药液过滤系统筒式滤芯完整性测试验证
筒式微孔滤膜过滤器验证方案详解
筒式微孔膜过滤器验证方案江西隆莱生物制药有限公司一、方案的起草与审批1.1验证方案的起草1.2方案审核1.3方案批准目录1．基本情况 (3)2．概述 (3)3．验证项目和验证方法 (4)3.1 起泡点试验 (4)3.2 药液适应性实验 (6)3.3 微生物挑战性实验 (7)4. 异常情况处理程序 (8)5. 再验证周期 (8)6. 验证结果评定与结论 (9)7. 附件一：预确认记录 (10)7. 附件二：验证证书 (11)1.基本情况设备器具名称：筒式微孔滤膜过滤器设备器具型号：设备器具用途：产品的除菌过滤生产商：安装地点及使用单位：车间岗位。
主要技术参数：2.概述本滤器是筒式微孔滤膜过滤器，滤器材质为优质不锈钢（316L），滤膜材质是聚丙酰胺（或醋酸纤维素、聚丙烯等）。
本滤器用于本公司去除液体或气体中的微粒，微生物等杂质，正常的使用程序是先按照“工器具清洁操作操作规程”进行用前或用后清洗，洗好的滤器在存放间晾干后装上滤膜，如需要按照本滤器要求的灭菌条件进行灭菌后待用。
由于滤膜的孔径以及它的稳定和可靠的过滤性能直接关系到成品的微生物限度，因此，为了确保本滤器的完好过滤性能，特制订本验证方案对本滤器进行验证。
3. 验证项目和判断标准3.1 起泡点试验3.1.1 目的确定使用的药液过滤器孔径与工艺规定使用的孔径是否相符。
3.1.2 实验用材料、介质和器具无油无菌压缩空气、压力表、纯化水3.1.3 方法将已清洁的滤器装上待测滤膜，按照滤器的使用说明固紧罗栓，用注射用水充分浸润，夹闭排气孔，将进液端用高强度管道与压力表和无菌压缩空气或氮气连接，逐渐开启供气阀，向待测过滤器中通入无菌压缩空气或氮气，观察过滤器组合中的压力表示数的变化。
当过滤器组合的后部导管出口处出现第一个气泡时，读取压力表指示值，此压力数值即为过滤器滤膜的起泡点压力，将此压力与下表对照，可得出待测过滤器滤膜的实际孔径。
3.1.4 判断标准待测过滤器起泡点压力应大于或等于下表所示孔径所对应压力数值：表1.过滤器滤膜孔径与起泡点压力对照表3.1.5.实验结果表2.滤器的起泡点实验结果3.2 药液适应性试验3.2.1 目的了解过滤器对药液的适用性，以确认药液过滤所用滤器和滤材的材质。
过滤器完整性测试问题分析
过滤器完整性测试问题分析制药工艺过程中除菌级过滤器的完整性测试，是一个非常关键的操作。
如果正确操作，完整性测试可以快速准确且以非破坏性的方式来确保过滤器的截留效能。
但如果操作不正确，可能会导致一根完整的过滤器产生失败的完整性测试结果，这不仅浪费时间，而且可能导致生产力降低和产品损失。
过滤器的完整性测试是基于完全润湿的膜孔内液体的毛细管力的大小，孔径越小，毛细管力越大。
泡点法测量的是克服液体毛细管力的气体压力，因此跟孔径直接相关。
扩散流测量的是在低于泡点的压力下，气体溶解并扩散通过完全润湿膜的流速。
任何一个影响毛细管力、气体扩散、气体流速和压力测量准确度的因素都会影响完整性测试的结果。
常见的假阴性测试结果（过滤器完整，但完整性测试失败）可能由于膜的不完全润湿造成。
但不完全润湿是一个常见问题，并不是唯一的潜在问题。
这篇技术文章，我们会考虑所有潜在测试错误的根源，应用逻辑方法来解决问题和重新测试。
目的是增强结果的可信度，为重新测试提供理由，最终理解问题所在并排除问题，保证完整性测试在第一时间就被正确执行。
1. 一般的完整性测试结果分类（1）通过泡点和扩散流在指标之内并且在合理范围之内。
