心肌营养素-1在心血管疾病中的作用及进展

文献标识码：Ａ
摘要：心肌营养素－ｌ是一个新发现的白细胞介素６家族细胞因子，它能雏持心肌细胞的存活，保护心肌细胞，与心血管疾病 关系密切；心肌营养索·ｌ参与了缺血性心脏病、心瓣膜病及心力衰竭等疾病的发病。现就心肌营养素．１在心血管领域的作用厦其 进展作一综述。
关键词： 心肌营养素一ｌ：心血管疾病
Ａｂｓ咖ｃ￡： Ａｓ ａ ｎｅｗＪｙ ｄｉ８ｃｏＶｅｒｅｄ ｃｅＪＪ‰ｔｏｒ ｏｆ ＩＬ石ｆｅｌａｌｅｄ ｃｙｌｏｋｉｎｅ ｆａｍｉｌｙ，ｃａｒｄｉｏｌｒｏｐｈ¨ｆ ｃＴ·１）ｃ卸釉ｉｎｔａｉｎ ｅａｒｄｉ帅ｙｏｃｙｔｅ ８ｕⅣｉｖ－
ａｌ明ｄ ｐｒｏｔｅｃｔ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃ”ｅ，ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖ晒ｃｕｌａｒ ｄｉｓｅ鹊ｅ ｃｌｏｓｅｌｙ ｒｅｌａｔｅｄ；ＣＴ·ｌ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ｉ５ｃｈｅｍｉｃ ｈｅａｒｔ ｄｉ８ｅａ髓。ｖａｌｖｕｌ盯ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅ踮ｅ．ｈｅａＪｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｓｕｃｈ鹳ｄｉｓｅ够ｅ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ，ａｂｏｖｅ ｐｒｏｂｌｅｍ ｔｈａｔ ｅⅡ曲ｔ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｔｒｏｐｈｉｎ．１ ｏｎ ｃａｒｄｉｏｖａ跎ｕｌ盯ｄｉｓｅ豳ｅ卸ｄ ａｄｖ肿ｃｅｓ ｗｅｒｅ
心肌肥大是心脏最币＝要的适应性反应，也是许多 心脏疾病的主要特征。ＣＴ—ｌ诱导心肌肌原纤维以肌 小１７的方式高度集结并串联排列，肌小节长度无明硅 变化，表明ＣＴ．１引起的心肌细胞变长‘ｊ新的肌小节形 成有关，具有容鞋负倚污导的心肌肥厚特征。心房利 钠网子基｜天Ｉ表达增加可视作心肌肥大的标志。ＣＴ一１ 在转录和转录后调节水ｉＦ卜促进心房利钠因子的农达 和分泌．呈剂域依赖关系。ＴｓｕｌｌＪｄａ等‘６。发现ＣＴ－ｌ不 仅促进心肌肥大，还能促进成纤维细胞的牛长，参与心 事肥厚和重甥： ３．３［ｊ细胞介素６样作用
作为ＩＩ。一６家族成员，ＣＴ－ｌ与受体ｇｐｌ３０和（或） ＵＦＲＢ结合后，具有ＩＬ一６样作用，合成急性期反应蚩 白等。作为ＩＬ击细胞因子家族中的～个新成员，ＣＴ—ｌ 在心力衰竭、扩张型心肌病等患者心室壁的表达显著 增加。 ３．４对神经元的保护作用
