第15章--甾体激素药物
合集下载
药物化学 第15章 甾体激素类药
H HO
雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β -二醇
理化性质
A环芳构化：UV吸收 3-酚羟基：弱酸性 ，与三氯化铁作用显草 绿色，加水稀释后变红色 甾环：与硫酸作用显黄绿色荧光 不稳定，易代谢，口服无效
用途：治疗卵巢功能不全所引起的疾病
炔雌醇Ethinylestradiol
OH CH3 C H CH
可以和炔诺酮，或甲地孕酮配伍制成口服
避孕药
己烯雌酚 Diethylstilbestrol
反式有效，平面结构，
双键氢化无效
CH3
OH
HO
H 3C
OH
雌二醇和己烯雌酚 的立体相似性
HO
OH
HO 1.45nm
己烯雌酚
酚羟基，遇光易氧化变质。
本品加硫酸溶解后显橙黄色，加水稀释颜色即消 失。本品用稀乙醇溶解后，加1%三氯化铁溶液一 滴，生成绿色配合物缓缓变成黄色。 本品为人工合成雌激素代用品，可作为应急事后 避孕药。 口服有效，多制成口服片剂应用，也可溶在植物 油中制成油针剂。
非医疗目的而使用(滥用)此类药物则会导致生理、 心理的不良后果。
☺ 在生理方面，滥用蛋白同化制剂会引起人体内分泌系统 紊乱、肝脏功能损伤、心血管系统疾患甚至引起恶性肿 瘤和免疫功能障碍等等。 ☺ 在心理方面，滥用这类药物会引起抑郁情绪、冲动、攻 击性行为等等。 ☺ 此外，滥用这类药物会形成强烈的心理依赖。 ☺ 蛋白同化制剂和肽类激素的滥用问题伴随着现代竞技体 育运动的发展而出现并日趋严重，又随着人们生活水平 的提高、对健美的渴望和健身运动的普及而向学校体育 和社会体育领域蔓延。 ☺ 一方面，滥用此类药物的人员越发普遍；另一方面，滥 用者的年龄亦日趋减小，严重威胁着公众特别是青少年 的身心健康。
甾体激素类药物
3）特点：
优点 较高的灵敏度 具有一定的选择性
缺点 非化学计量反应
结语
谢谢大家！
含水量↑
腙水解↑
A↓
溶剂不挥发、不吸收水分时
➢温度的影响：
O2与光线无影响
温度↑
反应速度↑
2. 四氮唑比色法 1）原理
强还原性
肾上腺皮质激素类 C17-α-醇酮基
C酮1基7-α-醇+
红四氮唑RT/TTC 蓝四氮唑BT
OH-三苯甲潜（红色） 还双原甲潜（兰色）
ChP采用TTC（RT） USP采用 BT
甾体激素类药物
一、基本结构与分类
1. 具有环戊烷并多氢菲母核 可分为： 肾上腺皮质激素类
雄性激素及蛋白同 化激素类
孕激素类 雌性激素类
2. 肾上腺皮质激素类 代表药物： 氢化可的松、醋酸地塞米松等
主要活性基团 △4 – 3 – 酮
C17 – α – 醇酮基
性质 UV、与羰基试剂反应
还原 性
3.雄性激素及蛋白同化激素类 代表药物： 甲睾酮、苯丙酸诺龙等
1）TLC法：
➢多采用自身对照法 ➢显色方法：四氮唑盐、硫酸－乙醇 ➢判定方法： 规定杂质斑点数目 规定杂质斑点颜色 2）HPLC法 自身对照法
四、含量测定
包括HPLC法、紫外分光光度法、比色法等 1.异烟肼比色法
1）原理： C3-酮基
2）操作：
异烟肼
HCl
异烟腙
对照液 蒸干乙醇 CHCl3溶 异烟肼 55℃ 415nm
主要活性基团 △4 – 3 – 酮 C17 – β – 羟基
性质 UV、与羰基试剂反应
可成酯
4. 孕激素类 代表药物：黄体酮等
主要活性基团 △4 – 3 – 酮 C17 –甲酮基
优点 较高的灵敏度 具有一定的选择性
缺点 非化学计量反应
结语
谢谢大家！
含水量↑
腙水解↑
A↓
溶剂不挥发、不吸收水分时
➢温度的影响：
O2与光线无影响
