细胞凋亡与心脑血管疾病的关系
细胞因子与心脑血管疾病的关系研究
细胞因子与心脑血管疾病的关系研究细胞因子是一类由免疫细胞分泌的蛋白质分子，能够调节机体的免疫反应和炎症反应。
近年来，有越来越多的研究显示，细胞因子在心脑血管疾病的发生和发展过程中发挥着重要作用。
在本文中，我们将探讨细胞因子与心脑血管疾病的关系研究。
一、细胞因子与动脉粥样硬化关系的研究动脉粥样硬化是心脑血管疾病最常见的病理过程，其形成与慢性炎症反应密切相关。
研究发现，一些细胞因子能够直接或间接促进动脉粥样硬化的形成过程。
例如，肿瘤坏死因子(TNF-α)和白细胞介素-1(IL-1)等可介导内皮细胞激活，增强粘附分子表达和白细胞的黏附，导致炎细胞浸润、氧化应激和细胞增殖，从而形成斑块。
另一方面，越来越多的研究表明，某些细胞因子也能抑制动脉粥样硬化的进展。
例如，干扰素(IFN-γ)和转化生长因子-β(TGF-β)不仅可以抑制内皮细胞和平滑肌细胞增殖，还能够调节炎症反应和细胞凋亡，从而防止斑块的形成和稳定。
二、细胞因子与冠心病的关系研究冠心病是动脉粥样硬化所引起的血管供血不足和心肌缺血的一种临床表现。
许多研究表明，细胞因子在冠心病的发生和进展中发挥着重要作用。
肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)和C-反应蛋白(CRP)等细胞因子被认为是冠心病的独立危险因素。
这些细胞因子的高水平被认为是炎症反应和内皮损伤的标志，也与冠状动脉粥样硬化和斑块的不稳定性密切相关。
此外，一些细胞因子还可能通过调节心肌细胞的凋亡和增殖来影响冠心病的进程。
例如，干扰素(IFN-γ)能够抑制心肌细胞的增殖和胰岛素样生长因子(IGF)的表达，而白细胞介素-10(IL-10)则能够促进心肌细胞的增殖和修复。
三、细胞因子与脑卒中的关系研究脑卒中是一种急性缺血性或出血性的脑血管疾病，也是全球主要的死亡和致残原因之一。
越来越多的研究表明，细胞因子在脑卒中的发生和发展中也起到了重要作用。
肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)和白细胞介素-6(IL-6)等细胞因子的高水平被认为是脑卒中患者近期和远期预后不良的危险因素。
Lp-PLA2与心脑血管疾病关系研究进展 吴凡 编辑
Lp-PLA2与心脑血管疾病关系研究进展吴凡 编辑脂蛋白相关性磷脂酶 A2(1ipoprotein-associated phospholipaseA2,Lp-PLA2)是近年来引起广泛关注的一种与动脉硬化和缺血性心脑血管疾病密切相关的磷脂酶 A2超家族 、一种新的炎症标记物和一种独立危险因子。
其具有促炎症的作用，因此Lp-PLA2从炎症细胞中产生和释放也可以被解读成为一个极佳的前炎症反应指标。
Lp－PLA2在血管壁内产生氧化分子，它更易于导致动脉粥样硬化和产生不稳定性斑块。
Lp－PLA2水平的升高预示着有斑块形成和破裂的很大危险性，并且不依赖其他脂类和CRP水平。
通过检测循环系统中的Lp-PLA2水平，可以独立的预测心脑血管的病发。
1. Lp-PLA2与冠心病WOCOPS是一项评估普伐他汀在预防冠脉事件中的价值的试验，在中年男性苏格兰人中观察Lp-PLA2、hs-CRP、纤维蛋白原、白细胞计数等炎性反应标志物是否与冠脉事件有关。
