药物化学复习重点

D-青霉胺
结构特征：耐酸青霉素、耐酶青霉素、广谱青霉素。 青霉素的构效关系
X RCOHN
7
O
5 6
H
4
SNLeabharlann 3 2CH3 CH3
1
COOH
X=H or OMe
Penicillins
6 位碳原子上的氢用甲基或甲氧基取代，将导致活性降低，基团体积较大时，则活性消 失。但甲氧基的取代可增加药物对β－内酰胺酶的抵抗能力。 2 位羧基是活性必需基团,若将其转化成硫代羧酸或酰胺，活性不变，但羧基被还原为醇 时，失去活性。对其羧基可利用前药原理进行结构修饰，如酯化可增加口服吸收和提高生物 利用度。 6 位氨基的侧链可用不同的杂环进行取代，其活性可以得到增强。当侧链的取代基含有 极性基团，可扩大抗菌谱，增强其活性。引入吸电子基团能提高药物对酸的稳定性，引入位 阻基团能增加药物对β－内酰胺酶的抵抗能力。
O Ar (CH2)n H3 C H3C O OH
羧基为降脂活性必须基团， 若为酯或酰胺衍生物活性不变， 羧酸α碳上有两个甲基取代， 或插入苯氧基可增强降脂活性。 中间连接链部分 n 的数目为 0 至 3 均有较好的降脂作用。 若氧原子被硫原子取代， 可以 增强降血脂活性。 第六章 组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药 第一节 组胺 H1 受体拮抗剂 经典型绝大部分有中枢副作用（镇静、防晕动、止吐） 分类：乙二胺类、氨烷基醚类、丙胺类、三环类 西替利嗪作用特点：引入亲水性羧甲氧烷基。不易通过血脑屏障(BBB)，镇静性大大减少。 盐酸苯海拉明作用特点：中枢抑制作用显著。还用于晕动及妊娠呕吐。 阿伐斯汀作用特点：引入亲水的丙烯酸， ，中枢副作用较小。 阿司咪唑作用特点：非镇静 H1 受体拮抗剂（低 BBB 渗透率） 合成：氯苯那敏 经典 H1 受体拮抗剂的构效关系（按上课记忆）
N R2 H
RO
O
OR1
叔胺是镇痛活性的关键基团， 氮原子引入不同的取代基可使μ 受体激动剂转变为拮抗 剂。酚羟基被醚化和酰化后，活性及成瘾性均降低。羟基被烃化、酯化、氧化或去除后，活 性及成瘾性均增加。
分类：吗啡烃类、苯并吗喃类、苯基哌啶类、苯基丙胺类/氨基酮类 合成：哌替啶 盐酸美沙酮的作用特点：μ 受体激动剂， 成瘾性较吗啡小，成瘾发生慢。用作戒毒药。 有效镇痛药的结构要求，或构效关系如下：
(3)亲水性部分 4 结构及合成：普鲁卡因、利多卡因、罗哌卡因 第2章 催眠镇静药、抗癫痫药和精神神经疾病治疗药 分类：巴比妥类、苯并二氮卓类等。 2.1 巴比妥类催眠镇静药 构效关系：
O R3 R1 R2 O N X NH
5 位无取代和 5 位单取代均无作用（pKa 过小） ；R1 或 R2 为支链或不饱和烃基，作用 时间短；若为饱和烃基、芳烃基，作用时间长（代谢有关） ；R1 和 R2 总碳数为 4~8,若＞8 作用相反或无作用（logP） 。 R3 为甲基，作用增强（降低解离度，增加脂溶性） ；若两个 N 上均有甲基取代即具有 反作用（惊厥） 。 X=O, S ; S 取代时脂溶性增加，起效快，作用时间短，X=NH 无作用。 合成：合成通法，苯巴比妥 结构：苯巴比妥、 2.2 苯二氮卓类催眠镇静药 苯二氮卓类药物的构效关系
9 8 7 1
R1 N
5
O
2 3
R2
R4
6
N4 R3
4,5 位拼合四氢噁唑环,稳定性增加,作用强。如氯沙唑伦
