ACMG遗传变异分类标准与指南
【小工具】ACMG评级指南
【⼩⼯具】ACMG评级指南简介2015年，美国权威机构——美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）编写和发布了《ACMG 遗传变异分类标准与指南》。
该指南将变异位点的致病、良性证据列为具体的28条评判标准。
⾸先将证据按类型分类（如⼈群数据、计算预测数据、功能数据等），并将证据的⽀持度分为⼏类（⽀持，中等，强，⾮常强以及独⽴）；然后使⽤“标准组合”的形式来评估致病性。
不同组合将产⽣五个类别的致病性分类：致病，可能致病，临床意义不明，可能良性，良性。
该指南是多学科专家基于⼤量临床案例和丰富经验建⽴的，主要⽤处在于⼤体思路指导，具体案例还需具体分析,新的证据出现时，其评级可上下调整。
变异的命名HGVS命名为标准命名，临床报告应该包含参考序列以确保该变异在DNA⽔平上的明确命名，并提供编码和蛋⽩质命名法来协助功能注释(如“g”为基因组序列，“c”为编码DNA序列，“p”为蛋⽩质，“m”为线粒体)。
编码命名应该使⽤翻译起始密码⼦ATG中的“A”作为位置编号1来描述。
基因组坐标应根据标准基因组版本(如hg19)或覆盖整个基因(包括5'和3'⾮翻译区以及启动⼦)的基因组参考序列来界定。
当描述编码变异时，应该在报告中使⽤和提供每个基因的⼀个参考转录本。
该转录本应该是最长的已知转录本或者是最具临床相关性的转录本。
展开剩余95%ACMG⽀持HGVS命名规则之外的三种特殊例外:►除了当今HGVS推荐的“*”和“Ter”，“X”仍然被认为⽤于报告⽆义变异;►建议根据指定变异选择的参考转录本对外显⼦进⾏编号;►通常因为临床解释直接评估致病性，所以推荐使⽤术语“致病性”⽽不是“影响功能”。
数据库的使⽤基因组数据库收录不断被发现的变异，当我们需要对某⼀变异分类并报告，可在已有的数据库中找到有价值的信息。
⼈群数据库适⽤于获取某变异在⼤规模⼈群中发⽣频率的相关信息。
需要注意的是，⼈群数据库中的信息不仅来源于健康个体，也包含致病性的变异。
acmg遗传变异分类标准
acmg遗传变异分类标准是一种用于分类人类基因组变异的系统。
它将遗传变异分为五类：致病性、可能致病性、不确定性临床意义、有限临床意义和良性。
每种分类都有相应的标准和证据，以帮助临床医生和遗传学家对遗传变异进行评估和解释。
具体而言，ACMG遗传变异分类标准的五个分类如下：
1.致病性（Pathogenic）：具有高度可能性导致疾病或致命后果的
变异。
这些变异通常在临床实践中已经被证实与特定病症相关。
2.可能致病性（Likely Pathogenic）：具有较高可能性导致疾病
的变异，但尚未有足够的证据证明其与特定疾病的相关性。
3.不确定性临床意义（Uncertain Significance）：变异在目前尚
未有足够的证据证明其与疾病或健康的关系。
这类变异需要进
一步的研究和评估。
4.有限临床意义（Limited/Reduced Penetrance, Protective,
Risk Factor, Benign）：这些变异与疾病或健康有一定的关系，但对其影响的理解仍有限。
5.良性（Benign）：这些变异已被证实与健康相关，不会导致疾病
或其他不利后果。
ACMG遗传变异分类标准可以帮助遗传学家和临床医生评估遗传变异的临床意义，帮助他们做出更准确的诊断和治疗决策。
acmg意义未明变异的解释
acmg意义未明变异的解释ACMG（美国医学遗传学协会）意义未明变异的解释是指在遗传检测过程中，检测到的基因变异对个体表型的影响不明确，需要进一步研究以便更好地了解其临床意义。
随着遗传检测技术的不断发展，越来越多的患者和家庭受益于遗传检测，然而，对于检测结果中出现的意义未明变异，如何正确地解释和处理成为一个重要问题。
ACMG指南为意义未明变异的解释提供了可靠的框架。
该指南提出了五个关键方面来评估变异的临床意义：变异的致病性、可能致病性、不确定致病性、可能良性以及良性。
评估过程中，遗传学家和临床医生需结合现有证据，如基因型-表型关联、家系分析、生物学功能、数据库信息等，对变异进行综合分析。
在实际临床实践中，变异检测和解释仍面临诸多挑战。
首先，遗传检测技术的不断更新和多样化，使得检测结果中出现的新变异越来越多，给临床医生和遗传学家带来了更大的解释压力。
其次，部分变异的致病性评估依赖于罕见病例报道和实验室研究，这使得评估过程更具不确定性。
此外，患者和家庭对检测结果的担忧和误解也可能导致心理负担加重。
为了应对这些挑战，未来方向应集中在以下几个方面：1.加大力度开展遗传病研究，尤其是罕见病的研究，以积累更多具有临床意义的变异案例。
2.建立和完善基因变异数据库，为临床实践提供更为全面和准确的遗传信息。
3.加强遗传检测技术的研究与开发，提高检测准确性和灵敏度，降低假阳性结果的风险。
4.强化遗传咨询培训，提高临床医生和遗传学家对意义未明变异的解释能力和水平。
