转移性结直肠癌靶向治疗
三药化疗联合靶向治疗在转移性结直肠癌的临床研究进展
一线治疗的发展历程
1.1 F0 LF0 X 旧丨在m C R C 治疗中的首次亮相 2 0 0 2 年 意 大 利 Falcone教 授 团 队 在 Journal of
Clinical Oncology (JC0 ) 发表 F0 LF0 XIRI 三药双周 化 疗 治 疗 mCRC的 初步研究结果[9]，这 是 F0 LF0X IRI三 药 化 疗 方 案 首 次 登 上 历 史 舞 台 。该 研 究 是 一 项 II期临床研究，目的为探究F0 LF0 XIRI三药化 疗抗肿瘤治疗的疗效、安 全 性和药物剂量。试验共 入 组 4 2 名 患 者 ，有 5 例 患 者 （11.9 % ) 治疗后达到 完 全 缓 解 （ complete remission， CR ) ，25 例 患 者 (59. 5 % )部 分 缓 解 （ partial remission,PR) ，客观有 效 率 （ overall response rate,0 RR) 为 71. 4 % ( 9 5 % C/:47% ~ 83% ) , 中 位 无 进 展 生 存 期 （ median progression free survival,mPFS)为 10. 4 个 月 ，中位总生 存 期 （ median overall survival，mOS)达到 26. 5 个 月 。 主要毒副反应包括腹泻和粒细胞缺乏，2 1 % 患者出 现 3 级腹泻,55%患者出现4 级中性粒细胞减少。
[收稿曰期] [基金项目] [通讯作者]
2〇2〇]2-〇2 [ 修 回 曰 期 ] 2〇2丨-〇3-〇5 •国家重点研发计划（编号:2〇l6YFCl3〇3602) 么金永东，E-mail:cccjin@ 163. com
什么叫转移性结直肠癌
什么叫转移性结直肠癌文章目录*一、什么叫转移性结直肠癌*二、结直肠癌肝转移的化疗*三、直肠癌的预防方法什么叫转移性结直肠癌1、什么叫转移性结直肠癌转移是指结肠癌肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管,血管或其他途经被带到它处继续生长,形成与原发部位肿瘤相同类型的肿瘤,这个过程成为转移,所形成的肿瘤成为转移瘤或转移癌。
转移是结肠癌恶化的特征。
2、直肠癌如何转移早期直肠癌多以发生扩散货多发转移,患者尤其是老年人多不能耐受手术带来的巨大创伤,一般选择放化疗结合中药治疗可取得满意疗效,若患者身体状况较差,难以耐受放化疗严重的副反应,或者西医治疗手段已起不到治疗作用,也可单纯采用中医药进行保守治疗,可一定程度上延长生存期,改善生存质量。
3、结肠癌如何转移而结肠癌是常见的发生于结肠部位的消化道恶性肿瘤,好发于直肠与乙状结肠交界处,以40～50岁年龄组发病率最高,男女之比为2～3:1。
发病率占胃肠道肿瘤的第3位。
结肠癌主要为腺癌、黏液腺癌、未分化癌。
大体形态呈息肉状、溃疡型等。
结肠癌可沿肠壁环行发展,沿肠管纵径上下蔓延或向肠壁深层浸润,除经淋巴管、血流转移和局部侵犯外,还可向腹腔内种植或沿缝线、切口面扩散转移。
慢性结肠炎患者、结肠息肉患者、男性肥胖者等为易感人群。
结直肠癌肝转移的化疗结直肠癌约60%的患者发生肝转移,而局限于肝的占50%左右,由于手术技术的提高,手术死亡率降低,能够得到手术完全切除的肝转移患者5年生存率达到29%～39%,有的甚至达到50%,这是化疗以及目前靶向药物治疗所不能达到的,但毕竟在结直肠癌肝转移患者中,能够进行R0切除的患者仅有10%～30%,如何提高手术切除率或使原本不能手术的患者通过新辅助治疗达到手术治疗的目的是近来临床关注的热点。