温度↑
反应速度↑
2. 四氮唑比色法 1）原理
强还原性
肾上腺皮质激素类 C17-α-醇酮基
C酮1基7-α-醇+
红四氮唑RT/TTC 蓝四氮唑BT
OH-三苯甲潜（红色） 还双原甲潜（兰色）
ChP采用TTC（RT） USP采用 BT
甾体激素类药物
一、基本结构与分类
1. 具有环戊烷并多氢菲母核 可分为： 肾上腺皮质激素类
雄性激素及蛋白同 化激素类
孕激素类 雌性激素类
2. 肾上腺皮质激素类 代表药物： 氢化可的松、醋酸地塞米松等
主要活性基团 △4 – 3 – 酮
C17 – α – 醇酮基
性质 UV、与羰基试剂反应
还原 性
3.雄性激素及蛋白同化激素类 代表药物： 甲睾酮、苯丙酸诺龙等
1）TLC法：
➢多采用自身对照法 ➢显色方法：四氮唑盐、硫酸－乙醇 ➢判定方法： 规定杂质斑点数目 规定杂质斑点颜色 2）HPLC法 自身对照法
四、含量测定
包括HPLC法、紫外分光光度法、比色法等 1.异烟肼比色法
1）原理： C3-酮基
2）操作：
异烟肼
HCl
异烟腙
对照液 蒸干乙醇 CHCl3溶 异烟肼 55℃ 415nm
主要活性基团 △4 – 3 – 酮 C17 – β – 羟基
性质 UV、与羰基试剂反应
可成酯
4. 孕激素类 代表药物：黄体酮等
主要活性基团 △4 – 3 – 酮 C17 –甲酮基
15章 甾体激素类药物分析
四、非水溶液滴定法
米非司酮：有碱性 冰醋酸、 结晶紫、 高氯酸
第五节 体内甾体激素类药物分析
药物代谢研究 生物利用度研究 违禁药物监测 专属性强 灵敏度高
LC-MS
GC-MS
1、四氮唑比色法适用于 皮质激素类
药物含量测定的方法，常用的四氮唑盐
有 红四氮唑 和 蓝四氮唑 。
2、甾体激素用四氮唑显色测定时 须在碱性条件下进行，适用的碱 （ ）。
一、高效液相色谱法
应用于原料和制剂的含量测定 反相 内标法
应用示例
黄体酮的含量测定
二 、紫外分光光度法
甾体激素药物分子中有△4-3-酮基和 苯环等共轭体系
△4-3-酮基：在240nm有最大吸收 苯环： 在280nm有最大吸收
这些特征吸收可用于含量测定
三、比色法 （一）四氮唑比色法
用于皮质激素药物的含量测定 C17-α醇酮基有还原性，可还原四氮 唑盐成有色甲噆，用于比色法唑（TTC） 其还原产物为不溶于水的深红色三苯甲噆 λmax在480nm~490nm，也称红四氮唑
N C N
N
N+Cl-
（2）蓝四氮唑（BT） 还原产物为暗蓝色的双甲噆（formazan） ， λmax在525nm左右。
H3CO
N+ ClN C
OCH3
N+ ClN C
norgestrel
共性
母核21个C原子
18C
△4-3-酮基
C17-甲酮基
乙炔基
四、雌性激素estrogen
H CH3 OH
H H HO H
OH CH3 C CH
雌二醇
estradiol
HO H
H H
炔雌醇
甾体药物
甾体药物体激素是一类稠合四环脂烃化合物，具有环戊烷并多氢菲母核。
甾体激素类药物的化学结构由A、B、C和D四个环稠合的而成，A、B、C环为六元环，而D为五元环。
理论上这四个环有多种稠合方式，但主要以两种方式存在，即5-α系和5-β系，5β-系为A/B环顺式稠合，而5α-系为A/B环反式稠合，这主要是有5-H的取向不同所成。
C H3C H3C H3C H35α-系的构象式5β-系的构象式但天然存在的甾体激素均为5-α系。
其四个环都是反式稠合。
C5、C8、C9、C10、C13、C14为手性碳原子。
当环上取代基在环平面的上方时，用β-表示。
在环平面的下方时，用α表示。