5.加强患者教育，提高患者对遗传检测结果的认识，降低心理负担。
总之，ACMG意义未明变异的解释在遗传检测领域具有重要意义。
遵循ACMG指南，结合不断发展的遗传检测技术，有望为临床实践提供更为准确和可靠的变异解释，从而更好地服务于患者和家庭。
acmg指南中英文对照
acmg指南中英文对照English:The ACMG guidelines serve as a comprehensive, evidence-based framework for the interpretation and reporting of genetic variants in clinical practice. They embody rigorous, multidimensional standards to ensure accurate diagnosis, risk assessment, and informed medical decision-making.1. **Classification System:** The guidelines establish a standardized classification system for variants, categorizing them into five distinct classes (pathogenic, likely pathogenic, uncertain significance, likely benign, and benign), based on specific criteria such as population frequency, functional studies, computational predictions, and co-segregation data. This systematic approach promotes consistency and reliability in variant interpretation across laboratories and healthcare providers.2. **Clinical Utility:** ACMG guidelines emphasize the importance of assessing variant clinical utility, considering the potential impact on disease prevention,diagnosis, treatment, or prognosis. This focus ensures that reported findings have clear relevance to patient care, guiding appropriate interventions and management strategies.3. **Ethical Considerations:** Recognizing the ethical complexities surrounding genetic testing, the guidelines address issues such as informed consent, privacy, and return of results. They advocate for transparent communication with patients regarding the implications, limitations, and potential emotional consequences of genetic information, fostering autonomy and trust in the healthcare relationship.4. **Interdisciplinary Collaboration:** The guidelines stress the necessity of interdisciplinary collaboration involving clinicians, genetic counselors, laboratory scientists, and bioinformaticians. Such teamwork ensures comprehensive evaluation of genetic data, effective translation of complex findings into clinically meaningful information, and optimal patient care.5. **Continuous Updating:** Reflecting the rapidly evolving