例如，一根滤芯的最小泡点是50psi,实际结果在52—58psi；或者扩散流指标是13.3ml/min，典型的结果范围在8-12mL/min。
当测试结果在典型的范围内时，这根滤芯的完整性结果是比较可信的。
（2）一般性失败例如，无论是扩散流还是泡点测试，在较低压力下就观察到较大的气体流速，通常就为一般性失败。
一根真实的有缺陷的滤芯，典型的结果就是一般性失败。
比如一根滤芯遭受过大的压差、物理性的撞击或者高温等状况，由此产生的缺陷比滤芯的正常孔径要大，其结果就是低的毛细管力和低压下高的气体流速。
出现这种情况时，通常会进行问题分析并且重新测试，但重新测试获得“通过”结果的可能性通常比较低。
（3）边缘性失败例如指标值是50psi 泡点，测试结果为48.8psi；或者扩散流指标是13.3mL/min，测试结果为15mL/min。
滤膜完整性验证
现今制药企业使用的过滤主要有两种，板式和筒式。
筒式验证做的主要有以下几点：1.对微生物的截留验证。
2.对有效成分的截留验证。
3.滤膜完整性验证起泡点试验。
4.可溶出成分的卫生安全性验证。
可接收标准：1. 微生物挑战性实验菌量107个/㎝2过滤面积2. 无菌过滤后液体带菌量≤10个/ml3. 活性成份含量变化情况过滤后有效成份≥97%过滤前有效成份4. 澄明度无异物5. 卫生安全性指标见过滤器厂方所附资料6. 滤芯起泡点压力（临界压力）≥0.31Mpa1对微生物的截留验证1.1验证目的用过滤含有定量指示细菌的培养基，模拟实际过滤工艺的方法来确认除菌过滤器的过滤能力。
1.2指示菌a. 缺陷假单孢菌ATCC19146，该菌平均直径0.3μm。
它不能穿透孔径为0.22μm的滤膜。
指示菌量=过滤器膜面积（㎝2）×107个/㎝2我们所用0.22μ聚醚砜滤芯的有效过滤面积为0.7㎡故所需指示菌量为：7000（㎝2）×107=7×1010个b. 缺陷假单孢菌规格为1010个/菌片，所以我们投入的指示菌量为七片菌片。
1.3试验压力及流量a.0.2MPab.2L/min1.4试验用培养基胰蛋白大豆肉汤培养基1.5试验环境：10000级HAVC系统环境1.6试验步骤a. 将过滤系统灭菌；b. 用空白培养基浸润过滤器，之后进行过滤器的完好性试验；c. 将此溶液用一阴性对照用无菌过滤器过滤，培养并检查无菌；d. 将事先标定浓度的微生物悬浮液装入适当容器，并对待试验的过滤器。
进行挑战试验，操作同上；e .进行过滤器完好性检查，确认试验过程中滤膜没有损坏；f. 培养观察结果；g. 结果评价。
如阴性对照过滤器获得阳性结果，则试验无效；如挑战试验的滤液中长菌，则过滤系统不合格。
2滤膜完整性验证2.1验证目的用于确定使用的过滤系统滤膜孔径与验证规定使用的孔径相符，完整性达到要求。
2.2试验方法2.1.1滤芯的“预湿润”为增加流通量，过滤芯子要用表成张力较低的液体“预湿润”。
药液过滤系统验证方案
1.概述1.1 工艺过程浓配药液→钛棒过滤脱炭→稀配药液→钛棒过滤脱炭→0.45μm筒式微孔滤芯过滤→0.22μm筒式微孔滤芯过滤→终端0.22μm筒式微孔滤芯过滤→灌装。
1.2 药液过滤系统是大容量注射液塑瓶产品的微生物和不溶性微粒符合要求的保证系统，因此车间药液过滤系统的过滤效果必须进行验证。
2．验证目的和内容2.1 验证目的a.确认车间药液过滤系统药液过滤效果能满足生产工艺需要；b.确认车间药液过滤系统与相应SMP和SOP文件规定相符，并具备可操作性。
