R-P-G030-00滤芯完整性检测记录
完整性测试仪失败原因调查-滤芯完整性测试
滤芯完整性失败分析/故障解决如果除菌过滤器没有成功完成完整性测试，它可能受到损坏，但是也有其他的失败原因，包括错误装配（不完全密封）和不完全润湿（参见7.7.1）。
应在文件中记录过滤器失败调查和再测试程序。
为了区别过滤器损坏和测试造成失败或假结果，可采取以下措施;·确认选择适当的完整性测试方法·使用了正确的测试参数·使用了正确的润湿液和润湿方法·测试系统没有泄露·过滤器装置温度稳定，在测试过程中符合标准（例如隔热效应*。
见下面的备注）·对设备进行了合理的校准·合理装配了测试结构且运转正常·安装了正确的过滤器为了证实纠正措施有效，可采取以下再测试措施：·按照规范重新润湿过滤器，重新测试（参见图的第一步）如果过滤器完整性测试再次失败，可采取如下措施：·通过增加冲洗量/时间、增加压差和/或使用背压来加强润湿条件（参见图中的第二步）如果过滤器完整性测试再次失败，采取如下措施：·在表面张力较低的参比溶液进行完整性测试，来评估过滤器的可润湿性变化（参见的第三步）·如果使用参比溶液仍然失败，则过滤器没有通过测试。
若在进行失败分析过程中（下图中）的任一点上过滤器通过了完整性测试，则认为该过滤器是完整的且能够产生无菌液。
在图中提供了一个判断树，它可用于对完整性测试失败进行评估。
*注意：隔热效应是当测试气体进入滤壳时的快速扩散，这可引起制冷效应，使得气体在滤壳中压缩。
这种效应能够导致假阳性的完整性测试失败，因为在测试时间之外，随着时间的增加，扩散/顺流将持续降低。
为了克服这一点，需对这些系统延长稳定和测试时间。
v1.0 可编辑可修改7.5.1润湿不充分的失败分析一般来说，过滤器完整性测试失败是由于对过滤器的润湿不充分。
不完全润湿可能是由于没有对所有气孔进行充分冲洗加以润湿、吸收了疏水性污染物，或是由于存在能够改变滤膜的表面润湿特点的其他配方成分。
过滤器完整性测试问题分析
过滤器完整性测试问题分析制药工艺过程中除菌级过滤器的完整性测试，是一个非常关键的操作。
如果正确操作，完整性测试可以快速准确且以非破坏性的方式来确保过滤器的截留效能。
但如果操作不正确，可能会导致一根完整的过滤器产生失败的完整性测试结果，这不仅浪费时间，而且可能导致生产力降低和产品损失。
过滤器的完整性测试是基于完全润湿的膜孔内液体的毛细管力的大小，孔径越小，毛细管力越大。
泡点法测量的是克服液体毛细管力的气体压力，因此跟孔径直接相关。
扩散流测量的是在低于泡点的压力下，气体溶解并扩散通过完全润湿膜的流速。
任何一个影响毛细管力、气体扩散、气体流速和压力测量准确度的因素都会影响完整性测试的结果。
常见的假阴性测试结果（过滤器完整，但完整性测试失败）可能由于膜的不完全润湿造成。
但不完全润湿是一个常见问题，并不是唯一的潜在问题。
这篇技术文章，我们会考虑所有潜在测试错误的根源，应用逻辑方法来解决问题和重新测试。
目的是增强结果的可信度，为重新测试提供理由，最终理解问题所在并排除问题，保证完整性测试在第一时间就被正确执行。
1. 一般的完整性测试结果分类（1）通过泡点和扩散流在指标之内并且在合理范围之内。
例如，一根滤芯的最小泡点是50psi,实际结果在52—58psi；或者扩散流指标是13.3ml/min，典型的结果范围在8-12mL/min。
当测试结果在典型的范围内时，这根滤芯的完整性结果是比较可信的。
（2）一般性失败例如，无论是扩散流还是泡点测试，在较低压力下就观察到较大的气体流速，通常就为一般性失败。
一根真实的有缺陷的滤芯，典型的结果就是一般性失败。
比如一根滤芯遭受过大的压差、物理性的撞击或者高温等状况，由此产生的缺陷比滤芯的正常孔径要大，其结果就是低的毛细管力和低压下高的气体流速。
出现这种情况时，通常会进行问题分析并且重新测试，但重新测试获得“通过”结果的可能性通常比较低。
（3）边缘性失败例如指标值是50psi 泡点，测试结果为48.8psi；或者扩散流指标是13.3mL/min，测试结果为15mL/min。