纳入了580例曾发生过冠状动脉事件(非致死性心肌梗死、心源性死亡或冠状动脉血运重建事件)的患者，并从相同人群中纳入了未发生过冠状动脉事件者共1160例，再根据年龄与吸烟史分2组作为对照组。
研究结果显示，Lp-PLA2、C反应蛋白(C-reactiveprotein，CRP)、纤维蛋白原和白细胞计数的水平可以作为冠状动脉事件强有力的预测因子，每个变量组中最高五分位数者与最低五分位数者相比，冠脉事件危险约增加一倍。
Kolodgi等采用特殊的分子克隆抗体技术检测LP-PLA2的表达,利用末端脱氧核苷酸转移酶的DNA末端标记技术鉴别细胞程序性凋亡。
对收集25例急性冠状动脉综合征死亡患者的30个冠状动脉节段根据损伤形态学分类为:病理性内膜增厚、纤维粥样斑块、薄纤维粥样斑块帽(纤维帽厚度< 65μm)和破裂病变进行Lp-LPA2的免疫定位。
在早期斑块中, Lp-PLA2 染色不存在或最低限度被检测到。
细胞信号转导在心脑血管病中的作用
细胞信号转导在心脑血管病中的作用细胞信号转导是指细胞外因素作用于细胞膜受体，从而激活对应的细胞内信号传递途径，最终引发细胞内生理反应的过程。
细胞信号转导调控着许多生理过程，包括细胞的增殖、分化、运动和凋亡等。
在心脑血管病中，细胞信号转导也扮演着重要的角色。
1. 心脑血管病的基本病理过程心脑血管病是一组由于心脏、脑和血管结构或功能异常引起的疾病。
最常见的心脑血管病包括高血压、冠心病、心肌梗死、中风等疾病。
这些疾病的发生和发展都涉及到多种复杂的生理和病理过程，其中涉及到的细胞信号转导是相当重要的环节。
2. 心血管系统中的细胞信号转导细胞信号转导在心血管系统中起着调节心肌收缩、血管张力和血液流动等重要作用。
其中，来自交感神经的信号通过肾上腺素和去甲肾上腺素作用于心血管系统，在细胞膜表面诱导多种信号传导途径的激活，进而影响心肌细胞收缩和血管收缩扩张。
此后，涉及到的信号通路还包括了钾通道、钾离子流、钙离子流、离子通透性和细胞内钙离子释放等。
3. 神经信号调节与心脑血管病神经调节对心血管系统具有广泛而深入的影响，其中包括了对心跳节律和心肌收缩力的调节、动脉压力和心输出量的调节等。
交感神经的活动对血管直径和血压影响显著，在心脑血管病的发生和发展中发挥着非常重要的作用。
4. 氧化应激和心脑血管病氧化应激是指氧自由基和其他有毒分子对细胞分子结构的损伤。
在心脑血管病中，氧自由基与炎症反应密切相关，在疾病的发展中影响到细胞信号转导和相应的细胞功能。
5. 细胞信号转导和心脑血管病的治疗近年来，基于细胞信号转导的治疗方案正在逐渐兴起。
在心脑血管病治疗中，基于细胞信号转导的治疗通常是针对某个具有特殊生物学功能的分子，以减轻相关的病理生理过程。
例如，针对血管内皮生长因子受体的抗体药物卡妥珠单抗(KTZ)可以显著降低心脏疾病的发生率和死亡率。
总之，细胞信号转导在心脑血管病的发生和发展过程中扮演着非常重要的角色。
对细胞信号转导的深入研究有助于我们更好地了解心脑血管病的发生机制，为探索新的治疗方案提供更为稳定的理论基础。
细胞死亡与疾病发生的关系
细胞死亡与疾病发生的关系近年来，细胞死亡在疾病发生与进展中的作用正在日益受到关注。