2.2 验证范围确认大容量注射剂（聚丙烯输液瓶）车间药液过滤系统的过滤效果符合生产工艺要求，能满足生产工艺需要。
3.验证机构组成3.1验证机构的组成公司验证委员会，负责所有验证工作的领导和组织，负责审批验证方案和验证报告、发放验证证书。
验证委员会针对每一个具体验证项目成立专门验证工作小组，负责该验证项目的验证方案起草、实施、组织与协调，负责验证结果记录与评定，负责完成验证报告。
4.验证项目及验证标准4.1 过滤器适用性试验4.1.1过滤器完整性测试0.45μm孔径滤芯起泡点≥0.18Mpa0.22μm孔径滤芯起泡点≥0.25MPa4.1.2兼容性试验（1）重量变化：药液浸泡后，滤芯重量不得减轻。
（2）滤芯完整性测试：药液浸泡后，应满足下列标准0.45μm孔径滤芯起泡点≥0.18Mpa0.22μm孔径滤芯起泡点≥0.25MPa5.1 《药品生产验证指南》（国家食品药品监督管理局）5.2 《药品生产质量管理规范》（1998年修订）5.3 《中华人民共和国药典》2005版5.4 《验证管理规程》SMP/MK/ZL0165.5 《微孔过滤器使用操作程序》SOP/MK/SC3125.6 《钛棒的处理及使用操作程序》SOP/MK/SC3135.7 《药液过滤系统验证规程》STP/MK/SC1066．验证方法6.1 材质说明药液过滤系统选用杭州科百特过滤器材有限公司生产的聚醚砜材质的滤芯，保证系统的过滤效果。
药液过滤系统验证方案
1.概述1.1 工艺过程浓配药液→钛棒过滤脱炭→稀配药液→钛棒过滤脱炭→μm筒式微孔滤芯过滤→μm筒式微孔滤芯过滤→终端μm筒式微孔滤芯过滤→灌装。
1.2 药液过滤系统是大容量打针液塑瓶产物的微生物和不溶性微粒符合要求的包管系统，因此车间药液过滤系统的过滤效果必需进行验证。
2．验证目的和内容2.1 验证目的车间药液过滤系统药液过滤效果能满足出产工艺需要；车间药液过滤系统与相应SMP和SOP文件规定相符，并具备可操作性。
2.2 验证范围确认大容量打针剂〔聚丙烯输液瓶〕车间药液过滤系统的过滤效果符合出产工艺要求，能满足出产工艺需要。
公司验证委员会，负责所有验证工作的带领和组织，负责审批验证方案和验证陈述、发放验证证书。
验证委员会针对每一个具体验证工程成立专门验证工作小组，负责该验证工程的验证方案草拟、实施、组织与协调，负责验证成果记录与评定，负责完成验证陈述。
3.2 药液过滤系统验证验证小组成员4.1 过滤器适用性试验过滤器完整性测试μm孔径滤芯起泡点≥0.18Mpaμm孔径滤芯起泡点≥0.25MPa〔1〕重量变化：药液浸泡后，滤芯重量不得减轻。
〔2〕滤芯完整性测试：药液浸泡后，应满足以下尺度μm孔径滤芯起泡点≥0.18Mpaμm孔径滤芯起泡点≥0.25MPa吸附研究〔含量变化〕过滤后含量≥过滤前含量的97%5．验证依据5.1 药品出产验证指南〔国家食品药品监督办理局〕5.2 药品出产质量办理尺度〔1998年修订〕5.3 中华人民共和国药典 2005版5.4 验证办理规程 SMP/MK/ZL0165.5 微孔过滤器使用操作程序 SOP/MK/SC3125.6 钛棒的处置及使用操作程序 SOP/MK/SC3135.7 药液过滤系统验证规程 STP/MK/SC1066．验证方法6.1 材质说明药液过滤系统选用杭州科百特过滤器材出产的聚醚砜材质的滤芯，包管系统的过滤效果。
6.2 过滤器完整性试验(起泡点试验)将筒式微孔滤芯, 用纯化水充实润湿后, 按微孔过滤器使用操作程序SOP/MK/SC312要求安装好,翻开气泡点试验仪，预置日期和时间，设置测试滤芯应达到的最低气泡点压力，仪器自动开始气泡点测试并开始计时，显示器显示时间，当测试完成时，发出三声蜂鸣声，显示器显示测得的气泡点值。