滤芯知识及完整性测试培训 [兼容模式]
![滤芯知识及完整性测试培训 [兼容模式]](https://img.taocdn.com/s3/m/395e76cf0c22590102029d6e.png)
滤芯知识及完整性测试培训生产部★蓝色刀锋2014年04月目录✧滤芯基础知识✧我公司目前使用的滤芯情况✧滤芯的使用✧滤芯完整性测试✧滤芯的清洗✧滤芯的保存2定义✧我们此次培训中所提及的所有的滤芯均指的是折叠筒式微孔膜过滤芯（引自《折叠筒式微孔膜过滤芯(HY/T055-2001)》）。
✧折叠筒式微孔膜过滤芯：以微孔滤膜为过滤介质，经折叠等工序制成，用以对液体或气体进行过滤净化的一种精密过滤膜元件。
✧滤芯孔径：滤芯所用滤膜的标称孔径。
✧完整性测试：单元滤芯组装完成后进行的整体检测。
✧滤芯最小泡点压力：滤芯出现第一个气泡并连续出泡是的最小压力。
✧以上定义均源自《折叠筒式微孔膜过滤芯(HY/T055-2001)》3产品标记✧特别注明：此处的产品标记是指国产滤芯✧滤芯的产品标记由滤膜材质、孔径、接口形式及密封圈材质五部分组成。
4我公司目前使用的滤芯情况✧目前我公司使用的过滤液体的滤芯基本是Millipore（密理博）品牌；✧药液的终端过滤器均是Millipore（密理博）品牌，亲水性终端过滤器均为CVGL71TP3；疏水性终端过滤器（鸦胆子油过滤）为CTGR75S01。
✧目前使用的还有CVHL71TP3等。
✧仍有其他国产滤芯使用在非关键区域，如制水岗位纯化水制备系统的保安过滤器为国产20英寸5um的滤芯。
5密理博滤芯编号✧这里所说的滤芯编号是指滤芯包装上的CAT. NO.✧比如：CVGL71TP3;CVHL71TP3;CTGB71TP3;CTGB 75S01…….✧这里由数字和字母组成的9位分别代表着什么意思？从这些字母和数字上都能看到滤芯的哪些信息？6滤芯编号解释7示例8CVGL滤芯知识（一）✧过滤面积：5-inch滤芯：0.35㎡✧10-inch滤芯：0.69㎡✧最大压差：✧正向：25℃时 5.5bar✧80℃时 1.8bar✧135℃时345mbar（0.345bar）✧反向：25℃时，间断性压差为3.4bar9CVGL滤芯知识（二）✧泡点值23℃时，0.22um通空气用水润湿≥3450mbar;0.1um 通空气用水润湿≥4830mbar.✧空气扩散（扩散流）前提条件：23℃时，通过水润湿滤膜0.1um在3.9bar压力下≤20.0cc/min每10英寸滤器0.22um在2.8bar压力下≤13.3cc/min每10英寸滤器✧灭菌次数：✧可在126℃，60分钟条件下，高压蒸汽灭菌30次；（离线灭菌）✧可在135℃，30分钟条件下，在线蒸汽灭菌30次。
除菌过滤器验证和完整性测试3m
15 © 3M 2010. All Rights Reserved.
产品中验证
完整性测试
存活能力
3M 公司
• 评估客户产品对挑战试验用细菌的生长的影响
按照实际生产条件，将缺陷性假单胞菌（ ATCC19146 ）直 接接种到客户产品中，时间达到或超过最长生产实践
取样 / 培养，判断菌落数是否有 1 个 log 的下降
EMEA Committee for proprietary Medicinal Products (CPMP) Note for Guidance on manufacture of the Finished Dosage Form (CPMP/QWP/486/95) April, 1996
Medicines and Healthcare products Regulatory Agency
• 滤芯没有完全润湿
MetalMatrix
注意事项 -2 完整性测试失败分析流程图
吸附物试验 Adsorption testing
• 必须采用 完整的滤芯 照滤芯验证试验数据，测试过滤系统完整性。
All Rights Reserved.