field of genetics, the ACMG guidelines undergo regular review and updating to incorporate new scientificdiscoveries, technological advancements, and emerging best practices. This commitment to staying current ensures that the guidelines remain at the forefront of precision medicine, providing clinicians with the most up-to-date guidance for genetic testing and interpretation.In summary, the ACMG guidelines represent a multifaceted, high-quality standard in genetic testing and interpretation. They encompass a rigorous classification system, prioritize clinical utility, address ethical considerations, promote interdisciplinary collaboration, and embrace continuous updating – all crucial elements that collectively contribute to accurate diagnoses, informed decision-making, and improved patient outcomes in the realm of medical genetics.Chinese:ACMG 指南作为临床实践中遗传变异解读和报告的综合性、循证框架，体现了确保精准诊断、风险评估及明智医疗决策的严格、多维度标准。
ACMG指南各个证据解读
ACMG指南-有害变异
Supporting pathogenicity
PP1：突变与疾病呈家系共分离，以显性遗传的突变为例， 家庭有该突变的成员患病，无该突变的成员则不患病。
PP2：错义突变所在的基因存在极少数的良性突变，绝大多 数是致病突变。
PP3：多项计算机模拟计算预测有害，如保守区域、进化、 剪接影响等。
PP4：突变相关的疾病与患者的临床表型高度吻合。
ACMG指南-良性变异
Evidence of benign
Stand-alone benign
BA1：在ESP数据库中（Exome Sequencing Project）, 千人数据库（1000 Genomes Project）及EAC数据库（ Exome Aggregation Consortium）中的等位基因频率 大于5%的突变。
致病 [95%) 可能致病 [90-95%) 良性[95%) （pathogenic） （likely pathogenic） （benign）
可能良性[90- 致病性不明
95%)
（uncertain
(likely benign) significance）
I.1个PVS证据加上 I.1个PVS证据加上1
ACMG指南-良性变异
Strong benign BS1：等位基因频率高于疾病的发病率。
BS2：对于早期发病的全外显常染色体隐性疾病，在 健康人中检出纯合的突变；对于早期发病的全外显常 染色体/性染色体显性疾病，在健康人中检出杂合或半 合子的突变。
BS3：体内或体外功能性试验证明对蛋白功能或 mRNA剪接不存在有害影响的突变。
PS3：体外或体内功能试验认为突变会影响相应基因或 蛋白功能。
遗传变异分类标准与指南
遗传变异分类标准与指南1. 引言1.1 概述：遗传变异是指个体基因组中的各种形式的改变，它们可以以不同的方式影响人类的生物学特征和疾病发展。
随着技术和研究方法的迅速发展，我们对遗传变异的认识也在不断深化。
遗传变异分类标准起到了对不同类型遗传变异进行系统化整理与归纳的作用，为科学家们提供了一个共识框架，以更好地理解遗传变异及其潜在效应。
1.2 文章结构：本文将首先介绍遗传变异分类标准的定义与背景，包括为何需要对遗传变异进行分类及其意义。
接下来会探讨常见的遗传变异分类方法，并重点关注其优缺点及适用场景。
随后，我们会探讨当前遗传变异分类领域面临的发展趋势与挑战。
此外，本文还将重点介绍制定遗传变异指南的目的和意义，并详细阐述指南制定时需要考虑的原则和步骤。
最后，我们将回顾已有的指南，并评估其针对实际应用场景和需求的有效性。
1.3 目的：本文的目的是为读者提供一个全面且系统化的关于遗传变异分类标准与指南的概述。
通过阐述遗传变异分类标准及其意义，读者可以更好地理解不同类型遗传变异对个体特征和疾病发展的影响。