筒式过滤器完整性试验管理规程
ABC有限公司质量管理文件筒式过滤器完整性检测管理规程目的：规范筒式过滤器、滤芯的完整性检测的管理。
范围：适用于筒式过滤器、滤芯的完整性检测。
引用文件：《药品生产质量管理规范》、《质量管理手册》、《文件管理规程》、《文件编写规程》。
本文件所引用文件凡是不标注日期和版本的，其最新版本适用于本规程。
凡是标注日期的，其随后所有的修改单（不包括勘误的内容）或修订版均不适用于本规程。
职责：质量管理部、设备工程部、生产车间对本规程实施负责。
内容：1.准备工作1.1滤芯的预浸润液准备：过滤材料有疏水性和亲水性之分。
对于疏水性材料浸湿的液体主要有：异丙醇（20℃室，表面张力为0.022N/m）或60%纯化水及40%异丙醇的混合液体。
对于亲水性滤芯，用纯化水浸润就可。
1.2气源：测试现场需具经过滤后的压缩空气，并有减压阀及可微调的气用阀门。
1.3联接方式：气源应接在进口，观察瓶接在出口，见《筒式过滤器完整性试验装置图》。
1.4 将需做起泡点滤芯放置滤器底盘紧固好，将滤器上盖安装好，关闭滤器进出口阀门，打开滤器上方压力表卡箍，取下压力表，向滤器内灌满合格的纯化水（疏水性滤芯灌满40%的异丙醇溶液），安装压力表并保证密封，润湿滤芯15分钟以上。
2.操作程序2.1打开阀门，并开启压缩空气或氮气微调阀门，给滤器缓慢加压，缓慢加压到0.35㎏/㎝2，控制30S，观察滤器的气泡处。
如筒体连接处及O型密封圈安装不严密或者滤膜没有被完全湿润，则将有连续气泡出现，这时应检查所有连接处或调换O型圈或重新湿润滤芯；若无气泡产生，则连续加压，直到在烧杯中观察有连续或稳定气泡出现，此时所显示压力即为最小起泡点压力。
记录压力值，检查结束后，疏水性滤芯用纯化水冲洗，去除残留的异丙醇。
2.2可接受标准：按照出厂的检验报告单的完整性测试的最小起跑点压力为准，低于此压力值说明滤芯有破损或安装不严密；3.注意事项3.1气压加到该孔径滤芯规定的气泡压力后，不要轻易再加压，并非要出现气泡才罢休，因为这样做的结果，可能会击穿滤芯结构。
滤芯完整性试验检测方法
滤芯完整性试验检测方法
1.水浸法：将滤芯完全浸入水中，观察是否有气泡冒出。
如果有气泡
冒出，说明滤芯存在漏孔或裂纹。
2.压力测定法：将滤芯固定在测试设备上，通过给滤芯施加一定的压力，观察是否有压力下降。
如果压力下降较快，说明滤芯存在堵塞或滤材
破损。
3.吸湿比重法：将滤芯完全浸入水中，测量浸入前后的重量差。
如果
重量差明显增加，说明滤芯存在渗漏。
4.气泡点法：在滤芯接口处涂上肥皂水，通过施加一定的气压，观察
是否有气泡冒出。
如果有气泡冒出，说明滤芯存在漏气的问题。
5.核素探测法：在滤芯内加入一定量的放射性核素，并使用探测仪器
来测量核素的透过率。
如果透过率超过设定的限值，说明滤芯存在破损或
滤材不完整。
6.阻力测定法：在滤芯的进出口处测量流量和压力差，通过计算得到
阻力差。
如果阻力差超过设定的限值，说明滤芯存在堵塞或使用寿命已经
过半。
7.外观检查法：通过目测滤芯的外观，观察是否存在破损、变形或污
染等问题。
如果有明显的外观缺陷，说明滤芯存在问题。
需要注意的是，不同类型的滤芯可能需要不同的完整性试验检测方法。
在实际应用中，应根据滤芯的特点和要求来选择适合的方法进行检测，并
严格按照相应的标准和规范进行操作。
