小肠不溶解,在结肠高 p H 值环境中溶解而释药;
② 多重包衣能够更精确定位,系统到达末端回肠时,外层肠溶衣溶解 破裂,内层的亲水或疏水性包衣层能够将药物带至结肠部位。
③ 利用可在结肠定位降解的聚合物作包衣或载体材料,常用的是偶 氮类聚合物和多糖类,值得注意的是,多糖类聚合物易溶于水,须通过 交联或成盐等方法将其制成水不溶性材料之后再应用。如何使载体
2 .γ- 闪烁扫描法: 利用γ- 闪烁扫描法对药物在胃 肠道中的释药情况进行监测是目前较为理想的 方法, 即用放射性元素标记制剂, 在保证对人体 没有损害的前提下, 通过发射型计算机断层扫 描( ECT)机显示药物在胃肠道内作用时间、作 用部位及转运过程等情况。
总结和展望
结肠定位给药可通过多种手段来实现。
位置与用量有关,如要延长时间,可将水凝胶泵更 推向胶囊内部,或者增大水凝胶泵的体积。
第二节 口服定时和定位释药
对于在肠道环境中溶解度低或不稳定的药物，可 使其在胃内得到较好吸收
• 例如：桂利嗪能显著改善脑循环及冠脉循环，其 生物利用度决定于在胃中的溶解量，如果胃中未 溶解的主药进入小肠，则因药物在碱性环境下溶 解度极低，而不能被吸收利用。因此有人将其制 成胃漂浮胶囊，使其在胃的酸性环境中得以充分 溶解和吸收，从而改善吸收、提高生物利用度。
带有漂浮室的胃漂浮制剂
3、胃内生物粘附给药系统
是指药物借助高分子结合于胃粘膜或上皮细胞 表面，从而延长药物在靶部位的停留时间和释 放时间，促进药物的吸收，提高药物的生物利 用度。一般认为是粘液（或粘蛋白）与制剂中 的聚合物之间形成了静电引力和氢键的缘故。
胃滞留型给药系统的优点
1.改善某些药物的吸收效果
胃内滞留型给药系统的辅料
• 从制备材料上看，国内外研究的胃滞留型给药系统的辅料 有以下一些： • 可采用的亲水凝胶骨架成分主要包括： 甲基纤维素（MC）、羟丙甲基纤维素（HPMC）、羟丙 基纤维素（HPC）、羟乙基纤维素（HEC）、羧甲基纤维 素（CMC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、聚维酮 （PVP）、聚乙烯醇（PVA）。
• 设计基础：1、口服药物经过消化道的时间，从胃排空
1～4h，经十二指肠后在小肠中滞留4h，再达到结肠约
在口服5～12h。2、结肠中的PH值最高6.5~7.5或更高。 3、结肠中含有大量细菌可占结肠内固体总量的20％以 上。4、有些具有生物粘附作用物质，可用作结肠迟释 制剂的载体。
• 可根据以上四点为设计基础。主要有以下三种类型：
• 可采用的助漂成分主要包括单硬脂酸甘油酯、十六醇、十 八醇、 蜂蜡、硬脂酸等。
• 可采用的产气成分主要包括MgCO3，NaHCO3等。
• 可采用的膨胀成分主要包括交联PVP、交联
口服结肠定位释药系统的设计(一)
口服结肠定位释药系统的设计(一)作者：刘林，段芳，梁国成，陈求芳，廖华卫，周毅生【关键词】结肠定位释药；时滞效应；压力依赖；自调式；脉冲式口服结肠定位给药系统（，OCDDS）是指通过适宜的药物制剂手段和药物传递技术，使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，转运至回盲肠或结肠部位，以速释（脉冲）、缓释或控释方式发挥局部或全身治疗作用的一种给药系统，是一种利用靶向定位技术治疗结肠等部位疾病的有效手段。
溃疡性结肠炎、Crohn’s等结肠疾病，传统的治疗方法通常为口服片剂、胶囊或灌肠治疗。
普通口服制剂在胃或小肠被吸收进入血液循环，分布在结肠靶部位的血药浓度低，且全身副作用大，效果不甚理想；而灌肠法给药的缺点在于用药不便，且药物只能到达直肠和乙状结肠，不能到达横结肠和升结肠。
应用结肠定位给药技术，可将药物直接送至结肠开始释药，使药效增强，毒副作用降低，是治疗结肠疾病的理想给药剂型。