细胞死亡是指细胞自身死亡或是被在体细胞发生过程中的周期性细胞死亡所代替，细胞死亡包含了许多不同的方式，如程序性细胞死亡（apoptosis）、坏死（necrosis）和自噬等。
细胞死亡的方式不同，所导致的细胞损失的程度和生理效应也不同。
正常情况下，细胞死亡是细胞更新、分化、修复和清除代谢产物等生理过程不可或缺的组成部分，而有些疾病也与细胞死亡密切相关。
本文将从细胞死亡的类型和相关蛋白分子入手，探讨细胞死亡与疾病发生的关系。
细胞死亡的类型及其与疾病的关系1. 程序性细胞死亡（apoptosis）程序性细胞死亡（apoptosis）是指一类特定形式的细胞死亡，其过程由一系列的内源性调控因子控制。
在程序性细胞死亡的过程中，细胞核会出现核分裂、染色质凝固，细胞体积也发生收缩等一系列特征，最终导致细胞“缩身死亡”。
除了在正常生理情况下可引导细胞自杀外，程序性细胞死亡在一些疾病中也起到重要作用。
癌症是常见的程序性细胞死亡异常的疾病之一。
生长因子通过多种信号通路的激活，抑制或失效细胞自杀机制的功能，导致癌细胞的持续增殖和生长。
因此，对于恶性肿瘤的治疗，采用促进肿瘤细胞自杀的治疗策略被一些研究人员所关注。
例如，目前已有许多靶向癌细胞自杀的药物被研制出来，如烷化剂和DNA结合剂等。
此外，在免疫抑制、肝炎等疾病中，程序性细胞死亡也扮演着重要的角色。
2. 坏死（necrosis）坏死（necrosis）是指不受程序性细胞死亡调控的细胞死亡，不同于程序性细胞死亡的特点是由于机体内环境的破坏、感染或化学损伤等致病因素引起细胞焦亡、水肿、溶解等，细胞死亡后，细胞里的成分将漏出到细胞外环境中。
坏死在急性制迫和各种慢性疾病中都起到了不可忽视的作用。
败血症等严重感染性疾病中，组织细胞会发生明显的坏死。
另外，器官的缺血再灌注（ischemia-reperfusion, IR）损伤也是坏死的重要表现之一。
环磷腺苷制剂改善心脑血管疾病的研究进展
环磷腺苷制剂改善心脑血管疾病的研究进展心脑血管疾病是一种广泛存在且对人类健康造成严重威胁的疾病，包括冠心病、心绞痛、心肌梗死、中风等。
这些疾病的发生和发展与血液循环系统的异常有关，因此，寻找改善心脑血管疾病的治疗方案一直是科学家们的关注点。
近年来，环磷腺苷制剂作为一种新颖的药物，引起了研究人员的广泛兴趣。
本文将介绍环磷腺苷制剂在改善心脑血管疾病方面的研究进展。
环磷腺苷制剂（cyclic adenosine monophosphate，简称 cAMP）是一种细胞内的信号传导分子，能够调节细胞内的多种生理过程，包括细胞增殖、分化、凋亡等。
研究发现，cAMP系统在心脑血管疾病中具有重要的作用。
因此，通过调节cAMP的水平，可以改善心脑血管疾病的发展。
目前，研究者们主要通过两种方式来改善心脑血管疾病：一是通过激活细胞内cAMP生成的酶，以增加cAMP的水平；二是通过抑制细胞内cAMP降解的酶，以延长cAMP的存在时间。
这两种方法都可以达到增加cAMP在细胞内的浓度的效果，从而改善心脑血管疾病的病情。
一种常用的cAMP增加剂是磷酸腺苷二钠（adenosine 3', 5'-cyclic monophosphate, cAMP）。
磷酸腺苷二钠可以通过激活细胞内的腺苷酸环化酶，将adenosine triphosphate（ATP）转化为cAMP，从而增加心脑血管细胞内的cAMP水平。