同时，滤芯的完整性试验检测应该
定期进行，以保证其性能和过滤效果的稳定性和可靠性。
药液过滤系统验证方案
药液过滤系统验证方案药液过滤系统验证方案药液过滤系统是药品制造中一个非常重要的环节，负责对药品液体进行过滤，确保药液中的杂质和微生物得到有效去除，保证药品的纯净性和安全性。
为确保药液过滤系统的有效性和稳定性，需要建立一套科学而完整的验证方案。
验证方案的目的药液过滤系统验证方案的目的是确保药品制造过程中过滤系统的有效性和稳定性，以保证生产出的药物的质量符合药品质量标准和药物安全要求。
验证方案应包括各种药品的生产场景和生产设备参数的情况，并同时满足国际药典的相关规定和标准。
验证方案的内容药液过滤系统的验证方案应包括以下内容：1.验证范围和目标验证方案应明确验证的范围和目标，包括所验证药品种类、生产场景和设备参数的情况等。
需要对所涉及生产车间、设备和工艺环节进行详细记录和分析。
2.验证方案的制定根据验证范围和目标，建立符合药品制造规范和质量标准的验证方案，其中应涵盖验证的方法、实验流程、工具和仪器设备的选择和使用等。
3.验证前准备验证前需要进行相关准备工作，包括清洁和检查过滤设备、准备药液、验证操作人员的岗前培训、验证设备的检验和校准等。
4.实验流程验证方案要明确实验流程，包括定量检测筛选范围、检测方法及标准、检测前的设备调试、样品的采集、操作步骤的标准化等。
5.数据分析及文档化验证后需要对实验数据进行统计、分析和评估，从而得出验证结论，对于有问题的地方需要进行改进和改善。
通过文档化手段记录实验过程和结论，为验证的后续实验提供参考。
验证方法药液过滤系统的验证方法可以采用以下方式：1.实验分析法通过实验分析药液过滤系统对药品的过滤效果，包括去除效率、残留微生物等指标，实验结果可以被记录和分析。
2.系统校验法该方法基于环境条件和准确的过滤效果检测，通过设备现场检查入侵污染的模拟环境进行压力测试，从而确定新设备和系统的校验方法。
实施过程注意事项在药液过滤系统验证的过程中，需要注意以下几个方面：1.实验需在实验室指导下进行。
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编号：
过滤器完整性测试仪验证方案
********药业有限公司
年月日
目录
1 概述
2 验证项目中各部门及人员责任
3 验证目的
4 验证依据
5 验证方法
6 验证程序
7 再验证周期
8 附表
1 概述
根据GMP要求，各种过滤器在使用前后均应做完整性试验，从而证明过滤器的滤膜或滤芯是否完好无破损，通过压力值测定检查其孔径是否符合生产工艺要求。
本验证方案是对药液过滤系统上安装的筒式过滤器进行完整性测试，以证明该滤芯的完好及孔径是否符合要求，从而确保压缩空气质量，满足生产工艺要求。
2 验证项目中各部门及人员责任
2.1 验证项目小组成员及责任
验证项目小组成员
验证项目小组组长：负责验证方案的编写，组织验证全过程的实施，起草验证报告。
验证项目小组成员：分别负责落实方案实施中各部分验证的具体工作。
2.2 验证工作中各部门责任：
验证委员会：负责批准验证立项申请，设立验证项目小组；审批验证方案；批准验证报告；负责组织验证评价工作，发放验证证书。
验证实施人员：负责验证过程的协调工作；负责掌握验证工作进度；负责收集整理验证资料；负责验证归档工作。
生产车间：负责验证期间操作间环境卫生及气源提供工作。
质量管理部：负责验证过程中的质量监控及验证培训工作。