当甾体母核平面平放在纸平面上时，虚线表示取代基在环的下方，为α取代；实线表示取代基在环的上方，为β取代。
甾体A、B、C环一般以椅式构象存在，D环以半椅式构象存在。
甾体药物按化学结构可将它们分为雌甾烷类、雄甾烷类及孕甾烷类化合物。
若按其药理作用分类，可分为性激素及皮质激素；C H3C H3C H3C H3C H3C H3孕甾烷雄甾烷雌甾烷他们之间的相互关系为：雌性激素雌甾烷雄性激素性激素雄性激素雄甾烷蛋白同化激素甾体激素孕激素糖代谢皮质激素孕甾烷肾上腺皮质激素盐代谢皮质激素第一节雄性激素及同化激素雄性激素是维持雄性生殖器的发育及促进第二性征发育的物质。
雄性激素还具有蛋白同化活性，能促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的代谢，使肌肉生长发达，骨骼粗壮。
临床上雄性激素用于内源性激素分泌不足的补充疗法。
而蛋白同化激素用以治疗病后虚弱和营养不良的病人。
1、雄性激素及同化激素雄酮为从动物尿中提取得到，为第一个被发现具有雄性激素作用的物质，但效力太弱，OHOHOHOHH无实用价值。
睾酮(Testosterone)是从动物睾丸中分离得到作用较强的内源性雄性激素。
其他天然雄性激素还有雄烯双酮、雄烯三酮、11β-羟基-雄烯双酮等。
OH HOHH OH HOH H（雄酮）（睾酮）睾酮在消化道易被破坏，因此口服无效，为增加其作用时间，将17位的羟基进行酯化，可增加脂溶性，减慢代谢速度，如丙酸睾酮（Testosterone propionate)。
药物分析学(第十五章)甾体激素类药物分析与鉴别实验
例: Chp中雌二醇鉴别
取本品约2ml，加硫酸2ml溶解，有黄绿色荧 光，加三氯化铁试液2滴呈草绿色，再加水稀 释，则变为红色。
★ ★（二）官能团的呈色反应
利用官能团的呈色反应可区别不同的药物 ★ ★ 1.C17-α-醇酮基的呈色反应 C17-α-醇酮基有还原性，能与氧化剂四氮
唑盐反应显色。 例:(Chp中醋酸泼尼松鉴别) 醋酸泼尼松在碱性条件下与氯化三苯四氮
b. C＝C伸缩振动频率在1620～1585cm-1, （峰尖、中等）
物理常数
★ ★呈色反应
★ （一）与强酸的呈色反应（甾体母核） 与硫酸、磷酸、高氯酸、盐酸等呈色. 硫酸呈色反应应用最广 1)反应颜色最丰富 2)灵敏度较高 可能机制为浓硫酸与甾体的酮基质子化反
应，形成正碳离子，然后与HSO4-作用。
与硫酸显色反应
显 色 荧光 加水稀释
醋酸可的松 黄或微 带橙
每种化合物都有红外吸收，从红外光谱可以得 到大量信息。官能团区的吸收反映了化合物中 官能团的特征，而指纹区的吸收对于指认分子 提供了可靠的依据。
红外分光光度法的应用
各国药典几乎均采用红外分光光度法鉴 别甾体激素原料药物，中国药典中36种 甾体激素原料药物，其中33种采用该方 法鉴别！
鉴别方法:
例：醋酸酯类药物
R OCOCH 醇制KOH
HSO CHOH
CHCHOCOCH
香 戊酸、己酸酯类药物，有特臭。
制备衍生物测定其熔点
[原理] 1.甾醇、甾酮类药物可与一些试剂反应生成酯、
肟、缩氨脲. 测定其熔点进行鉴别。 2.利用醇制碱液水解甾体酯类生成相应的母体，
测定其熔点进行鉴别。
[特点] 繁琐费时，但专属性强.目前仍为一些国家药典
取本品约2ml，加硫酸2ml溶解，有黄绿色荧 光，加三氯化铁试液2滴呈草绿色，再加水稀 释，则变为红色。
★ ★（二）官能团的呈色反应
利用官能团的呈色反应可区别不同的药物 ★ ★ 1.C17-α-醇酮基的呈色反应 C17-α-醇酮基有还原性，能与氧化剂四氮