研究发现，磷酸腺苷二钠可以降低心脑血管疾病的发生率和严重程度。
例如，研究者发现，磷酸腺苷二钠能够通过减少血小板活化和血栓形成，防止血液的凝结和栓塞形成，从而减少心肌梗死和中风的风险。
另外，还有一种cAMP增加剂是环磷酸腺苷酸二（3'-腺甲基苯硫醇酯）酯盐（forskolin），它可以通过直接激活腺苷酸环化酶，来增加细胞内cAMP的生成。
一些研究发现，经过 forskolin 处理的心脑血管组织中，cAMP水平明显增加，细胞功能也得到改善。
病理生理学机制总结
病理生理学机制总结1.慢性炎症：慢性炎症是许多疾病的基础，如糖尿病、心脑血管疾病等。
慢性炎症的机制包括炎症介质的大量释放、白细胞的增加和组织损伤。
炎症介质可以导致血管扩张，血管通透性增加和炎症细胞的聚集。
白细胞的增加可以引起组织纤维化和细胞损伤。
慢性炎症会导致疾病的进展和并发症的产生。
2.氧化应激：氧化应激是疾病发生和发展的重要机制。
氧化应激是细胞内氧自由基和一氧化氮水平升高，抗氧化系统失调，导致细胞内氧化损伤加剧的过程。
氧化应激可导致细胞和组织的损伤，促进炎症、纤维化和肿瘤的发生。
氧化应激还与许多慢性疾病如癌症、心血管疾病和糖尿病等密切相关。
3.细胞凋亡：细胞凋亡是控制细胞增殖和死亡的重要机制。
细胞凋亡在生理情况下是正常的，但在疾病中异常凋亡会导致疾病的发生。
细胞凋亡的失衡可导致肿瘤形成、自身免疫性疾病和神经退行性疾病。
4.基因突变：基因突变是许多疾病的基础，如遗传性疾病和癌症。
基因突变可以导致细胞的DNA损伤和修复机制失效，导致细胞恶性增殖和分化异常。
5.代谢紊乱：代谢紊乱是糖尿病、肥胖症等疾病的重要机制。
代谢紊乱指代谢物在机体中的正常水平异常，如血糖水平升高、血脂异常等。
代谢紊乱可以导致组织器官的损伤和功能障碍。
6.免疫异常：免疫系统异常是许多疾病的共同特点。
免疫系统的异常可以导致免疫功能降低或免疫反应过度，从而导致自身免疫性疾病，如类风湿关节炎和系统性红斑狼疮等。
7.血管疾病：血管疾病包括动脉粥样硬化、高血压等。
血管疾病的发生与血管内皮细胞功能异常、炎症反应和脂质沉积有关。
血管疾病会导致血管功能障碍，从而增加心脑血管事件的发生风险。
总之，病理生理学机制的理解对于疾病的治疗和预防具有重要意义。
通过研究疾病的病理生理学机制，可以寻找新的治疗靶点和预防策略。
细胞凋亡的调控机制及功能意义
细胞凋亡的调控机制及功能意义细胞凋亡是机体在发生病理性变化时，通过自我限制和细胞自我毁灭来保持生命平衡的过程。
细胞凋亡的调控在机体保持健康和预防疾病方面起着至关重要的作用，尤其是对于控制癌症的发生和发展具有重要的意义。
细胞凋亡的调控机制主要包括内源性和外源性调控两种方式。
内源性调控是指细胞本身通过一系列的信号转导通路来启动自我毁灭的过程。
这些信号通路包括：线粒体途径、死亡受体途径、内质网应激途径、自噬等。
外源性调控是指外界环境诱导细胞启动凋亡程序的机制。
这些外界因素包括化学药物治疗、放射治疗、免疫细胞攻击等。
细胞凋亡在机体健康维护方面的意义是多方面的。
首先，细胞凋亡是机体清除异常、有潜在危害的细胞的主要手段之一。
当细胞因受到DNA损伤、缺氧、病毒感染等因素导致潜在风险时，启动凋亡途径有助于保证机体的整体健康；其次，细胞凋亡对于预防癌症具有重要的现实意义。