目前研究表明术前新辅助化疗FOLFOX或FOLFIRI等方案化疗可以使10%～30%的不能切除的肝转移患者再次获得R0切除机会,而且三药配合的FOLOXIRI方案可进一步提高肝转移切除率。
新型高选择性转移性结直肠癌靶向药物爱优特在中国获批
新型高选择性转移性结直肠癌靶向药物爱优特®在中国获批2018年9月5日，上海- 礼来中国宣布，国家药品监督管理局已批准爱优特®（呋喹替尼胶囊）单药用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子 （VEGF）治疗、抗表皮生长因子受体 （EGFR）治疗 （RAS 野生型）的转移性结直肠癌（mCRC）患者。
爱优特®（呋喹替尼胶囊）用于该适应症的推荐剂量为每次5mg，每日一次口服，连续服药3周，随后停药1周 （每4周为一个治疗周期）。
持续按治疗周期服药，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
国家药品监督管理局的这一批准基于关键临床研究FRESCO研究证实的有效性和安全性结果。
FRESCO研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照三期临床研究，爱优特®（呋喹替尼胶囊）单药对比安慰剂用于至少二线系统治疗失败的转移性结直肠癌患者。
该新药适应症的申请符合用于治疗恶性肿瘤且具有明显临床优势的条件，获得了国家药品监督管理局的优先审评资格。
爱优特®（呋喹替尼胶囊）为高度选择性小分子VEGFR1、2及3抑制剂，由和记黄埔医药（上海）有限公司（以下简称“和记黄埔医药”）发现。
2013年10月礼来与和记黄埔医药达成战略合作协议，双方共同开发，礼来将负责中国的市场销售。
FRESCO研究结果显示，接受爱优特®（呋喹替尼胶囊）治疗的转移性结直肠癌患者的中位总生存期（mOS）为9.3个月，较安慰剂组延长了2.7个月，同时降低35%死亡风险；此外，爱优特®（呋喹替尼胶囊）组患者的中位无进展生存期（mPFS）显著延长，由安慰剂组的1.8个月延长至3.7个月，疾病进展风险降低74%。
爱优特®（呋喹替尼胶囊）组患者的疾病控制率（DCR）高达62.2%，中位疾病稳定时间长达5.5个月。
在推荐剂量下，总体耐受性良好，未出现新的或非预期严重安全性问题。
复发转移性结直肠癌--药物治疗进展-李进
帕尼或西妥昔 或西妥昔 + 化疗
西妥昔 或 西妥昔 + 伊立替康
西妥昔 ± 化疗
48 (32:16) 10 (31) 1 (6)
113 (67:46) 81 (49:32)
27 (41) 0 (0) 13 (27) 2 (6)
Di Fiore F, et al.5 Khambata-Ford S, et al.6
0.77
P=0.041
(28.1% to 36.2%) (0.60-1.00)
切除患者 151
152
+9.2%
0.73
P=0.025
(33.2% to 42.4%) (0.55-0.97)
FOLFIRI用于肝手术后辅助治疗
FOLFIRI 对照 LV5FU 主要目标： DFS
Ychou et al, ASCO 2019
28.0
0.01
结论: LV5FU 维持治疗能够延长无疾病进展生存
F. Maindrault-Goebel et al., ASCO 2019
OPTIMOX-1 / OPTIMOX-2
ORR 2nd ORR 奥沙利铂再来自用 PFS(周) OS(月)OPTIMOX-1 OPTIMOX-2 P 值
60%
(Labianca ASCO 2019 #3505)
GISCAD: 总结
Efficacy
FOLFIRI Cont N=163
FOLFIRI Int N=168
RR (%)
33.6
36.5
PFS (mo)
6.5
6.2
OS
17.6
16.9
G 3/4 (%)
Diarrhea
转移性结直肠癌靶向治疗的研究进展