唑盐反应显色。 例:(Chp中醋酸泼尼松鉴别) 醋酸泼尼松在碱性条件下与氯化三苯四氮
b. C＝C伸缩振动频率在1620～1585cm-1, （峰尖、中等）
物理常数
★ ★呈色反应
★ （一）与强酸的呈色反应（甾体母核） 与硫酸、磷酸、高氯酸、盐酸等呈色. 硫酸呈色反应应用最广 1)反应颜色最丰富 2)灵敏度较高 可能机制为浓硫酸与甾体的酮基质子化反
应，形成正碳离子，然后与HSO4-作用。
与硫酸显色反应
显 色 荧光 加水稀释
醋酸可的松 黄或微 带橙
每种化合物都有红外吸收，从红外光谱可以得 到大量信息。官能团区的吸收反映了化合物中 官能团的特征，而指纹区的吸收对于指认分子 提供了可靠的依据。
红外分光光度法的应用
各国药典几乎均采用红外分光光度法鉴 别甾体激素原料药物，中国药典中36种 甾体激素原料药物，其中33种采用该方 法鉴别！
鉴别方法:
例：醋酸酯类药物
R OCOCH 醇制KOH
HSO CHOH
CHCHOCOCH
香 戊酸、己酸酯类药物，有特臭。
制备衍生物测定其熔点
[原理] 1.甾醇、甾酮类药物可与一些试剂反应生成酯、
肟、缩氨脲. 测定其熔点进行鉴别。 2.利用醇制碱液水解甾体酯类生成相应的母体，
测定其熔点进行鉴别。
[特点] 繁琐费时，但专属性强.目前仍为一些国家药典
甾类激素药物的生产
黑根霉
CH3 C O HO
Rhizopus Nigricans ATCC 62276
O
O
新月弯孢霉（Curvularoa lunata）能将 Reichstein S化合物（简称化合物S， Compound S）一步转化成氢化可的松
CH2OH C O
CH2OH HO
新月弯孢霉
C O OH
O
化合物S
工业上通过生物技术来控制微生物选择性地 降解甾体边链以获得甾类药物的前体物。
生物技术控制途径
① 通过底物-甾体结构的修饰； ② 在微生物降解过程中加酶抑制剂； ③ 通过诱变技术获得生化阻断突变菌株。
甾体激素 的生产工艺过程
甾体的微生物转化和一般的氨基酸、抗生 素的生产不同 发酵的产物不是目的产物，而只是利用微 生物的酶对甾体底物的某一部位进行特定 的化学反应来获得一定的产物。
发酵：将玉米浆、酵母膏、硫酸铵、葡萄 糖及水投入发酵罐中搅拌，用氢氧化钠溶 液调整物料pH值到5.7～6.3，加入0.03%豆 油，灭菌温度120℃，通入无菌空气，降温 至27～28℃，接入犁头霉孢子悬浮液，维 持罐压0.6kg/cm2，控制排气量，通气搅拌 发酵28～32小时。用氢氧化钠溶液调pH值 到5.5～6.0
甾体上羟化对化学合成而言是非常困难的， 除了C17位上通过化学方法能导入羟基外， 其它位置很难导入。
通过微生物羟化酶能非常专一地选择某个 碳位置上将某空间位置上的氢取代氧化成 原来空间构型的羟基。
如孕酮的转化中，利用黑根霉在温度不超 过320C时成功地实现了C11α羟基化反应。
CH3 C O
适宜的发酵条件主要包括
（1）搅拌 搅拌可增加传质和传热，可以增加培 养基的氧气供给，使氧气均匀分散而提高转化率。 （2）通气 可直接增加氧气的供给。有研究表明， 溶解氧量对诱导酶产生非常重要。 （3）前体半连续的加入 可以降低由于一次大量 加入所引起的毒性，也可减少由于发泡所引起前 体的损失。
CH3 C O HO
Rhizopus Nigricans ATCC 62276
O
O
新月弯孢霉（Curvularoa lunata）能将 Reichstein S化合物（简称化合物S， Compound S）一步转化成氢化可的松
CH2OH C O
CH2OH HO
新月弯孢霉
C O OH
O
化合物S