癌症的发生和发展与细胞的异常增殖和凋亡失调密切相关。
在肿瘤细胞中，常常出现凋亡途径失活，导致细胞无法自我限制和自我消亡，从而实现快速增殖和转移；最后，对于治疗各种疾病也具有重要的意义。
目前，许多化学药物和放射疗法均通过引起肿瘤细胞凋亡来治疗各种癌症。
同时，也有一些治疗手段通过激活内源性凋亡途径来治疗针灸、心脑血管疾病等不同的疾病。
总体来说，了解细胞凋亡的调控机制及其功能意义是极为重要的。
掌握这方面的知识可以帮助我们更好地预防和治疗不同类型的疾病，并为新药的开发提供更加精确的靶标。
此外，探索细胞凋亡的分子机制将有助于我们更好地了解生命本质。
心脑血管类疾病的发病原理
心脑血管类疾病的发病原理
心脑血管类疾病的发病与多种因素有关，其中主要包括以下几个方面的原理：
1. 动脉硬化：动脉硬化是心脑血管类疾病最重要的病理基础。
动脉硬化是指血管壁中的黏蛋白和胆固醇逐渐沉积在血管内膜上，形成斑块，并逐渐增大。
这些斑块可以破裂，引起血小板聚集和血管狭窄或阻塞，导致心脑血管类疾病。
2. 高血压：当心脏收缩时，将血液推向动脉，产生的压力就是血压。
如果长期血压升高，会增加心脏负担，使心肌收缩加强，导致心肌增大；同时也会伤害血管内壁，加速动脉硬化的过程，导致心脑血管类疾病的发生。
3. 高血脂：当体内胆固醇、甘油三酯等脂质含量过高时，会引起血液黏稠，增加血液流动的阻力，使血管内壁受损，形成动脉斑块。
同时，高血脂也可以促进动脉内皮细胞的凋亡和血小板的活化，进一步加速动脉硬化的进程。
4. 糖尿病：糖尿病患者由于胰岛素分泌不足或细胞对胰岛素的抵抗，导致体内血糖水平升高。
高血糖会损伤心脑血管，引起血管壁的损伤和动脉硬化。
此外，糖尿病还可导致血小板功能异常，加速血小板聚集和血栓形成。
5. 吸烟和饮酒：吸烟和饮酒会导致心脑血管病的发病风险增加。
吸烟会使血管收缩，增加血压，使血小板更易聚集，血栓更易形成。
酒精摄入过量会引起高血压和心律失常，损害心肌和血管。
总之，心脑血管类疾病的发病原理是多因素综合作用的结果，包括动脉硬化、高血压、高血脂、糖尿病以及吸烟和饮酒等不良生活习惯。
因此，积极预防和控制这些危险因素，有助于降低心脑血管疾病的发生。
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中国康复医学杂志，２００５年，第２０卷，第１１期ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＲｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎｏｖ．２００５，Ｖｏｌ．２０，Ｎｏ．１１・综述・细胞凋亡与心脑血管疾病的关系徐波１向青１，２细胞凋亡是一种不同于细胞坏死的生理性死亡方式，对生物机体的正常发育及自身稳定具有极其重要的作用。
细胞凋亡功能的失控，抑制或增加，均会引起机体平衡失调，导致疾病，如与凋亡抑制有关的疾病：肿瘤、自身免疫性疾病等；与凋亡增加有关的疾病：神经系统脑缺血缺氧性疾病、老年性痴呆症、心肌梗死、心力衰竭、动脉粥样硬化等，其中心脑血管疾病是危害人类健康最主要的原因。
因此，了解细胞凋亡途径及其调控因素，研究细胞凋亡与疾病发生、发展的关系，以细胞凋亡为切入点，探讨细胞凋亡相关疾病的预防措施及康复治疗方法成为近年来人们关注的热点之一。