结 直 肠 癌 系 我 国 发 病 率 和 死 亡 率 较 高 的 恶 性 肿 瘤 之
一
（ ＜ ． ０ ） 中位 生 存 时 间分 别 为 ８６和 ６ Ｐ ００ １ ， ０ ． ． 月 （＝ ． ） ９个 ＰＯ ８， ４
．
虽 然 治 疗 手 段 的 进 步使 转 移性 结 直 肠 癌 （ Ｃ Ｃ） 者 的 ｍ Ｒ 患
Ｇ ｎｒｌ ｕｇｒ， ｅ Ｈｏ ｉｌＳ ａｇ ａ Ｊ ｏ ｎ ｎｖｒ ｔ Ｓｈｏ ｏ ｅ ｉ ｎ， ｈ ｎｈｉ２ ０ ０） ｅｅａ Ｓ ｒｅ 尺 ｙ ｓ ｔ， ｈｎ ｈｉ ｉ ｔ ｇＵ ｉ ｓｙ ｃｏｌｆＭ ｄｃ ｅ Ｓ ａｇａ （ ０ １ ｐａ ａ ｏ ｅ ｉ ｉ ｏ Ａ ｓ ａｔ ｏ ｒｃ ｌ ａｃ￣ｅｐｃａｙｔｅ ｔ ｔｉ ｃｌ ｅｔ ａｃｒｎ Ｒ ）ｉｏｅｏ ｅ ｏｔ Ｏ１Ｏ ｌ ｎ ｎ ｂｔ ｃ Ｃ ｌ ｅｔ ｎｅ ｓｅｉ ｌ ｈ ａ ａｃ ｏ ｒｃ ｌ ｎｅ １ Ｃ ｓ ｎ ｆｈ ｓＣＯ ｎｍａｇａ ｔ ｒ ｏ ａｅ ｌ ｍｅ ｓ ｔ ｏ ａ ｃ ｆＣ ｔ ｍ ． ｉ
摘要
结 直肠 癌 ． 其 是 转 移性 结 直 肠 癌 （ Ｃ Ｃ） 最 常 见 的恶 性 肿瘤 之一 ， 是 导 致 患者 死 亡 的 重要 原 因。近 尤 ｍ Ｒ 是 并
年靶 向治疗 的成 功应 用 为 ｍ Ｒ 的系统 治疗 提供 了广 阔前 景 。本文 旨在 对近 年 ｍＣ Ｃ靶 向治 疗 的临床 进展 作一 综述 。 ＣＣ Ｒ 关 键词 结 直肠 肿 瘤 ； 靶 向 治疗 ； 受 体 ， 表皮 生 长 因 子 ； 受体 ， 管 内皮 生 长 因子 ； 环 氧 合酶 ２抑 制 剂 血
１Ｅ Ｆ ． Ｇ Ｒ单 克 隆 பைடு நூலகம் 体
其 他 与 西 妥 昔 单 抗 有 关 的 Ⅱ／ Ⅲ期 临 床 试 验 主 要 包 括 Ｅ Ｉ 试 验 （ 估 伊 立 替 康 ＋ 妥 昔 单 抗 对 铂 类 化 疗 失 败 后 ＰＣ 评 西 ｍＣ Ｃ患 者 的疗 效 ）Ｂ Ｎ ２ 验 （ 立 替 康 治疗 失 败后 ， Ｒ 、Ｏ Ｄ 试 伊 贝 伐 单 抗 ＋ 立 替 康 单 用 或联 合 西 妥 昔 单 抗 对 ｍ Ｒ 患 者 的 伊 ＣＣ
替吉奥联合伊立替康治疗转移性结直肠癌的临床观察
时间为 （ ７ ±３ ）ｍｉ，术后无深部感染发生 ，无 内固定物断 １０ ０ ｎ 钉 、松动 、弯 曲、断棒现象。优４ 例 ，良１ 例 ，差 １ ，优 良 ５ ４ 例
率 为９ ．％。对 照组 失 血量 为 （ ６ ８ ３ ４ ０±５ ｍｌ ０） ，平均 手 术 时 间为
（ ３ ±３ ） ｎ ２ ４ ５ ｍｉ，优 １例 ， 良２ 例 ，差 ８ ，优 良率 为８ ％。术 ２ Ｏ 例 ０
ｉ ａ ｉｎｔ ｔ ｈｏ ａ ｏｌｍ ｂａ ｒ ｔｆａ ｔｒ ｓｔｅ ｔ ｄ ｗｉｈ ｄｏ ｓ ｌ ｎ ｐ ｔｅ ｓｗｉｈ ｔ ｒ ｃ ｕ ｒｂｕ ｓ ｃｕ ｅ ｒ ａｅ ｔ ｒ ａ ｒ
观 察 组 患者 平 均 术 中失 血 量 为 （ ９ ±２ ｍｌ 均 手 术 ３ ０ ４） ，平
位 ，在 城 市 ，结 直 肠 癌 发 病 率 约 ４ ／ Ｊ ，死 亡 率 也 逐 渐 上 ０１ Ｔ 人 ｏ－
升 ，中位 生存 期 １ ～１个 月 ，５ 以上 生存 不 到 ５ １。在 整个 疾 Ｏ ４ 年 ％［】
病 进 程 中大 约 有 一 半 患 者 出现 转 移 ， 息 性 化疗 与最 佳 支 持 治
２ ０ 年 中 国卫 生 统 计 显 示 大 肠 癌 病 死 率 位 居 恶 性 肿 瘤 第 ５ ０６
组 出现严 重 腹泻 （ ９Ｏ ）较 对照 组 （ ． ）常见 ，但 各 项差 异 １． ％ ４０ ％
均无 统计 学意 义 （ Ｐ＞０ ５ ． ）。 ０
表２ 主要 Ｓ／ 度 不 良 Ｉ Ｖ 反应 ［ （ ） 例 ％ ］