工业上通过生物技术来控制微生物选择性地 降解甾体边链以获得甾类药物的前体物。
生物技术控制途径
① 通过底物-甾体结构的修饰； ② 在微生物降解过程中加酶抑制剂； ③ 通过诱变技术获得生化阻断突变菌株。
甾体激素 的生产工艺过程
甾体的微生物转化和一般的氨基酸、抗生 素的生产不同 发酵的产物不是目的产物，而只是利用微 生物的酶对甾体底物的某一部位进行特定 的化学反应来获得一定的产物。
发酵：将玉米浆、酵母膏、硫酸铵、葡萄 糖及水投入发酵罐中搅拌，用氢氧化钠溶 液调整物料pH值到5.7～6.3，加入0.03%豆 油，灭菌温度120℃，通入无菌空气，降温 至27～28℃，接入犁头霉孢子悬浮液，维 持罐压0.6kg/cm2，控制排气量，通气搅拌 发酵28～32小时。用氢氧化钠溶液调pH值 到5.5～6.0
甾体上羟化对化学合成而言是非常困难的， 除了C17位上通过化学方法能导入羟基外， 其它位置很难导入。
通过微生物羟化酶能非常专一地选择某个 碳位置上将某空间位置上的氢取代氧化成 原来空间构型的羟基。
如孕酮的转化中，利用黑根霉在温度不超 过320C时成功地实现了C11α羟基化反应。
CH3 C O
适宜的发酵条件主要包括
（1）搅拌 搅拌可增加传质和传热，可以增加培 养基的氧气供给，使氧气均匀分散而提高转化率。 （2）通气 可直接增加氧气的供给。有研究表明， 溶解氧量对诱导酶产生非常重要。 （3）前体半连续的加入 可以降低由于一次大量 加入所引起的毒性，也可减少由于发泡所引起前 体的损失。
甾族类药物
PART SIX
代谢工程改造微生物
代谢工程（Metabolic engineering）是指利用多基因重组技术有目的的对细 胞代谢途径进行修饰、改造，改变细胞特性，并与细胞基因调控、代谢调控 及生化工程相结合，为实现构建新的代谢途径生产特定目的产物而发展起来 的一个新的学科领域。可以说是基因工程的高级阶段。
代谢工程改造微生物
新金色分枝杆菌（Mycobacterium neoaurum ST-095），其产物 AD与 ADD 的摩尔比 为 2:1。经过传统的诱变选育，前期获得了一株诱变菌株命名为 M.neoaurum JC-12， 其产物 AD 与 ADD 的摩尔比为 1:10。
参考文献 [1]邵明龙.代谢工程改造微生物合成甾体药物中间体 ADD 和 TS [D].无锡: 江南大学,2016. [2]叶 丽 , 史济平.甾体微生物转化在制药工业中的应用[J].工业微生 物,2001,31(4):40-48. [3] 阳葵; 李晓静; 冯霞; 尹强; 赵海燕 .底物的分散和溶解对甾体微生物酶反 应的影响 [J].微生物学通报,2001,28(6):68-71
甾醇侧链降解 甾醇侧链降解主要是指利用微生物及其产生的酶系，经过 一系列的酶促反应，将甾醇 C17 位的支链进行断裂分解， 生成雄甾-4-烯-3,17-二酮（AD）和雄甾-1,4-二烯-3,17-二 酮（ADD）等甾体药物中间体的过程。 甾体脱氢反应 主要是指甾体母核上的脱氢，具体脱氢反应位点主要包括 C1,2 位，C4,5 位，C7,8 位，C9,11 位，C14,15 位， C16,17 位等。目前，甾体结构上 A 环 C1,2 位点上的脱氢 是国内外学者研究的热点，这是因为 C1,2 位点上引入双 键之后，其抗炎的效果和作用能够成倍地提高，这也是皮 质激素如氢化强的松与其同系列甾体药物生产的关键步骤。
药物分析学(第十五章)甾体激素类药物的分析和鉴别实验
高效液相色谱法
主要用于甾体激素类药物制剂的鉴别
方法：对照品法 一般在含量测定的同时进行鉴别.