１细胞凋亡细胞凋亡是由细胞内在机制引起，可由某些因素诱导但不是坏死性的改变，是保持完整膜结构的细胞固缩，染色质浓缩并边集，由膜结构包裹部分细胞核和细胞质形成凋亡小体，凋亡细胞多为分散的个体细胞，琼脂糖凝胶电泳常呈现特征的ＤＮＡ梯形条带，整个过程无炎症反应［１］。
２细胞凋亡途径细胞凋亡过程大致可分为３个阶段：诱导期（ｉｎｄｕｃｔｉｏｎｐｈａｓｅ）、效应期（ｅｆｆｅｃｔｏｒｐｈａｓｅ）和降解期（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｐｈａｓｅ）。
各种不同的内、外界刺激经相应受体，通过效应分子相互作用，引起ｃａｓｐａｓｅ家族的级联反应，降解各种细胞内底物，使细胞呈凋亡状态［２］。
目前认为主要的凋亡途径有以下两种：①死亡受体信号传导途径：死亡受体是细胞膜表面的某些蛋白质，通过与携带凋亡信号的特异性配基结合，迅速将凋亡信号转导至细胞内，引起细胞凋亡。
②线粒体—细胞色素Ｃ凋亡信号传导途径：线粒体是细胞中产生能量的细胞器。
Ｊａｃｏｂｓｏｎ等［３］发现：有核细胞去核后，胞质体仍可被诱导凋亡；进而，线粒体在有核细胞凋亡中的作用也得到证实。
目前普遍认为：细胞凋亡过程中许多重要事件的发生都与线粒体形态与功能的改变密切相关，是凋亡的执行者，其诱导的凋亡具有相对的独立性。
３细胞凋亡的相关基因及影响因素细胞凋亡是机体在生长、发育和受到外来刺激时，为保持机体内环境平衡的一种自我调节机制。
细胞凋亡过程受到一系列细胞内相关基因的调节与控制，如癌基因ｃ－ｍｙｃ、抑癌基ｐ５３、死亡基因ｂｃｌ－２家族、Ｆａｓ／ＦａｓＬ、转录因子ＮＦ－κＢ及细胞因子ＩＦＮ等。
４细胞凋亡与相关的心血管系统疾病近年来，越来越多的研究证明：细胞凋亡参与了心血管系统疾病的病理过程。
在动脉粥样硬化、心肌梗死、心力衰竭等疾病中，分别发现有血管平滑肌细胞及心肌细胞的凋亡。
４．１细胞凋亡与动脉粥样硬化动脉粥样硬化斑块的发生、发展取决于细胞凋亡与细胞增殖的相对平衡［４］。
Ｈａｎ等［５］对动脉粥样硬化患者的冠状动脉粥样硬化斑块进行观察，发现斑块内有血管平滑肌细胞的凋亡。
研究表明：在动脉粥样硬化发生过程中活化的巨噬细胞和Ｔ淋巴细胞产生的淋巴因子，能使Ｆａｓ表达上调，促进血管平滑肌细胞的凋亡，且凋亡的发生与ｂｃｌ－２基因表达的下调有关［６－７］。
凋亡的血管平滑肌细胞不仅具有产生凝血酶的能力，还能够增加动脉粥样硬化斑块局部凝血酶的活性，直接形成血栓，进而促进动脉粥样硬化的发生过程［８］。
因此，进一步深入研究血管平滑肌细胞凋亡对动脉粥样硬化发生及发展的影响，可能为动脉粥样硬化的治疗与预防提供新途径。
４．２细胞凋亡与心肌梗死心肌梗死既有心肌细胞坏死，也有心肌细胞凋亡，其中心肌细胞凋亡是心肌梗死的重要方式。
Ｋａｊｓｔｕｒａ等［９］发现：细胞坏死和细胞凋亡在急性心梗中的作用是相互独立的，细胞凋亡是扩大心肌梗死范围的独立因子，心肌梗死的大小更多地取决于细胞凋亡的程度。
心肌细胞凋亡有如下特征：心肌损伤早期的主要形式是细胞凋亡，随后细胞死亡逐渐增加；梗死灶中心及边缘均有凋亡发生，梗死中心的凋亡细胞相对密集，梗死灶边缘的凋亡细胞多分散出现。
研究还发现：心肌梗死的心肌细胞凋亡伴有Ｂｃｌ－２表达降低及Ｂａｘ表达增加。