ＣＴ·ｌ作为一种多效性细胞冈子，彳ｉ仪对心脏产７＃ 多种影响，在神经系统还具有类似于其它神绛营养因 子的，＃．物’、＃作Ｈｊ。ＣＴ．１杠胚胎骨骼肌中高度表达，可 促进体外培养的胚胎小鼠和大鼠运动神经元的仔活， 足肌源性的神经保护岗子，Ｍｉｔｓｕｍｏｌｏ等７‘对患有运 动神经元疾病小鼠皮下注射，发现能有效改善其运动
氨基酸序列的同源性分别为９４％和８０％。在人类 ＣＴ－１基因编码区位于人类染色体１６ｐ１１．１．１６ｐ１１．２。 目前已克隆出小鼠、大鼠和人的ｃＴ－１。 ２心肌营养素－ｌ的分布
生理情况下，ＣＴ－ｌ在心、骨骼肌、卵巢等处高度表 达，在肾脏、肺脏、胰腺处表达较低，而在脑、肝脏、脾脏 处几乎无表达。ＣＴ—ｌ在心脏丰富表达于心肌细胞和 成纤维细胞，是心血管生长发育所必须的基因。ＣＴ．１ 在心脏丰富表达于心肌细胞和成纤维细胞，是心血管 生长发育所必须的基因。病理状态下，如遗传性高血 压、心肌梗死、实验性心肌病、进行性心力衰竭、主动脉 狭窄、垂体瘤均出现ｃＴ一１基因的过度表达口】。其糖蛋 白链细胞因子受体亚单位ｇｐｌ３０是ｌＬ石细胞因子家族 共有的信号传导分子，为Ｔ型膜蛋白分子，其结构由３ 个部分组成：与配体结合的胞外区、有激酶活性或激酶 作用位点的胞内区和与胞外区及胞内区相连接的跨膜 区。研究表明只含胞外远膜端免疫球蛋白（Ｉｇ）样构件 和紧随其后的细胞因子接合区（ＣＢＤ区）的ｇｐｌ３０能 与ＩＬ与受体一起结合ＩＬ石，并能传导ＩＬ击信号。 ｇｐｌ３０的表达极为广泛，在几乎所有检测过的体外培
ＣＴ—ｌ在１１．与家族细胞凶子中促心肌肥厚作用是 最强的。”。Ｃ，ｒ·ｌ腹腔注射町引起心脏氧量及心室重 量与体重之比增加Ｈ呈量效关系，而体重不受影响。 研究表明。１０。，ＣＴ－ｌ是主要由心脏非心肌细胞分泌的 局部敛肥厚冈子。Ｃ‘ｒ．１与内皮素一ｌ在致心肌肥厚中 有相加作用。另有研究认为¨。，ＣＴ—ｌ基冈表达增加 呈心脏特异性，但与左室肥厚严重性并无相关。ＣＴ－１ 引起心肌肥厚的途径，首先是ｃＴ一１与其受体结合ｆｊｌ起 印１３０与ＬＩＦ受体Ｂ亚基（ＬＩＦＲＢ）形成异源二聚体，接 着酪氨酸蛋白激酶系统的三种Ｊａｎｕｓ蛋白属酪氨酸激 酶家族成员ＪＡＫｌ、ＪＡＫ２、Ｔｙｋ２活化，ｇｐｌ３０胞浆区酪氨 酸残基磷酸化，其磷酸化的酪氨酸残摹作为含ＳＨ２结 构域是转录激活蛋白（ｓｉｇｎａｌ￡ｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃｆｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｔａｍｍｅｔｉｐｔＩｏｍ，ＳＴＡＴ）主要为ＳＴＡｌ３和ＳＴＡＴｌ的停靠位 置。ＳＴＡＴ与停靠位置结合后发生酪氨酸磷酸化，形成 同源或异源二聚体并转移至胞核调节靶基因（ＡＮＦ、 １３．ＭＨＣ）转录，继而引起心肌肥厚，此途径称蛋［ｊ激 酶／信几．转导子和转录激活子信号传导通路（ＪＡＫ／ ｓ，ｒＡＴ）途径。与ｄ肾上腺素能激动剂、内皮素．１和血 管紧张素Ⅱ（ＡｎｇⅡ）等引起的心肌肥大不同，ＣＴ．１引 起心肌细胞长度增加而几乎不影响细胞宽度，电镜下 心肌细胞肌小爷旱串形式排列，而经苯肾上腺素（ＰＥ） 处理者细胞Ｋ宽均增加，肌小宵以并行形式排列。 ４．２ 心肌营养素一Ｉ与缺血性心脏病
