直接压片研发流程
片剂工艺验证方案及报告
片剂工艺验证方案及报告一、项目背景咱们得明确一下背景。
这批片剂产品，是公司新研发的，针对的是市场需求，前景广阔。
但是，新产品就意味着新工艺，咱们得验证一下这个工艺的可行性、稳定性和重现性。
二、工艺流程1.原料准备原料这东西，得讲究质量。
咱们先对原料进行检验，确保符合标准。
然后，进行预处理，包括粉碎、过筛等，保证原料的细度和均匀度。
2.混合混合是关键步骤。
咱们采用高速混合机，确保物料混合均匀。
同时，控制好混合时间和温度，防止物料过度混合或者干燥。
3.制粒制粒这批片剂，得先制粒。
制粒过程中，要注意控制好颗粒的大小、形状和均匀度。
采用合适的制粒设备，确保颗粒质量。
4.干燥颗粒制好了，得干燥。
选用合适的干燥设备，控制好干燥温度和时间，保证颗粒的含水量达到标准。
5.压片压片这步，讲究的就是压力和速度。
选用合适的压片机，调整好压力和速度，确保片剂的形状、大小和硬度符合要求。
6.包衣包衣是为了保护片剂，提高稳定性。
选用合适的包衣材料和设备，控制好包衣厚度和均匀度。
7.质量检验每一步都得检验，确保产品质量。
从原料到成品，每个环节都要严格把关。
三、验证方案1.验证目的验证这个工艺，主要是为了确认工艺的可行性、稳定性和重现性，确保产品质量。
2.验证方法（1）原料检验：按照原料质量标准进行检验，确保合格。
（2）过程控制：对每个工艺环节进行监控，记录数据，分析问题。
（3）成品检验：按照成品质量标准进行检验，确保合格。
3.验证过程（1）小试：先进行小规模试验，摸索工艺参数，找出最佳条件。
（2）中试：在小试的基础上，进行中试，验证工艺的稳定性。
（3）生产验证：在生产线上进行验证，确保工艺在大规模生产中的可行性。
四、验证结果与分析1.验证结果经过验证，原料、过程和成品均符合质量标准，工艺稳定可靠。
2.结果分析（1）原料检验合格，说明原料质量稳定。
（2）过程控制数据表明，工艺参数设置合理，操作过程稳定。
（3）成品检验合格，说明产品质量达到预期目标。
ISPE翻译
唯一在线文章制药工程ISPE官方杂志2006年11月/12月第26卷第6份PQRI（产品质量研究协会）是制药工业，管理机构和学术界之间的一种合作活动。
其目的在于推进对当今制药领域的热点话题的讨论。
为此，PQRI委任一个工作组来编写讨论工艺稳固性和如何把它应用于药品的研发、放大和生产的白皮书。
工艺稳固性——白皮书PQRI工作组成员编写简介目标生产工艺所对于可预期的变化，包括原料，操作条件，工艺设备，环境条件和人员因素等的变化的承受程度即为稳固性。
此文件是用来统一对于当前工艺稳固性概念和此理念是如何应用于制药生产中的理解的。
此文件也提供了固定工艺在研发和保持方面的建议。
这里提出的理念是通用的且适用于很多的生产条件；但是，此次讨论的重点是稳固性原则在非无菌固体制剂生产中的应用。
此文件提供的工具，案例研究，和讨论是围绕新产品的研发和商品化的，即理想的，开始于工艺设计最早阶段并且贯穿于中各产品生命周期的工艺稳固性活动。
稳固性的概念同样也被认为可以回顾性地应用到已有产品上以帮助工艺过程的理解。
背景这里重点强调了对于制药工业重要工艺的理解。
生产人员的观点对于发展稳固工艺是十分有帮助的。
稳固工艺建议重要工艺以回收率，循环时间和丢弃水平的形式来确定。
在生产工艺可靠的情况下，可以实行低库存。
全球的管理机构提高了对于公司的期望，希望他们能证明，对各自工艺和控制过程有全面的理解。