工程部和动力部：负责对公用系统、生产设备、设备维修及校正等各项工作中提供及时可靠的支持和服务。
3 验证目的
通过检测筒式过滤器滤芯是否完整、孔径是否符合要求，来证明过滤效果是否满足工艺要求，从而有效的保证药品质量。
4 验证依据
4.1 《药品生产质量管理规范》（1998年修订）
4.2 压缩空气使用标准操作规程。
4.3 气泡点测试标准操作规程
4.4 《药品生产验证指南》
5 验证方法
本次对药液过滤系统上安装的筒式过滤器验证采用气泡点法。
5.1 气泡点法原理
5．1．1：当滤材被液体浸润后，在滤材的两侧加上气体压差，由于毛细管效应，气体要将毛细管中的液体赶走而冒出气泡，气体的压差必须增大到某一值 P1。
p=4fcosa/D
压差（达因/平方厘米）
f-表面张力
a-浸润液与滤材的接触角
D-孔径（厘米）
公式表明，孔径越小，气泡点越高，因此可以用气泡点来检测过滤器的性能。
5.1.2 按照完整性测试仪标准操作要求，汽泡点法分有预置值的汽泡点法及无预置值的汽泡点法。
因该系统安装的高效精密过滤器均为无纺高分子纤维材质，即为疏水性聚四氟乙烯，孔径≤0.0 1um，汽泡点预置值为0.8MPa，所以我们采用有预置值的汽泡点法进行验证，方法可靠。
数字直观。
5.1.3 测试周期：每个高效精密过滤器连续测试三次。
测试汽泡点压力值大于预置压力值。
6 验证程序
6.1.1 将仪器放在一平稳、清洁的工作台上。
6.1.2 准备好220V，50H Z的交流电源。
6.1.3 备好干燥清洁氮气作为气源。
6.1.4 用100%异丙醇溶液作为浸润液，要保持测试场地的通风。
6.2筒式过滤器
”型全自动过滤器完整性测试仪标准操作规程”进行气泡点测试。
6.2.4 测试操作步骤
严格按完整性测试仪标准操作要求进行测试。
步骤如下：
[功能]×2 [开始] [Δ] ×3 [移位] [Δ] ×4
[移位] [Δ] ×5 [开始] [开始] [完成]
7 可接受标准：测试结果大于等于气泡点限值合格。
高效精密过滤器安装点及编号
验证记录
年月
********药业有限公司
年月日
1 概述
按照验证方案的要求我们对药液过滤系统上安装的筒式过滤器进行了3次完整性测试, 验证方法是采用有预置值的汽泡点法进行验证的。
通过验证数据显示药液过滤系统上安装的筒式过滤器完好无损,孔径符合要求，从而证明了被过滤药液符合标准要求，产品质量符合标准要求。
2 验证参加人员
3、验证实施情况：
验证小组按已批准的验证方案在质量管理部的监督下，对药液过滤系统系统上安装的筒式过滤器进行有预置值气泡点测试。
验证时间：第一次于2010年月日起进行验证测试，共测试3台，每台测试 3次。
详细情况见验证记录。
4、验证结果：
测试汽泡点压力值为：见测试记录。
从测试结果看出测试汽泡点压力值大于预置压力值，达到了认可标准的要求，从而证明了被过滤药液符合标准要求，产品质量符合标准要求。
5、评价及建议：
本次验证过程中完全按验证方案进行，共进行了次完整性测试，同时记录测试结果。
通过验证数据显示该药液过滤系统上安装的筒式过滤器完好无损,孔径符合要求所以验证小组认为本次对药液过滤系统上安装的筒式过滤器验证有效，请验证委员会审核后发放验证合格证书。
6、偏差分析：本次验证无偏差。
7、再验证周期：验证小组讨论认为，在生产过程中，应严格按照GMP要求，每天生产前后均进行筒式滤芯的完整性测试，以检查滤芯的完好情况，从而保证产品质量。
若生产使用中，控制参数发生变化，应及时测试。
验证记录
年月
验证记录年月
验证记录年月。