ｓｕｍｎ面ｚｅｄ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： ｃａｒｄｉｏｔｒｏｐｈｉｎ—Ｉ；ｃ删ｉｏｖ锄ｃｕｌ盯ｄｉｓｅ鸹ｅ
ｌ 心肌营养素－ｌ的概述 １９９５年Ｐｅｎｎｉｃａ等一。首次从小鼠心脏胚胎干细胞
中克隆得到一个新的基因，因其产物能促使体外心肌 细胞肥大，命名为心肌营养素．１（ｃａｒｄｉｏｔｒｏｐｈｉｎ．１，ＣＴ． Ｉ）。ＣＴ·１是迄今发现的白细胞介素６（ＩＬ击）家族中体 外诱导心肌细胞肥大最强的细胞因子，分子量为２１．５ ｋＤ（一２．１５×１０４）。进一步研究发现，ＣＴ—ｌ的氨基酸 序列与白血病抑制因子（ＵＦ）、ＩＬ一６和ＩＬ．１ｌ有同源 性，ＣＴ·ｌｃＤＮＡ全长约１ ４００ ｂｐ、可编码２０３个氨基酸、 分子量为２１．５ｋＤ（一２．１５×１０４）的蛋白质，根据蛋白 质结构分析，ＣＴ－Ｊ属于ＩＬ一６／ＩＬ．“／睫状神经营养因子 （ＣＮＴＦ）／抑瘤素（ＭＯＳＭ）／ＵＦ细胞因子家族，该家族 成员在氮基酸Ｉ级结构上具有较低的同源性，仅为 １５％一２０％，在胱氨酸顺序上没有同源性，在外显子／ 内含子联结仅维持部分同源性【２ｊ。但它们在Ⅲ级结 构上都具有４个０【螺旋组成的螺旋柬，同时该家族都 通过糖蛋白１３０（ｇｐｌ３０）同源二聚体或ｇｐｂ０／ｕＦ受体 ｐ（ｕＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂ，ｕＦＲＢ）异源二聚体的形成进行信号 传递，故将其归类于ＩＬ击家族细胞因子。大鼠与入的 ＣＴ—１分别编码２０３和２０１个氨基酸残基，与小鼠ＣＴ．１
胚胎发育早期ＣＴ—ｌ最早出现在心ｍ管组织中，并 局限在心肌细胞表达，之后开始在神经系统中表达，但 仍以心肌表达最强：胚胎发育晚期ｃＴ—ｌ在心脏、骨骼 肌、肝脏和神经市等多种分化组织中广泛表达，心脏成 纤维细胞中也町表达。ｃＴ．１促使体外培养小鼠胚胎 心肌细胞ＤＮＡ合成，并旱明显的剂量效应关系。ＣＴ－ｌ 抑制心肌细胞凋亡：敲除ＣＴ—ｌ受体ｇｐ Ｊ３０的基因后， 胚胎发牛心肌细胞凋亡；ｃＴ—ｌ促使培养心肌细胞热休 克蛋白７０、９０（ｈｓｐ７０、９０）表达增加，减少Ｊ，缺血或温 度刺激引起的凋亡；抑制促进凋１’：的刖·瘤坏夕Ｅ因子的 表达。此外，Ｆｒｅｅｄ等、４发现Ｃ７ｒ－１参与心肌梗死的修 复。Ｏｋｔｍｏ等５’研究发现杠柯萨奇病毒感染的急性心 肌炎大鼠ＣＴ—ｌ的表达于感染第２天开始增加，早于肿 瘤坏夕Ｅ因子．０【（ＴＮＦ一０【）、ＩＬ—ｌ，且ＣＴ－ｌ能诱导心肌细 胞增牛，并减少病死率；所有心肌炎大鼠在接受ｇｐｌ３０ 抗体后６ ｄ内均死亡，进一步证实１ｒ Ｃｒｒ－１的心肌保护 作用。 ３，２心肌细胞肥大作用