题为“21世纪制药cGMP-基于风险的方法”的FDA最终报告，清晰的表达了希望公司能致力于“那些能生产出高质量产品且适应于工艺变化以支持持续的工艺改进的稳固的生产工艺的应用”。
在现在的指南草案中可以明显看出，其他ICH成员也选择此被“基于风险的方法”包含的原理。
包含在ICH Q8和Q9中最终执行的建议应该建立“理解”和“相关风险”之间的连接。
ICH Q8一个潜在的原则是工艺稳固性的评估对于风险评估和降低风险是十分有用的。
而且，这样一个对于工艺稳固性的评估可以用来支持以后的生产和工艺优化，尤其和在ICH Q9指南草案中描述的结构风险管理工具的使用相衔接。
制剂研发的基本工作基本流程
制剂研发的基本工作基本流程（主要环节）1相关文献资料调研等前期准备主要对其原料药进行资料调研。
主要包括与制备制剂以及体内过程可能相关的各种基本理化性质，比如logP值（脂溶性如何以及可能的溶剂）、pKa值（酸碱性，尤其对注射剂）、溶解度（不同pH值和性质的溶出/溶解体系，初步判断是否具有pH值依赖等）、渗透性（初步判断其在体内的吸收与否）、晶型（晶型的不同，药物溶解性及稳定性有可能不同）、药物的剂型及规格、作用机制（靶点以及发挥作用的路径等）、药理毒理信息（有效治疗浓度和中毒剂量判断）、药动学行为（整个的ADME过程及各自的特点），相关制剂的上市信息、临床信息、专利情况以及有关的文献资料（综述或者具体研究）等。
对其以上市产品进行信息调研。
包括其上市产品说明书，涉及大量的不良反应、临床治疗学、群体药动学等相关资料。
还有国内及进口制剂剂型、规格以及相关特点（改剂型时尤其注意）；产品的质量标准（原研标准、国内首仿标准、药典标准。
这些标准能否弄到，并要比较不同标准的异同和实时标准更新）；原研处方组成及工艺研究资料（有时需要注意原研处方未必是最优处方）；原研处方中辅料情况（是否都可买到及是否有标准，有否进口）；药品稳定性资料（关注杂质变化、限度及其原因）；国内外专利情况（是否侵权及能否避开）；生产注册情况（产品原研厂家、国内生产申报厂家，注册与正式产品之间有差异，需要分析原因）；参比制剂的来源（通过对参比制剂的研究，如对外观、性状、溶出情况等等的观察，以及对含量、溶出度、有关物质、硬度、片重（装量）等参数的测定，往往能得到一些对项目开发有重要参考价值的数据或资料）。
最后要对所有信息进行汇总形成该研药物的制剂研发调研报告，内容要包括或参比制剂的相关信息概述、所研药物制剂的开发策略、各阶段的原料大概需求、各阶段的研究时间表、研究过程可能遇到或者出现的问题以及初步的解决方案等。
该立题报告要突出调研二字，不能是信息的大杂烩，而应该是经过自己的信息提炼、分析和总结后得出的切实可行的项目开展方案。
口服固体制剂研发流程
口服固体制剂研发流程第一步：目标设定在开始研发之前，需要明确口服固体制剂的目标，包括药物的性质、剂量、给药频率等。
这些信息将指导后续的配方设计。
第二步：药物特性评估在配方设计之前，需要对药物进行特性评估，以确定药物的溶解度、稳定性、生物利用度等参数。
这些信息对于制剂设计和药效评估至关重要。
第三步：药物前处理药物前处理是指将药物处理成适合制剂的形式。
这可以包括研磨、粉碎、干燥等工艺步骤。
前处理的目的是增加药物的溶解度、稳定性和制剂的均一性。
第四步：配方设计根据药物的特性和目标设定，制定合适的配方。
配方设计时，需要考虑选用适当的载体、增稠剂、溶剂等，以保证药物的溶解度和稳定性，并提高制剂的加工性。
第五步：制剂制备制剂制备是指将配方中的所有原料按照一定的工艺进行混合、加工和成型。
根据不同的制剂形式，制备工艺也会有所不同。
例如，片剂可以采用湿法制备、热压制备或直接压片制备等方法。