针对上述特点：尽早恢复心肌灌注，避免发生心肌细胞凋亡，阻断心肌细胞凋亡成为治疗心肌梗死的重要策略。
４．３细胞凋亡与心力衰竭近期研究结果显示Ｆａｓ活化作用参与了心肌炎和缺血性再灌注损伤主要病理学的发生，其表现为心律失常和机械性功能障碍。
尽管心肌细胞有Ｆａｓ表达，但在心肌含氧量正常情况下，有抵制Ｆａｓ介导凋亡的作用，而在心肌细胞缺氧的情况下，Ｆａｓ被激活，诱导心肌细胞凋亡，其途径是通过激活酸性磷脂酶Ｃ等一系列级联反应，使胞浆内Ｃａ２＋浓度升高，直接激活依赖Ｃａ２＋／Ｍｇ２＋的内源性核酸酶，导致ＤＮＡ断裂，染色质固缩，最终导致细胞凋亡，引起心力衰竭［１０］。
利用Ｐ３５基因抑制Ｃａｓｐａｓｅｓ的活性和ＤＮＡ组氨酸的构成，能改善心脏的收缩状况，同时延缓心肌衰竭；而将有活性的Ｃａｓｐａｓｅｓ３显微注射到完整的肌细胞的细胞质内，诱导肌纤维组织的破坏，并减少细胞的收缩力，导致细胞凋亡［１１］。
１北京中日友好医院临床医学研究所生化分子生物学研究室，１０００２９２通讯作者：向青（北京中日友好医院临床医学研究所生化分子生物学研究室，１０００２９）作者简介：徐波，女，主管技师收稿日期：２００５－０５－２６８７５中国康复医学杂志，２００５年，第２０卷，第１１期ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＲｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎｏｖ．２００５，Ｖｏｌ．２０，Ｎｏ．１１以上疾病的发生、发展过程中均有细胞凋亡的参与，因此，其为人们认识心血管疾病开拓了新视野，在发病学中具有重要意义。
５细胞凋亡与相关的神经系统疾病５．１细胞凋亡与缺血性脑损伤神经元凋亡是缺血性脑损伤过程中神经元死亡的一种形式，无论是暂时性还是永久性脑缺血，均有一些神经元亚群的凋亡机制被激活，出现典型的凋亡特征。
Ｌｉ等［１２］对大鼠大脑动脉闭塞模型的研究发现：随闭塞时间的延长，从１０—１２０ｍｉｎ，凋亡细胞数量逐渐增多，形成凋亡细胞群。
缺血性脑损伤导致脑细胞坏死还是凋亡，取决于刺激的性质、强度、受损细胞的种类及所处的阶段。
由缺血性脑损伤引起的细胞凋亡可分为三个阶段：异源性启动期、效应期和降解期。
异源性启动期是脑缺血后神经细胞膜接受凋亡信号，启动凋亡程序；效应期是凋亡启动后胞浆内发生的变化；降解期是细胞核内发生的凋亡变化，其中效应期是整个凋亡过程中最重要、最复杂的阶段。
目前的研究表明，缺血性脑损伤导致细胞凋亡的分子机制主要包括以下几个方面：①兴奋性氨基酸细胞毒作用：脑缺血时，由于能量缺乏，膜电位消失，神经元和神经胶质细胞去极化，兴奋性氨基酸如谷氨酸从突触前神经末梢释放，而突出前膜对谷氨酸的再摄取受到阻碍，使得细胞间隙谷氨酸累积，过度激活Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸（Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ａｓｐａｒｔａｔｅ，ＮＭＤＡ）受体，导致Ｃａ２＋通道开放，Ｃａ２＋内流，进而激活蛋白水解酶和核酸内切酶，最终引起细胞凋亡。
已有研究证明：胞浆中Ｃａ２＋浓度升高可启动细胞凋亡［１３］。
最新研究发现，血清Ｃａ２＋浓度可被用作预测缺氧缺血性新生儿脑病的转归［１４］。