，考察所有部件对客户产品的化
All Rights Reserved. 学相容性（滤芯尺寸可以缩小，但不能选择 47mm 滤
• 完整性测试是一种有效的判断方法
5. 吸附试验 • 可以使用替代溶液
All Rights Reserved.
6. 产品中的完整性测试参数
13 © 3M 2010. All Rights Reserved.
产品中验证
完整性测试
3M 公司
化学相容性 microbial retentivity of the filter with the microbial challenge in
完整性测试仪失败原因调查-滤芯完整性测试
滤芯完整性失败分析/故障解决如果除菌过滤器没有成功完成完整性测试，它可能受到损坏，但是也有其他的失败原因，包括错误装配（不完全密封）和不完全润湿（参见7.7.1）。
应在文件中记录过滤器失败调查和再测试程序。
为了区别过滤器损坏和测试造成失败或假结果，可采取以下措施;·确认选择适当的完整性测试方法·使用了正确的测试参数·使用了正确的润湿液和润湿方法·测试系统没有泄露·过滤器装置温度稳定，在测试过程中符合标准（例如隔热效应*。
见下面的备注）·对设备进行了合理的校准·合理装配了测试结构且运转正常·安装了正确的过滤器为了证实纠正措施有效，可采取以下再测试措施：·按照规范重新润湿过滤器，重新测试（参见图7.1-1的第一步）如果过滤器完整性测试再次失败，可采取如下措施：·通过增加冲洗量/时间、增加压差和/或使用背压来加强润湿条件（参见图7.7-1中的第二步）如果过滤器完整性测试再次失败，采取如下措施：·在表面张力较低的参比溶液进行完整性测试，来评估过滤器的可润湿性变化（参见7.7-1的第三步）·如果使用参比溶液仍然失败，则过滤器没有通过测试。
若在进行失败分析过程中（下图中）的任一点上过滤器通过了完整性测试，则认为该过滤器是完整的且能够产生无菌液。
在图7.7-1中提供了一个判断树，它可用于对完整性测试失败进行评估。
*注意：隔热效应是当测试气体进入滤壳时的快速扩散，这可引起制冷效应，使得气体在滤壳中压缩。
这种效应能够导致假阳性的完整性测试失败，因为在测试时间之外，随着时间的增加，扩散/顺流将持续降低。
为了克服这一点，需对这些系统延长稳定和测试时间。
7.5.1润湿不充分的失败分析一般来说，过滤器完整性测试失败是由于对过滤器的润湿不充分。
不完全润湿可能是由于没有对所有气孔进行充分冲洗加以润湿、吸收了疏水性污染物，或是由于存在能够改变滤膜的表面润湿特点的其他配方成分。
关于过滤器完整性检测
来源：作者：时间：2009-07-11 点击：泡点的原理：需要一定压力才能使气体冲破已经湿润的滤膜，气体大量从膜孔流出这一点的压力值是这个膜的泡点，测定这一压力值的方法是泡点法。
对完整性良好的滤芯，空气由于扩散会通过滤膜孔湿润后形成的液体薄膜，测量透过空气的流量（立方厘米/分钟）即可得到前进流数值。
前进流数值可以是在一定压力下已湿润滤膜下游空气透过量，也可以是为维持一定的压力在已湿润滤膜的上游所需的空气流量。
压力保持试验是另一种形式的上游前进流试验。
在这种试验中，过滤器滤壳压力达到一个预定值后，系统与压力源隔开，在一定时间内系统压力的衰减值即等同于扩散通过已湿润滤膜的空气流量。
由于上游完整性试验不破坏下游的无菌状态，故其在严格的流体工艺中非常有用。
起泡点试验如要准确测定，一般最好是用专业厂家生产的起泡点测试仪，没有起泡点测试仪，也可手工测试。
一般只有除菌的0.22µm滤芯或滤膜需作起泡点，方法如下：试验方法如下：微孔滤膜起泡点试验1、将待测试的微孔滤膜或滤芯用注射用水完全润湿，安装到调剂到罐装的输液管路系统中，向装滤膜或滤芯的不锈钢圆盘过滤器或套筒中加入适量的注射用水浸没滤膜或滤芯。
2、从不锈钢圆盘过滤器或套筒的进料端缓慢通入压缩空气，注意压力应按仪器要求。
3、一般仪器可按说明操作，手工测试则需缓慢加大压缩空气至一定压力不同孔径的滤膜或滤芯都有固定的最小泡点值，注意观察在最小泡点值时，注射用水出口是否有气泡冒出。