1,2 位拼合三唑环稳定性增加，作用强。如艾司唑伦 1,4－二氮卓环为必须结构 苯二氮卓类的稳定性（45 位，12 位在酸性及胃肠道中的开环反应） 结构：地西泮、艾司唑伦 2.4 抗癫痫药 分类：酰脲类（巴比妥类、乙内酰脲类） ，GABA 类似物。 2.4.1 酰脲类 合成及结构：苯妥英 乙内酰脲的结构改造方法：将乙内酰脲化学结构中的-NH-以其电子等排体-O-或 -CH2-取代，分别则得到了噁唑烷酮类和丁二酰亚胺类。 2.4.4、GABA 类似物 机制：GABA 为中枢抑制性递质，该类药物具有与 GABA 的类似结构，可通过抑制 GABA 氨基转移酶的活性，或为 GABA 的前药 代谢：卤加比的体内代谢 2.5 精神神经疾病治疗药 分类：吩噻嗪类、噻吨类(硫杂蒽类)、丁酰苯类、二苯并二氮草类和苯甲酰胺类等 1. 吩噻嗪类多巴胺受体阻断剂 合成及结构：氯丙嗪 构效：
R O H H H N S O N R CH3 CH3 COOH OHH H H N S O O HN HO CH3 CH3 COOH
R
Heat -CO2
H N O
H HN
S
CH3 CH3 COOH
β-lactamase
青霉酸
HS CH3 CH3 COOH
青霉噻唑酸
HgCl2
R
H N
CHO
H2N
O 青霉醛
协同前药（mutual prodrug） ：贝诺酯 结构：贝诺酯、扑热息痛、阿司匹林 合成：双氯灭痛、萘普生、布洛芬 作用特点：保泰松不仅有较好的消炎抗风湿作用，且兼有轻度的排尿酸作用。羟基保泰松是 保泰松的体内有效代谢产物，同样具有抗炎抗风湿作用，而毒副作用较小。 芳基烷酸的基本结构： 第四章 镇痛药 混合激动－拮抗剂是发展的方向， 即κ 受体激动剂及μ受体拮抗剂，他用作镇痛药 时一般成瘾性小，如喷他佐辛为κ 受体激动剂及μ受体弱拮抗剂。 μ受体镇痛活性最强，成瘾性也最强 δ受体成瘾性小，镇痛作用也不明显， （该章药物作用特点主要回答有镇痛作用强弱和 有无成瘾性。 吗啡的性质：具有酸碱两性，3 位弱酸性的酚羟基，17 位碱性 N-甲基叔胺 纳洛酮的作用特点：阿片μ受体拮抗剂，用于吗啡中毒解救 吗啡的构效关系（半合成类镇痛药）
S N R3
CH2CH2CH2NR1R 2
R1 部分必须由三个成直链的碳原子组成，若为支链，与多巴胺受体 B 部分立体上不 匹配，抗精神病活性明显下降，抗组胺作用增强。 顺式吩噻嗪类药物与多巴胺的优势构象能部分重叠，活性高（当侧链与氯取代的苯环 同侧时，成为顺式构象） 。 非经典抗精神病药：设计 DA2、5-HT2 双重阻断剂，以得到理想的非经典抗精神病药 2.5.3 抗抑郁药 NA 和 5-HT 相对增多，表现为躁狂； NA 和 5-HT 相对缺乏，表现为抑郁。 目前临床应用的抗抑郁药可分为去甲肾上酰素重摄取抑制剂(三环类抗抑郁药)、单胺氧 化酶抑制剂及 5—羟色胺再摄取抑制剂。 (三环类) 要注意结构改造的方法，如将吩噻嗪类分子中的硫原子以生物电子等排体 1,2 －亚乙基－CH2－CH2－或电子等排体 1,2-亚乙烯基－CH=CH－取代而得二苯并氮杂卓类 抗抑郁药氯米帕明 合成：阿米替林 第三章 解热镇痛药及非甾体抗炎药 解热镇痛药及 NSAIDs 的作用靶点主要是花生四烯酸环氧合酶(COX)。通过抑制 COX 来阻断或减少前列腺素（PG）的合成。另外部分还抑制脂氧化酶，减少白三烯等的合成。 COX-1 促进生理性 PGs 的合成，调节正常组织细胞的生理活动。如保护消化道粘膜， 调节血小板功能。COX-2 在炎症细胞中高度表达，使炎症组织中前列腺素合成增加。促使 炎症进一步发展。 分类：乙酰苯胺类（只有解热镇痛作用无抗炎抗风湿作用） ，水杨酸类，吡唑酮类，芬那酸 类，芳基烷酸类，1,2 苯并噻嗪类
3'
X
2'
R1OOC
5 6
H
4 1 3 2
COOR2 R3