肠 癌 的近期 疗 效及 严重 不 良反应 。
３ 讨 论
国外 临床 研究 表 明替吉 奥单 药治 疗结直 肠癌 的总 有效率 达 到 ３ ． ，在 日本作 为 胃肠 道肿 瘤 的一 线药 已广 泛 运用 于 临床 。 ６％ ５
晚期结肠癌靶向治疗病例分享
1. Saltz LB, et al. J Clin Oncol 2008;26:2013–2019; 2. Maughan TS, et al. Lancet 2011;377:2103–2114; 3. Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011;22:1535–1546; 4. Hurwitz H, et al. New Engl J Med 2004;350:2335–2342; 5. Langer C, et al. ESMO 2008 (Abstract No. 385P); 6. Peeters M, et al. J Clin OncoI 2010;28:4706–4713; 7. Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2007;25:1539‒1544;
基因状态未知的患者的”非劣性“治疗选择
讨论：晚期结直肠癌
一线治疗对OS的贡献最大，尽早取得缓解是关键
Parameter
ORR, %* Median PFS, months*
1st line
38.0–64.01,2 8.3–10.63,4
2nd line
10.3–35.05,6 4.0–7.35,7
晚期结肠癌靶向治疗病例分享
上海交通大学附属新华医院肿瘤科 汪青
P-AVS-2017.05-048 Valid Until 2019.05
病史
丁某，女，51岁，2014年4月19日入院 主诉：乙状结肠癌术后9月余，发现多发转移1月 体检：左侧锁骨上可触及蚕豆大小肿大淋巴结 既往史：无 ECOG评分：1 患者于2013.5起出现反复下腹疼痛 外院查肠镜病理：距肛门20-25 15 10
5 0
4.14
贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的临床疗效评估
贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的临床疗效评估1. 引言1.1 背景转移性结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，其治疗一直是临床医生面临的重要问题。
随着医学技术的不断进步，贝伐珠单抗联合FOLFIRI 方案治疗已成为一种常用的治疗方式。
贝伐珠单抗是一种抗EGFR抗体，可以抑制肿瘤细胞生长，而FOLFIRI方案则是一种常用的化疗方案，可以有效杀灭癌细胞。
贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案在治疗转移性结直肠癌中备受关注。
研究表明，贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌可以显著提高患者的生存率和生活质量。
目前对于该治疗方案的临床疗效评估仍存在争议，一些研究结果显示疗效不佳，而另一些研究则表明其具有显著的治疗效果。
有必要对贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的临床疗效进行深入评估，以进一步指导临床实践并提高患者的治疗效果。
1.2 研究目的本研究的目的是评估贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的临床疗效。
结直肠癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，转移性结直肠癌患者的治疗一直是临床上的难题。