第六步：性能评估制剂制备完成后，需要进行性能评估。
性能评估包括药物的溶解度、释放度、稳定性等的测定，以及对制剂的外观、尺寸、重量等进行检验。
评估结果将指导后续的优化和改进。
第七步：稳定性研究稳定性研究是指对制剂的稳定性进行长期和加速实验，以判断制剂的贮存寿命和适宜条件。
稳定性研究不仅可以评估药物在制剂中的稳定性，还可以检测制剂与包装材料之间的相互作用。
第八步：生物利用度评估生物利用度评估是口服固体制剂研发的重要环节。
通过体内药物动力学和药效学实验，评估制剂在人体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
第九步：质量控制质量控制是口服固体制剂研发的最后一步。
通过建立合理的质量标准和质量控制方法，确保制剂的质量稳定和一致性。
以上就是口服固体制剂研发的主要流程。
通过逐步的研究和优化，可以得到满足治疗需求的高质量口服固体制剂。
制剂工艺粉末直接压片
时限短，经加速实验、留样观察，片剂各项质量指标均无变化。用于制备易水解药 物许多药物在遇到水分时都极易水解，例如盐酸甲氯芬酯若采用常规的湿法制粒工 艺，因生产过程中加入黏合剂，含有水分，在干燥的高温条件下，药物分解加快， 从而影响药品的质量，不仅降低了药物的含量，而且增加了降解产物，使疗效降低， 副作用增加。而将粉末直接压片工艺用于酯类、酰胺类等易水解药物的生产，避免 了它们与水的接触，同时可选用引湿性小的辅料，进一步保证药物在贮藏期间的稳 定性。解决溶解小、熔点低和共熔问题溶解度小的药物，其溶出度受比表面积和药 物成品表面性质的影响较大，通过药剂学方法，选用亲水性辅料，经粉末直接压片 后，药品崩解后药物直接从粉末中释放出来，分散度增大，溶出加快，相对生物利 用度提高。另外，粉末直接压片还可用于低熔点及易产生共熔的复方药物。例如环 扁桃酯的熔点为50℃62℃，常规湿法制粒可造成药物熔化而影响质量；盐酸麻黄素 和盐酸苯海拉明的复方制剂，在湿法制粒干燥时两者可产生共熔，不易烘干。而采 用粉末直接压片工艺，可有效解决以上问题。应用时的六点要求要求一：药物与辅 料的性质要相近。进行粉末直接压片时，药物与辅料的堆密度、粒度及粒度分布等 物理性质要相近，以利于混合均匀，尤其是规格较小、需测定含量均匀度的药物， 必须慎重选择各种辅料。要求二：不溶性润滑剂须最后加入。操作时应先将原料与 其它辅料混合均匀后，再最后加入不溶性润滑剂，并且要控制好混合时间，否则会 严重影响崩解或溶出。另外，以预胶化淀粉、微晶纤维素等为辅料时，硬脂酸镁的 用量如果较多且混合时间较长，片剂有软化现象，所以一般用量应在0.75％以下， 而且要对混合时间、转速及强度进行验证。要求三：混合后要进行含量测定。与常 规湿法制粒的生产工艺一样，进行粉末直接压片的各原辅料混合后要进行含量测定， 以确保中间产品和成品的质量符合规定标准。要求四：一般情况下，用粉末直接压 片工艺压制的不合格片剂不宜返工。因为返工须将片剂重新粉碎，粉碎后物料的可 压性会显着降低，以致不适于进行直接压片。要求五：片剂硬度和脆碎度不合格时， 可以加入微晶纤维素；还可以采用先压成大片，然后破碎成颗粒，再行压片的方法， 可得到满意的效果。要求六：及时处理压片中的异常情况。在压片过程中，应按标 准操作程序及时取样，观察片剂的外观及测定片重差异、脆碎度、崩解时间、片厚 等质量指标，并观察设备运行情况，出现异常情况应及时报告并采取应急措施；同 时详细记录异常现象和处理结果，进行仔细的分析，以确保产品质量。同一药物制 剂因处方不同、生产工艺不同，其产品质量和疗效会有显着差异。