H3C
N H
1,4-二氢吡啶环是活性必须结构。 2,6 位取代基应为低级烷烃。 3,5 位羧酸酯基取代活性最好，且两个酯基不同者冠脉扩张或降压作用优于相同者。 3,5 位若为其他吸电基取代，可由拮抗作用转为激动作用。 合成：硝苯地平 、维拉帕米 稳定性及结构：硝苯地平 钠通道阻滞剂抗心律失常。 合成：盐酸美西律 作用特点：利多卡因的两个药理作用 8.2.3 钾通道阻滞剂 钾通道作为 III 类抗心律失常药。 8.2.4 钾通道开放剂 钾通道开放剂临床用于治疗高血压等。 8.3 作用于肾上腺素能神经系统的药物 主要有 Mg2+-ATP 酶抑制剂（胺泵抑制剂） 、作用于α受体药物、β受体拮抗剂。 8.3.1 Mg2+-ATP 酶抑制剂 作用特点：该类药物多具有降压作用缓慢、温和而持久的特点。 稳定性：在光和热的影响下，利舍平的 3β-H 能发生差向异构化为无效的 3-异利舍平。 在光和氧作用下易氧化变质，先生成 3,4-二去氢利舍平（黄绿色荧光） ，再生成 3,4,5,6-四去 氢利舍平（蓝色荧光） 。碱性条件下的水解 8.3.2 作用于肾上腺素能受体的药物 主要有α2 受体激动剂、α1 受体阻滞剂和β受体阻滞剂。 常用的β受体阻滞剂按作用的选择性分类分为三种： 非选择性β受体阻滞剂、 选择性β 1 受体阻滞剂、非典型β受体阻滞剂。 合成：可乐定、盐酸阿替洛尔
课堂上要求掌握的所有药物必须都知道药理作用，作用靶点。重点药物（主要是介绍了合 成的药物要掌握结构类别） 第一章 麻醉药 分类：苯甲酸酯类、酰基苯胺类等 局麻药的构效关系
Ar X (C)n O N
(1)亲脂性部分 1 " 苯环的邻对位引入给电子取代基，如氨基、羟基、烷氧基时，由于供电性，与苯环 酯羰基形成共扼体系，使羰基的极性增加，局麻作用增强。反之，吸电基则作用减 弱。 " 同时邻位上的基团可增加位阻，延长作用时间，如氯普鲁卡。 (2)中间部分 2 和 3 该部分是由酯基（2）或其电子等排体和一个次烃基碳链（3）组成的。 此部分决定药物稳定性，影响作用持续时间次序如下
8.4 影响肾素－血管紧张素－醛固酮系统的药物 8.4.2 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI） 此类药物有三类：含硫基类、含二羧基类、含磷酰基类 ACE 抑制剂 作用特点： 此类药物中的巯基常会引起味觉障碍和皮疹的副反应， 但减少剂量或停药后该副 反应可消失。 合成与结构：卡托普利 ACE 抑制剂的构效关系： （1)ACEI 分子中有三个基团与 ACE 的结合点相结合： 与 ACE 的锌离子结合的基团，如巯基、羧基、次磷酰基，与 ACE 的正电荷以离子键结合的 阴离子部分，即末端氨基酸部分的羧基，与 ACE 的供氢部位以氢键结合的基团，即酰胺部 分的羰基 8.4.3 血管紧张素 II 受体（AT)拮抗剂（AT1 受体拮抗剂） 8.5 NO 供体药物 临床常用 NO 供体药物主要有硝酸酯类和非硝酸酯类。血管内皮舒张因子 NO 8.6 调节血脂药 8.6.1 HMG-CoA 还原酶抑制剂（他汀类） 他汀类药物抑制了该酶的活性，从实质上降低了内源性胆固醇的水平，能显著降低 LDL(低密度脂蛋白)中胆固醇水平，并能提高血浆中高密度脂蛋白（HDL）的水平，使胆固 醇的结合形式从有害到无害。具有降血脂作用，副作用较少。 他汀类的活性形式：酯键水解 HMG-CoA 还原酶抑制剂的构效关系：3,5－二羟戊酸（I 部分)是抑制 HMG-CoA 还原酶的 活性必须基团 8.6.2 苯氧乙酸类 合成：氯贝丁酯、吉非罗齐 苯氧乙酸类降血脂药的构效关系：