贝伐珠单抗是一种靶向抗癌药物，已经在转移性结直肠癌的治疗中取得了一定的成效。
FOLFIRI 方案是一种包含5-氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康的化疗方案，也是常用于转移性结直肠癌的治疗方案之一。
本研究旨在探讨贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的临床疗效，为临床提供更有效的治疗方案和指导。
通过此研究，我们希望能够为转移性结直肠癌患者的治疗提供更多的选择，并为进一步提高患者的生存率和生活质量提供科学依据。
2. 正文2.1 研究对象研究对象是选择符合条件的转移性结直肠癌患者作为研究对象。
研究对象必须具备以下特征：年龄在18-75岁之间，病理学上确诊为转移性结直肠癌，未接受过化疗或在化疗后疾病进展，身体状况良好，血液检测指标正常。
研究对象将被随机分为两组，一组接受贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗，另一组接受常规化疗方案治疗。
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Hicklin, Ellis. JCO 2005
安维汀：抑制VEGF产生的3个效应
肿瘤血管退 化 存活血管正 常化
抑制新生和再生血管 生长
Willett, et al. Nat Med 2004
I期研究显示：安维汀使肿瘤血管退化
一项直肠癌患者的I期研究显示，单剂安维汀注射后能显著降低微血管密度
(p<0.05)
－ 肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、胶质瘤、 血管瘤、中枢神经系统肿瘤
精确靶向VEGF是主要的治疗策略
抑制VEGF的制剂包括1 －抗VEGF 抗体 －可溶性VEGFR －抗VEGF受体抗体 －小分子酪氨酸激酶抑制 剂 (TKIs) 能精确抑制VEGF的制剂 仅抑制VEGF介导的通路， 而对“偏离目标”的通路 没有作用2–4 抑制受体的制剂可能扰 乱非VEGF介导的通路2–7
安维汀
转移性结直肠癌靶向治疗
主要内容
抗血管生成治疗重要性
安维汀作用机制 传统化疗药生存数据比较
安维汀治疗转移性结直肠癌主要数据
抗增殖类药物治疗改善了生存但仍然存在不足
传统化疗模式只针对肿瘤细胞，遏制肿瘤细胞增殖
肿瘤血管异常，血浆渗漏↑ 组织压↑，药物递送↓
抗增殖药物仅 作用于肿瘤细 胞，部分细胞 可产生耐药
治疗前
20 16
第12天
每视野血管数
12
8 4 0 1 2 3 4 5
患者
Willett, et al. Nature Med; 2004,10(2):145–7, 2004
I期研究显示：安维汀使肿瘤血管正常化
在直肠癌患者中单剂安维汀治疗后显示安维汀使血管正常化 － 降低微血管密度 － 增加周细胞覆盖 － 组织间压(IFP)从15.4 降至4.8mm Hg（p<0.01）
VEGF持续表达，始终是血管生成的重 要介导因子 2–5
－ 随着肿瘤的进一步发展，可能会激活第二条血管生成通路1
VEGF在多种肿瘤中过度表达
1. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Jain. Nat Med 2001. 4. Jain. Science 2005; 5. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 6. McDonald, Baluk. Chest 2005
肿瘤治疗的另一重要环节是 针对肿瘤微环境 抑制肿瘤血管生成
残存的肿瘤细胞继 续得到血供，恢复 生长