所以，合理的处 方设计是非常重要的。粉末直接压片的处方设计除了要遵循一般处方设计的要求外， 还要特别注意其自身特点。粉末直接压片处方设计的关键在于选择合适的辅料和确 定其用量。应预先设计若干不同的方案，进行试验和取样检验，并与对照片进行比 较，才能最终确定最优处方。在压片的具体生产过程中应使物料达到以下几个方面 的要求：维持可压性可压性是指物料是否容易压缩成片的性能。可以用片剂的硬度、 抗张强度、弹性复原率等来评价物料的成形性。片剂应具有合适的硬度，同时也应 确保片剂能迅速崩解或药物能迅速溶出。当片剂中主药含量较小时，应采用药剂学 方法使药物达到分布均匀的目的，一般情况下以采用简单的赋形剂为宜；当片剂中 主药含量较大时，既应注意赋形剂的流动性、可压性，也应考察其容纳量及赋形剂 的用量，同时还要考虑有效成分的粒度大小和形态对可压性的影响。可压性与原辅 料的塑性、弹性及物料粒子的微观状态有关。微晶纤维素具有海绵状多孔的管状结
粉末直接压片法概述及其应用思考
北方药学 ２ １用思考
刘： １ 舂平 ， ２ 全向阳 王 矗 １ 药 股 有 公司 普宁 ５５ ０ 广东 药 究院 公 广州 ５ ０＠ （康美 业 份 限 ． １３ ； 康美 物研 有限 司 ０ｚ １ ０ ０
药物处方研究和研发流程
仿制药物研发流程和处方研究制剂研发部宋建武1仿制药定义 (2)2仿制药研发的流程简介 (2)3立项 (2)4处方前研究 (2)4.1文献检索 (2)4.2原料药选购和评价 (2)4.3药用辅料的选择 (2)4.3.1原辅料相容性研究 (2)4.3.2差示扫描热分析检测（DSC） (3)4.3.3高效液相分析检测（HPLC） (3)4.4对照制剂的选购和评价 (3)5处方研究 (3)5.1生产工艺的选择 (3)5.1.1直接压片 (3)5.1.2湿法制粒 (3)5.2生产工艺的优化 (3)5.2.1制粒过程的优化 (3)5.2.2干燥的优化 (3)5.2.3混合优化 (4)5.2.4压片优化 (4)5.2.5包衣优化 (4)5.2.6最终处方的确定和初步稳定性研究 (4)5.3生产工艺的放大 (4)5.4生产工艺的确认和关键批 (4)5.4.1工艺确认批 (4)5.4.2关键批 (4)6生物等效性研究 (4)7注册 (5)8验证批 (5)8.1验证 (5)8.2再验证 (5)1 仿制药定义仿制药，顾名思义就是同原创药相比，具有同样的药物活性成分，剂型，给药方式，适应症和生物等效，同时质量稳定，安全有效。
在保证产品符合上述诸多严格条件的同时，仿制药机构同时期望可以将产品的成本压缩，以保证在日益激烈的市场的竞争中占得一定的市场份额。
2 仿制药研发的流程简介3 立项一般来讲，研发机构会对市场规模，市场竞争情况，原料药及中间体的合成路线，专利文献资料，生产的可行性，以及潜在的合作客户进行综合评价，决定产品的开发可行性。
4 处方前研究4.1 文献检索常用的文献检索工具有USP, EP, BP, CP, JP 等国家药典，Merck 索引，FDA网址，橙皮书，PDR，维普，Drugbank，Drugfuture，Google等网络工具。
通过这些资料的收集，能对原料药和其制剂的专利家族信息，原料药测试方法，药物杂质，溶出方法等进行充分的了解，对后续的工作有指导意义。
仿制药详细研发流程图
1）三批全检
2）用于稳定性考察
5、注册三批（BE）
五
质量研究
1、质量研究方法的确定（初试、中试样品）
2、质量标准的方法学验证
1）质量标准的初步验证（对照品、杂质、原料、参比、小试）