将一些蛋白质、多肽类药物制成结肠定位给药系统，可使其在结肠内释药并吸收进入血液循环，避免了胃与小肠中的消化酶对药物的破坏，此法比注射更方便。
此外，利用药物在结肠释放的时滞效应，可以准确有效地治疗哮喘、心绞痛、高血压、偏头痛等昼夜规律性疾病，开发24h缓控释制剂，减少给药次数，提高患者的顺应性。
1结肠的生理特点及吸收机制结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，按其行程和部位分为升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠4个部分〔1〕。
临床上认为，升结肠的吸收作用最好，是口服结肠给药最好的吸收部位，而乙状结肠是多种疾病的易发区，一般也是口服结肠定位给药的靶向部位。
结肠的主要生理特点有：①吸收水分、电解质，使肠内容物固化为粪便；②结肠含有大量的有益菌群，菌丛产生的酶可催化多种药物代谢反应；③结肠处药物转运速度缓慢、转运时间长；④药物通过结肠的时间与药物制剂的体积成反比，可通过减小体积来增加其在结肠的滞留时间，延长其疗效；⑤结肠内微生物具有自我调节机制，能使微生物在饮食或病理情况下的改变迅速地恢复到最初的状态。
第三节定时与定位释药制剂
渗透泵定时释药制剂 包衣脉冲释药制剂
二、口服定位释药制剂
胃内滞留释药制剂
口服小肠定位延迟释药系统 口服结肠定位延迟释药制剂
三、生物黏附制剂
一、口服定时释药制剂
人体许多生理特征在生物钟的调节作用下可发生周期
性变化，如心率、血压、体温、激素等均显示强烈的 时辰节律性。
应用
① 结肠部局部的治疗，如各种结肠炎等;
② 用于在胃肠道易被破坏药物的传输，如蛋白质、多
肽等； ③ 治疗结肠癌的药物，开发成结肠给药，可提高局部 浓度，增强疗效，减少刺激和副作用； ④ 易被胃酸破坏或被胰代谢的药物； ⑤ 临晨发病率较高的疾病，将药物在结肠释放，发挥 脉冲作用。
分类 pH依赖型、时间依赖型、菌群依赖型
溶胶囊壳是药物在结肠溶解释放，另外由于加 入了生物黏附剂，使药物黏附于结肠上，增加 药物在结肠的滞留时间。
4、pH-时滞型
是综合时滞效应和pH差异而设计的，克服了以上单 一型释药可能受胃排空、pH等生理因素、个体差异的 影响，只要求载体在胃的酸性环境中稳定，不释放药 物，在小肠的pH环境载体能够缓慢的水化，保证其水 化的时间内载体能通过小肠，在小肠末端pH升高作为 释药信号，携带药物进入结肠释药。
（一）胃内滞留释药制剂
胃滞留释药系统是通过使制剂驻留在胃中长时间 释放药物，药物一部分在胃内吸收或在胃内发挥 作用，另一部分通过幽门进入小肠再吸收。 主要药物： ① 因肠道pH太高而溶解度降低的药物
② 治疗胃部疾病的药物
③ 有特殊吸收部位的药物
④ 主要从胃部吸收的酸性药物 不宜设计成胃内滞留型的药物： ⑤ 需缓释和控释的大多数药物 ①在胃内不稳定会刺激性太大的药物
在病理状态下，生物调节系统会出现一系列改变而导
第十七章 缓释、控释制剂2
胃定位释药系统 1.胃内膨胀型 1.胃内膨胀型 2.胃内漂浮型 2.胃内漂浮型 3.胃内生物粘附型 3.胃内生物粘附型 4.磁导向定位型 4.磁导向定位型
胃内膨胀型给药系统
十二指 肠
带有漂浮室的胃漂浮制剂
脂质体作用机制
主动靶向制剂
修饰的药物载体 前体药物和药物大分子复合物
修饰的药物载体
1.修饰的脂质体 修饰的脂质体 2.修饰的纳米乳 修饰的纳米乳 3.修饰的微球 修饰的微球 4.修饰的纳米球 修饰的纳米球
长循环脂质体 免疫脂质体 糖基修饰的脂质体 聚乙二醇修饰的纳米球 免疫纳米球
前体药物和药物大分子复合物
1.前体药物(prodrug) 前体药物( 前体药物 ) (1)抗癌药前体药物 ) (2)脑部靶向前体药物 ) (3)结肠靶向前体药物 ) 2. 药物大分子复合物