同时，我们希望通过探讨现有分类方法和指南制定原则，为科学家们提供一些建议，并鼓励对该领域进行更多深入研究。
最终，我们希望能够为未来遗传变异研究和应用方向的发展提供有益的展望与启示。
2. 遗传变异分类标准：2.1 定义与背景：遗传变异是指生物个体基因组中的一种或多种改变，可以包括基因突变、染色体结构异常等。
遗传变异是导致物种多样性和个体差异的重要原因之一，也是许多疾病的发生和发展的关键因素。
为了对遗传变异进行有效的研究和理解，需要建立一个系统化、规范化的遗传变异分类标准。
2.2 常见分类方法：目前，主要有以下几种常见的遗传变异分类方法：2.2.1 基于分子水平：这种分类方法将遗传变异根据其在分子水平上发生的改变类型进行划分，例如单核苷酸多态性（SNP）、插入/缺失、倒位等。
2.2.2 基于功能作用：这种分类方法将遗传变异根据其在基因功能和调控等方面所扮演的作用进行划分，例如非编码区域功能元件突变、蛋白质编码序列突变等。
产前分子诊断考试及答案(PCR及遗传)
A卷 2020年临床检验中心考试（产前诊断组）一、单选1.高血压是________。
A.单基因病B.多基因病C.染色体病D.线粒体病E.体细胞病2.地中海贫血属于孟德尔遗传规律中的________。
Ａ.显性常染色体遗传； Ｂ.隐性常染色体遗传；Ｃ.显性性染色体连锁遗传； Ｄ.隐性性染色体连锁遗传.3.PCR方法检测病原微生物所扩增的区段，一般为________。
A 整个病原体基因组B 病原体基因组内的保守区域C 病原体基因组内的任一区域D 以上都不是4.性状分离的准确描述是________。
A.杂交亲本具有同一性状的相对差异B.杂交后代个体间遗传表现的相对差异C.杂交后代出现同一性状的不同表现型D.杂交后代出现不同的相对性状5.下面关于同源染色体概念的叙述中，不正确的是______。
A．一条染色体经复制而形成的两条染色体B．一条来自父方、一条来自母方的两条染色体C．在减数分裂过程中能联会的两条染色体D．形状和大小一般都相同的两条染色体6.13三体综合症的临床表现有________。
A. 智力低下伴头皮缺损、多指、严重唇裂及腭裂B. 智力低下伴肌张力亢进、特殊握拳姿势、摇椅足C. 智力低下伴长脸、大耳朵、大下巴、大睾丸D. 智力正常、身材矮小、肘外翻、乳腺发育差、乳间距宽7.常因形成半合子而引起疾病的遗传病有________。
A.ARB.ADC.XRD.XDE.Y连锁遗传病8.不改变氨基酸编码的基因突变为________。
A.同义突变B.错义突变C. 无义突变D. 终止密码突变E. 移码突变9.基因表达时，遗传信息的基本流动方向是________。
A.RNA→DNA→蛋白质B.hnRNA→mRNA→蛋白质C.DNA→mRNA→蛋白质D.DNA→tRNA→蛋白质E.DNA→rRNA→蛋白质10.在人类染色体显带技术中，最简便且常用的是________。
A. G显带B. Q显带C. R显带D. C显带E. 高分辨显带11.DNA的3个终止密码子分别是________。
acmg遗传变异分类标准与指南
acmg遗传变异分类标准与指南ACMG（American College of Medical Genetics and Genomics）制定了遗传变异分类标准与指南，用于评估与解释人类遗传变异的致病性。
ACMG的遗传变异分类标准与指南主要包括以下几个方面：1. APS（Analytical validity, Pathogenicity, Clinical validity, Clinical utility, Ethical, legal, and social implications）框架：该框架是评估遗传变异致病性的主要指导原则。
分别考虑了分子诊断技术的可靠性、遗传变异致病性的证据、与临床表型之间的关联、对个体治疗或管理的帮助、伦理、法律和社会影响等因素。
2. 五个证据类别：为了评估遗传变异的致病性，ACMG提出了五个证据类别（PSI，PVS1，PM，PP，BA1），根据不同证据的权重来评估变异的致病性。
- PS（Pathogenic/Pathological）：表示变异与致病性相关的强有力证据。
- PM（Pathogenic/Moderate）：表示变异与致病性相关的有力证据。
- PP（Pathogenic/Supporting）：表示变异与致病性相关的一般证据。
- BA（Benign/Associated）：表示变异与良性状态相关的一般证据。
- BS（Benign/Strong）：表示变异与良性状态相关的强有力证据。
3. 遗传变异致病性评估的标准：ACMG提供了具体的评估标准和指导，包括每个证据类别的定义、权重以及怎样根据不同证据类别的组合来判断变异的致病性。
4. 遗传变异分类报告：ACMG建议在遗传变异分类报告中详细描述遗传变异的证据及等级、相关文献支持、与临床表型的关联等信息，以及提供相应的临床建议。