4、判定标准如仪器测试则可自动给出结果是否合格，手工测试则有气泡冒出时的压力值必须等于或大于厂家的最小起泡点值。
不合格，要查找原因，是否管路有泄露，否则此滤膜不符合生产要求，应更换，并重新进行此实验，直至滤膜符合生产要求。
5、一般生产厂家的滤芯重复使用（进口滤芯较贵，生产批量又不大），有时不是滤芯漏了，而是滤芯处理不净，有残留物质影响起泡点，要特别注意所用原料的性质。
过滤器完整性测试步骤一．消毒前1. 将滤芯润湿，可以先将滤芯完全浸泡在干净水中10-15分钟，也可以将滤芯安装在滤壳中，让干净水滤过滤芯达到湿润目的，一般10英寸需滤过10L以上干净水。
过滤器完整性试验
过滤器完整性试验完整性试验（integrity test）是过滤和超滤工作中必不可少的检测方法。
除菌滤器（滤膜或滤芯）或超滤器使用前后均需做完整性检测。
以此确认滤芯孔径、滤芯安装是否正确，滤芯受损情况及滤芯和厂家认证是否一致。
只有这样才能确保除菌或超滤有成功的把握。
尤其是经处理后重复使用的滤芯和超滤膜，更有必要在使用前后做相应的完整性检测。
完整性检测分破坏性检测和非破坏性检测两类。
厂家以颗粒挑战试验或细菌挑战试验来评价或验证滤芯的质量，因滤芯试验后滤膜被颗粒堵塞和污染而废弃，故称为破坏性检测。
用户常用的是非破坏性检测。
本节仅就非破坏性检测作一简介。
FDA认可的非破坏性检测方法有3种，即起泡点试验（bubble point test），扩散流试验（forward flow or diffusive flow test）和压力保持实验或压力衰减试验（pressure hold test or pressure decay test）。
通过非破坏性检测方法可以检测滤器性能，但前提必须是供货商提供经过破坏性试验验证的非破坏性试验标准合格值，否则检测数据无意义。
一、起泡点试验1．试验原理起泡点试验是最古老的试验方法，它是颇尔博士于1956年发明的，用于对微米级过滤器进行非破坏性完整检测（David B Patent3007334.Filed November 30.1956）。
其原理是基于毛细管（孔）模型，完全润湿的膜由于表面张力和毛细管压力的作用，使孔径内充满湿润液，当气体的压力达到一定程度液体充满润湿液的膜孔管压力时，液体则被压出膜孔外，然后气体也通过膜孔产生气泡。
气泡点压力是从完全润湿的膜中从最大孔径压出液体时的压力。
2．检测方法检测起泡点压力有两种方法：如在下游（滤器出口管）充满液体，缓慢加压后，下游管子流出的液量突然增加时，此时的压力即为起泡点压力；如在下游管子没有液体，缓慢加压后，至有连续不断的气泡流出，此时的压力即为起泡点压力，见下列示意图（图9-10）。
过滤芯完整性测试资料方案
Business Practice 商业惯例 Government Guidelines & Regulations法规要求 Part of corporate standard operating procedure公司标准操作规程 Auditing requirement审计需要
Regulations about integrity test 法规中对完整性测试的规定
该包括在最差条件下进行的微生物挑战试验。
Regulations about integrity test
法规中对完整性测试的规定
• Revision of annex 1 to EC Guide to GMP for sterile medicinal products (1997)
• 欧盟对于无菌药品GMP指南的附件一(1997版)
破坏性和非破坏性测试两者必须 有关联
Regulatory requirement 法规需要
FDA Aseptic Guidelines FDA无菌指南
Validation justification for the use of a test 测试应用的验证理由
Integrity Testing
Correlations 完整性测试关联