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（１．仡厶船凡胁ｄ豇面咖觇ｒｓ盼， ％ｉ’口，ｌ ２７１０００， ：ｂ“３１００１４，蕊ｉ耽） 文章编号：１００４－３９３４（２００９）增刊ＪＤ０５９Ｊ舛
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仅、ＩＬ．１。所有心肌炎大鼠在接受ｇｐｌ３０抗体后６ ｄ内 均死亡，进一步证实了ＣＴ．１的心肌保护作用。最近 “ａ０等ｕ叫研究表明，在心肌缺血一再灌注后注射ｃＴ．１ 能明娃对抗心肌缺血引起的损伤，这种保护作用通过 苏氟酸磷酸化激活蛋白激酶信号传导通路（Ｐ４２／ ４４ＭＡＰ通路）的抑制Ｉ酊被拮抗，提示ＣＴ一１可以作为一 种治疗性蛋白对抗心肌缺血一再灌注引起的损伤。心 绞痛时血浆ＣＴ—ｌ升高町能为机体的一种保护性反应。 丝裂原活化蛋白激酶（ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｍｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ， ＭＡＰＫ）是一组分布于胞浆中的、具有Ｓｅｒ和Ｔｙｒ双重 磷酸化功能的蛋白激酶，是介导细胞反应的藿要信号 系统，在基因表达调控和细胞质功能活动中发挥关键 作用。Ｓｈｅｎｇ等。＂。的研究证实，而促有丝分裂原激活 蛋白激酶（ＲＡＳ—ＭＡＰＫ）依赖的通路对抑制心肌细胞的 凋亡是必要的。应用ＭＡＰＫ的特异性抑制剂 ＰＩ）９８０５９，能够阻止ＭＥＫｌ（ＭＡＰＫ ｋｉｎａｓｅ）的激活，阻断 ＣＴ—ｌ促进心肌细胞生存的作用，导致细胞活力丧失。 且ＰＤ９８０５９对心肌细胞的抑制作用不能被高浓度的 ＣＴ．１所挽救，提示ＰＤ９８０５９选择性作用于ＣＴ．１依赖 的下游通路，而Ｐ３８ ＭＡＰＫ的抑制剂ＳＢ２０３５８０不能抑 制ＣＴ．１对心肌的保护作用，说明其对心肌的保护作用 部分通过Ｐ４２／Ｐ４４ ＭＡＰＫ途径实现。总之，ＣＴ—ｌ通过 激活磷脂酰肌醇．３激酶（Ｐ１３Ｋ）／蛋白激酶Ｂ（Ａｋｌ）／糖 原合成酶激酶（ＧｓＫ一３Ｂ）即Ｐ１３Ｋ／Ａｋ∥ＧｓＫ－３Ｂ途径、 激活磷脂酰肌醇．３激酶（Ｐ１３Ｋ）／蛋白激酶Ｂ（Ａｋｔ）／内 皮型一氧化氮合酶即Ｐ１３Ｋ／Ａｋ∥ｅＮＯＳ途径、激活细胞 外信号调节激酶（ｅｘｌｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｓｉｇｎａｌ ｒｅｇｕＩａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ， ＥＲＫｌ／２）途径、激活细胞冈子信号一１抑制物（ｓｕｐｒｅｓｓｏｒ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．１，ｓＯｃｓｌ）途径，抑制信号转导子 和转录激活子（ＳＴＡ’ｒ３）的磷酸化途径等发挥心脏保护 作用。另有研究发现，ＣＴ．１及ｇｐｌ３０基冈在大鼠心肌 梗死后心室中表达增加并在心肌重构中起重要作用。 ４．３心肌营养素一ｌ与心力衰竭