2）系统的方法学验证（初试、中试样品）
3、质量对比研究（初试1批、中试3批）
六
稳定性研究
1、影响因素试验（含参比制剂）/低温冻融试验
1、省局形式审查
2、省局现场核查（研制现场、生产现场、临床试验现场）
十
资料移交总局
2、总局审评中心审评
2、总局审评过程或有因的核查和抽样检验
十一
完整性审评
1、补充后续稳定性资料
2、完整性通过
十二
批准上市
1、售后
说明：
1、进度计划及预算，参见项目开题报告附件；
2、1-14项，填写主要内容汇总，如有需要，可另附表，附表按编号命名及排序。
4、专利规避
5、稳定性、临床、不良反应、说明书等资料
6、原辅料、对照品、杂质信息
二
前期准备1、参比制剂的采购来自原研）2、原辅料采购（证照、资质、合成工艺、发票、继供能力）
3、对照品、杂质采购
4、仪器、色谱柱、试剂等采购（准备）
5、包材的采购（可放置中试之前）
三
处方前研究
1、原辅料检验（原料研究溶解性、晶型、粒径、水合物、
3）工艺研究：是否微粉化，制粒是干法、湿法、直接压片、包衣目的等
4）方法
常规方法：重量、水分测定、HPLC等
仪器分析：X-光衍射、扫描电镜
四
处方工艺研究
工艺参数研究
1、处方工艺摸索：
1）辅料相容性试验
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通过评价对A、B、C的量微调，同时调节D和 E
优化干法混合 微调D和E
未加润滑剂的混合物-UoC； 加润滑剂的混 合物- UoC 润滑剂用量（0.5-1%） 片重均匀性
小试与生产的衔接
压片机填充及压片机理尽量一致，压片机 最好能同时体现压片力和出片力数值，避 免因批量放大出现粘冲，松片等现象
模具直径选择合理，便于生产时片重调节
硬脂酸镁
API性质评价
配伍禁忌，影响因素试验 溶出 堆密度 粒径 流动性及可压性
选择直接压片的辅料及工艺
从上述表中A、B、C中选择 处方微调，如乳糖类型，MCC类型 选择片重及形状(可能影响释放行为） 混合工艺：工艺步骤，混合方式、强度及 时间
处方评价
休止角及卡尔指数 混合均匀度 重量差异 含量均匀度 硬度和溶出曲线
改善压片物料性能
可通过适宜手段，如改变其粒子大小及其分布、 改变形态等来加以改善，如重结晶法、喷雾干燥 法等，但实际生产中有不少困难而较少应用。
低剂量药物（如主药含量在100mg以下），处方 中含有较多的辅料，流动性、可压性、润滑性主 要取决于辅料的性能。不论药物本身的流动性和 可压性好或不好，与大量的流动性好、可压性好 的辅料混合均匀后，即可直接压片。所以，粉末 直接压片的前提条件是辅料应具有良好的流动性、 可压性和润滑性。
直接压片研发流程概述
为什么选择直接压片工艺
工艺简单，不必制粒干燥，简化工艺流程
提高产品稳定性，特别是对湿热敏感的药 物
提高生产效率，节约能源
粉末直接压片对药物的要求
理想：进行粉末直接压片的药物应具有一 定的粗细度或结晶形态；药物粉末应具有 良好的流动性、可压性和润滑性。
实际：多数药物不具备这些特点，可以通 过改善物料的性能。
粉末直接压片对压片机的要求
振荡饲粉或强制饲粉装置
预压装置 较好的密闭和除尘装置
用于直接压片的辅料组成表
A B C D 基淀粉钠 交联羧甲基纤维素 纳 交联聚维酮
微调 （助流/ 润滑）
滑石粉 硬脂酸 微粉硅胶
喷雾干燥乳糖 磷酸氢钙 甘露醇
微晶纤维素PH102 预胶化淀粉
试生产过程验证
预验证：按工艺参数最佳，上限和下限验 证三批，确定范围，保证工艺的耐用性 验证：最优工艺参数连续三批验证，确定 工艺重现性
谢谢！