血管生成是肿瘤发生发展的重要过程
血管生成是贯穿整 个肿瘤生长过 程的重要特征1 在多种肿瘤类型中， 血管生成与 肿瘤进展相关2-5
1. Hanahan, Weinberg. Cell . 2000;100(1):57-70; 2. Ferrara Endocr Rev. 2004;25(4):581–611; 3. Hicklin & Ellis. J Clin Oncol. 2005;23(5):1011 –27; 4. Ferrara et al. Nat Rev Drug Discov 2004;3:391 –400;5. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003;3:401–10
肿瘤血管生成非 常复杂，已知促 血管生成因子和
血管生成抑制因子 促血管生成因子
• 血管内皮生长因子（VEGF） • 碱性成纤维细胞生长因子 • 表皮生长因子（EGF） • 转化生长因子 • …… • 血管生长抑制素（AS） • 内皮生长抑制素（ES） • 凝血栓素 • ……
血管生成抑制因
子间的失衡是一
安维汀精确抑制VEGF 是美国FDA第一个批准的抗肿瘤血管生成药物
VEGF VEGF 安维汀 VEGF受生成
主要通过VEGF和VEGF受体-2 的相互作用介导血管生成
血管生成
安维汀抑制细胞外VEGF， 抑制血管生成，而不干扰 VEGF外的其他靶点
在肿瘤发展的不同
肿瘤血管存在多重异常
微动脉 毛细血管 肿瘤 血管
微静脉
正常微血管系统
肿瘤血管系统
抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗 最大限度地控制和杀灭肿瘤
抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗，互相弥补，最大限度地控制和杀灭肿瘤
存活血管的正常化，血浆渗漏↓ 组织间压↓药物递送↑ 肿瘤血管异常，血浆渗漏↑ 组织压↑，药物递送↓
抗增殖药物仅作 用于肿瘤细胞， 部分细胞可产生 耐药
抗血管生成联合抗细胞增殖 1 ＋1>2 抗血管生成 肿瘤治疗的新理念
抑制新生和再 生血管的生长 持续抑制残存 和新生肿瘤细胞
肿瘤血管退化 切断肿瘤细胞 营养供给
残存的肿瘤细胞继 续得到血供，恢复 生长
肿瘤血管生成非常复杂，涉及多种细胞因子
血管生成 的调控
个关键因素
Ferrara, et al. Nature;438(7070):967–74
VEGF持续表达在整个肿瘤生长期间起关键作用
VEGF是已知的唯一在整个肿瘤生命周 期中表达的血管生成因子 1
－ 微环境中多种因子均通过上调VEGF合成，促使肿瘤血管生成 － 肿瘤大于2mm3后就分泌VEGF，促使肿瘤血管生成，促进肿瘤生长和转移
抑制性抗体
抑制VEGF 的抗体 VEGF 受体
可溶性VEGF 受体 (VEGF-TRAP)
P– P–
–P –P –P –P
抑制VEGF受 体的小分子制 剂(TKIs)
血管生 成
1. Hicklin, Ellis. J Clin Oncol 2005;23(5):1011–27; 2. Baka et al. Expert Opin Ther Targets 2006;10(6):867–76; 3. Presta et al. Cancer Res 199757:4593–9; 4. Jain et al. Nat Clin Pract Oncol 2006; 3:24–40; 5. Morabito et al. Oncologist 2006;11(7)753–64; 6. Kerbel. Science 2006; 312(5777):1171–5; 7. Verheul, Pinedo. Nat Rev 2007;7(6):475–85