物理化学靶向制剂
磁性靶向制剂 栓塞靶向制剂 热敏靶向制剂 pH敏感的靶向制剂 敏感的靶向制剂
pH敏感脂质体 敏感脂质体 pH敏感的口服结肠定位给药系统 敏感的口服结肠定位给药系统 磁性微球 磁性纳米囊 热敏脂质体 热敏免疫脂质体
靶向制剂
目的与要求
掌握靶向制剂的定义, 掌握靶向制剂的定义,分类与特点 靶向制剂的定义 了解主动与被动靶向的实现方法; 了解主动与被动靶向的实现方法;脂质体 主动与被动靶向的实现方法 等具有代表性的靶向载体, 等具有代表性的靶向载体,辅料及质量要 求
靶向制剂概述 概念 特点 分类
靶向制剂的概念
靶向制剂的分类
按给药途径分 口腔,直肠,结肠,鼻腔,皮肤, 按给药途径分: 口腔,直肠,结肠,鼻腔,皮肤 肝,肺,脑靶向制剂等 按靶向部位和作用方式分: 一级,二级, 按靶向部位和作用方式分 一级,二级,三级 按方法分: 被动,主动,物理化学靶向制剂 方法分 被动,主动,
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结肠定位延迟释药系统（二）
Ishibashi等43]制成的一种特殊胶囊即利用这一构思，胶囊外层依次包以酸
溶解聚合物Eudragit E，亲水性聚合物HPMC，最外层以Eudragit L包衣，此胶
囊在胃液中10小时不崩解，在pH6.8的人工肠液中2.5小时后开始崩解，1.5小时崩解完全，即恰好到达结肠，152 SITl r闪烁也显示药物到达结肠。
Tozaki等[44]制备了外层包以邻苯二甲酸一羟丙甲纤维素( HPMCP)的甲壳胺胶囊，胶囊内装胰岛素或水溶性模型物5，(6)-羧甲基荧光素(CF)，大小3.(imm×1.6mm。
CF
体外释放表明，在pHl.2的人工胃液中2h基本不释放，在pH6.8的人工小肠液
中4小时释放约20%，在pH7．O的人工结肠液中4小时基本1000/释放。
胰岛素胶囊在Wistar大鼠体内结果表明，灌胃7小时后可观察到胰岛素的峰浓度，
生物利用度为5.73%，在口服6～24小时内可观察到低血糖现象，由于胰岛素在胃和小肠不能被吸收，这就表明胰岛素胶囊能够到达结肠并释放出胰岛
素。
Lorenzo-lamosa等[45]将壳聚糖和双氯芬酸钠(SD)通过喷雾干燥法制成微球，再通过溶剂挥发法在微球外表包以Eudragit Ll00或Eudragit Sl00的衣层，形成
大小为1. 8～2. 9mm的小丸，在酸性环境中无药物释放。
当达到Eudragit溶解的pH时，壳聚糖开始溶胀，药物SD开始释放。
释放速度可通过改变壳聚糖分子
大小及成盐类型加以调节，达到口服结肠定位的目的。
对综合时滞效应和胃肠pH差异设计的()CDDS只要求载体在胃的酸性环境中稳定，不释放药物，在小肠的pH环境载体能够缓慢水化，保证其水化的时间内载体能够通过小肠，携带药物进入结肠释放。
Aiedeb等‘463合成的琥珀酸一壳聚糖及邻苯二甲酸一壳聚糖，均可抵抗胃酸的作用，在小肠的pH环境缓慢水化形成水凝胶，如调节壳聚糖的氨基取代度及可调节其水化程度，即可达到口服结肠定位释放吸收的目的。
综合时滞效应及胃肠pH设计的OCDDS具有工艺相对简单，给药受胃肠道环境影响相对较小等优点。
通常综合时滞效应及胃肠的pH差异设计的结肠定位释药系统包括双层结构，外层是肠溶型聚合物，包括Eudragit L，S，FS等，目的是使制剂在胃和小肠中
不释放。
内层包衣控制药物在通过胃之后再延迟释放几小时。
这些通过时控释放的材料包括Eudragit RI。
，Eudragit RS，乙基纤维素和羟丙甲纤维素等材料。
图
8-9中是一个典型的综合时滞效应及胃肠的pH差异设计的结肠定位释药微丸的结构示意图[47]。