（例如，建议遗传咨询、进一步的家庭研究、保险覆盖等）ACMG的遗传变异分类标准与指南为遗传专业人员和临床医生提供了一个统一的评估和解释遗传变异致病性的框架，有助于准确诊断遗传疾病和指导相关临床决策。
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ACMG遗传变异分类标准与指南
1. 术语
在描述孟德尔疾病相关的基因变异时，建议使用如下五级术语：①致病性，②可能致病性，③意义不明确，④可能良性，⑤良性
建议所有致病性(包括可能致病)的结论需要注明疾病及相应的遗传模式(如
c.1521_1523delCTT (p.Phe508del)，致病性，囊性纤维化，常染色体隐性遗传)。
2. 命名
基因变异命名依据人类基因组变异协会（the Human GenomeVariation Society, HGVS (https:///mutnomen)制定的命名规则，可利用工具提供正确的HGVS命名来描述变异(http://mutalyzer.nl)。
参考序列应该是完整的，并来源于具有版本号的美国生物技术信息参考序列数据库(/Refseq/)或LRG数据库()。
基因组坐标应根据标准基因组版本(如hg19)或覆盖整个基因(包括5'和3'非翻译区以及启动子)
的基因组参考序列来界定。
当描述编码变异时，应该在报告中使用和提供每个基因的一个参考转录本。
该转录本应该是最长的已知转录本或者是最具临床相关性的转录本。
协会支持的参考转录本通常可以通过LRG数据库()、CDS共识数据库(https:///CCDS/CcdsBrowse.cgi)、人类基因突变数据库
()、ClinVar (/clinvar)或特异基因座数据库来确定。
3. 文献及数据库使用
当临床实验室需要对某一变异进行分类并出具报告时，可在已有的数据库及发表的文献中寻找到有价值的参考信息。
数据库主要包括两大类：（1）人群数据库，适用于获取某变异在大规模人群中发生频率的相关信息；（2）疾病数据库，主要包含病患中发现的变异以及对其致病性的评估。
4. 生物信息学计算预测程序
可以辅助解读序列变异工具主要分为两类：一类可以预测错义改变是否会毁坏其所产生的蛋白质的功能或结构；另一种可以预测是否影响剪接。
在序列解读中，不同软件工具组合的预测结果被视为单一证据而不是相互独立的证据，软件分析结果只是预测，他们在序列变异解读中的应该慎用，不建议仅使用这些预测结果作为唯一证据来源去做临床判断。
5. 序列变异解读的拟定标准
本指南提供了两套标准: 一是用于对致病或可能致病的变异进行分类(表3)，另一是用于对良性或可能良性的变异进行分类(表4)。
致病变异标准可分为非常强(very strong，PVS1)，强(strong，PS1~4); 中等(moderate，PM1~6)，或辅助证据(supporting，PP1~5)。
良性变异证据可分为独立(stand-alone，BA1)，强(strong，BS1~4)，或辅助证据(BP1~6)。
6.线粒体变异
线粒体变异的命名法与核基因的标准命名法不同，使用基因名和m.编号(如m.8993T>C)和p.编号，而不是标准的c.编号(见命名法)。
目前公认的参考序列是人类线粒体DNA修订版
剑桥参考序列: 基因库序列NC_012920 gi:
251831106(/MITOMAP/HumanMitoSeq)。
7.药物基因组学
相关基因的汇总及其有临床意义的变异可查询药物基因组学知识库网站
(/)。
有关细胞色素P450基因家族等位基因及其命名可查询网站http://www.cypalleles.ki.se/
表1 人群数据库，疾病特异性数据库和序列数据库
人群数据库
Exome Aggregation
Consortium /本数据库中的变异信息是通过对61486个独立个体进行全外显子测序获得。
同时也是多种特殊疾病和群体遗传学研究中的一部分。
库中不包括儿科疾病患者及其相关人群。
Exome Variant
Server /EVS 本数据库中的变异信息是通过对几个欧洲和非洲裔大规模人群的全外显子测序获得。
当缺乏变异信息时, 默认该数据已覆盖。
1000 Genomes
Project 本数据库中的变异信息是通过对26个种群进行低覆盖度的全基因组测序和高覆盖度的靶序列测序获得。
本库所提供的信息比Exome Variant Server更具多样性，但也包含有低质量的数据，有些群体中还包含有关联性个体在内。
dbSNP /snp本数据库由多种来源获得的短片段遗传变异(通常
≤50 bp)信息组成。
库中可能缺乏溯源性研究的细节，
也可能包含致病性突变在内。
dbVar /dbvar本数据库由多种来源获得的基因结构变异(通常>50
bp)信息组成。
表2 生物信息分析工具
表3 致病变异分级标准
表4 良性变异分类标准
表5 遗传变异分类联合标准规则
表6 评估人群中变异频率来策划变异分类。