②一氧化氮的神经毒作用：ＮＯ是体内细胞间的气体信息分子，是机体正常的代谢产物。
过量的ＮＯ是引起神经损伤及一些脑损伤如帕金森综合征、早期老年性痴呆等死亡的原因之一［１５］。
脑缺血可激活ＮＭＤＡ受体，刺激一氧化氮合酶（ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｓｙｎｔｈａｓｅ，ＮＯＳ）产生过量ＮＯ［１６］，而ＮＯ又与神经元凋亡有密切关系。
已有的研究发现，ＮＯ主要通过：ａ．直接损伤ＤＮＡ，或氧化生成过氧化亚硝酸盐，引起细胞凋亡；ｂ．影响线粒体功能，改变其膜电位，引发凋亡；ｃ．作用于细胞凋亡途径的凋亡基因，激活Ｃａｓｐａｓｅ３，启动凋亡程序［１７－１９］。
③凋亡信号传导：Ｍａｔｓｕｙａｍａ等［２０］发现：大鼠局灶性短暂性脑缺血可诱导Ｆａｓ表达，经Ｆａｓ／ＦａｓＬ介导，引起Ｃａｓｐａｓｅ级联反应，导致细胞凋亡的发生。
相应的研究也证实：大脑中动脉永久闭塞后，白介素－１β转化酶（ＩＣＥ）表达上调［２１］。
ＩＣＥ通过ＩＬ－１β发挥作用，成熟的ＩＬ－１β促进凋亡的发生，是凋亡的增强因子［２２］。
目前，根据缺血性脑损伤导致细胞凋亡的机制，为缺血性脑损伤的治疗开辟了新途径。
有研究认为：线粒体通过内在机制释放细胞色素Ｃ，后者进一步激活细胞质中蛋白水解酶，通过多种酶的级联反应导致细胞凋亡，Ｂｃｌ－２基因表达蛋白正是通过抑制细胞色素Ｃ释放，而抑制这种级联反应抑制细胞凋亡［２３］；ｃ－ｆｏｓ基因的瞬间表达可以减少大脑细胞的凋亡，并能延缓细胞的死亡［２４］。
有资料表明：利用ＮＯＳ抑制剂可减少ＮＯ的生成，阻止细胞凋亡，有效缩小脑缺氧缺血损伤后脑组织死亡的体积［２５］。
而Ｃａｓａｐａｓｅ抑制剂与ＮＭＤＡ受体拮抗剂的联合应用，对脑缺血损伤的治疗取得了较好效果［２６］。
近期研究结果显示，生长激素能减少新生幼鼠大脑在缺氧缺血性损伤后的神经损失［２７］，为利用生长激素治疗新生儿缺氧缺血性脑病提供了依据。
５．２细胞凋亡与老年性痴呆Ｆａｒｌｉｅ等［２８］建立的ｂｃｌ－２转基因小鼠，应用该新生小鼠感觉神经元进行体外培养，发现ｂｃｌ－２能抑制细胞的凋亡，对神经元具有保护作用。
患者海马区ｂｃｌ－２表达降低可促进海马神经元凋亡［２９］。
将ＩＣＥ凋亡诱导基因导入大鼠及鸡背根神经节神经元中，可诱导神经元发生凋亡。
再将ｂｃｌ－２基因导入上述神经元中，ｂｃｌ－２过度表达则能抑制ＩＣＥ诱导的神经元凋亡。
老年性痴呆是神经系统老年痴呆的神经退化性疾病。
研究发现：老年性痴呆患者也有神经细胞的丢失，其根本病因可能与凋亡途径失调有关。
由此，抑制凋亡途径的级联反应，为延长老年性痴呆患者神经元的存活提供了希望，利用靶向凋亡途径上游事件的药物，有可能成为延缓或逆转早期老年性痴呆病程发展的治疗策略之一［３０］。
６小结细胞凋亡是机体正常的生理过程，细胞凋亡途径的失控，包括凋亡丧失及过度凋亡，都会引发相关的疾病。
深入了解心脑血管疾病的凋亡途径及影响因素，探讨其在疾病的发生、发展中的作用，将为通过抑制细胞凋亡而治疗心脑血管疾病提供有意义的实验依据；以细胞凋亡为靶标的治疗方案的制订及基因治疗药物的研制，将为上述疾病的治疗与康复提供行之有效的新方法。
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