要求在含量测定项下记录的色谱图中， 供试品峰的tR与对照品峰的tR一致。
第三节、特殊杂质检查
[必要性]：甾体激素药物多由结构改造来， 可能带来原料、中间体、异构体、降解产 物以及试剂、溶剂等。
[特点]：
（1）可能存在多个甾体杂质 （2）结构类似，多数为未知物质
分析方法必须 具有一定分离 能力
其他甾体检查法
★ （一）TLC检查法（高低浓度对比法）
使用最为普遍的甾体特殊杂质检查法
采用供试品的稀释溶液做对照，以对照溶液斑 点颜色为参比来控制杂质限量。
中国药典2005版36种甾体激素原料药物，其中 33种采用该方法检查特殊杂质！
ν C=O △4 – 3 – 酮1684～1620cm-1
4.此类药物还可能含有羟基、醚键等特
征结构。
甾体激素药物某些基团的红外特征频率
★★见书292-293页表10-3 炔雌醇的红外吸收光谱
结构特征：
苯环、酚羟基、
C17 –OH
C17 –乙炔基
HO
C CH OH
H
HH
亚甲基、角甲基
唑盐反应显色。
例:(Chp中醋酸泼尼松鉴别) 醋酸泼尼松在碱性条件下与氯化三苯四氮
唑试液反应生成红色。
[讨论]：
1).本反应亦可用于薄层色谱法鉴别甾体激 素类药物的显色反应。
（如醋酸泼尼松片及眼膏、醋酸氟氢可的 松软膏等）
2).该呈色反应不仅能用做皮质激素类药物 的鉴别和检查(“其他甾体”的检查)，也 是该类药物含量测定的依据。
按规定录制红外光 谱图，要求供试品 光谱图与对照品光 谱图一致。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
（1）雌激素的骨架特
征是A环为芳香环，没
有C10角甲基。
（2）3-位上均有一个
酚羟基，在17位必须具
有含氧功能团，以
HO
C17β-羟基效力最强。
OH C CH
16
二、非甾体雌激素
1.45nm
O HR2 CRH 3
O
R1
0.388nm 0.855nm
强效 (R）可口服的雌激素类药物
长效（R1、R2）的雌激素类药物
5α-孕甾烷 Pregnane
CH3
CH3
H
＋ ＋ ＋
5α-雄甾烷 Androstane
H3C H3C
H
－ ＋ ＋
5α-雌甾烷 Estrane
CH3
H
－ － ＋
可的松 （Cortisone）
O
OR
OH O
黄体酮 （Progesterone）
O
O
R＝H 17α，21－二羟基孕甾 －4－烯－3，11，20－三酮
trans 8 14
transoid CH3
13
5
5α-系：甾类化合物中A/B为反式稠合，5－H为α型， 该类甾类化合物称为5α-系。
5β-系
CH3
CH3
顺式 cis
A
H
B
H
H
CH3
CH3
5β-系：甾类化合物中，A/B为顺式稠合，5H为β型，称为 5β-系。
结构分类和命名
母核名
结构
特征
C17乙基 C10角甲基 C13角甲基
HO
雄素酮, 1931 OH
去氢表雄酮, 1934
1935年，David从雄仔牛的 睾丸中提取到作用较强的 内源性激素：睾丸素 （睾 酮）。特 点：天然中活性
21 22 20
24 25
26
18
23
27 12 17 16 19 11 13
9 14
1
2
10 H 8 H
15
35 4
67
H
纸平面上方或前方为β-面（其上取代基用实线表示）； 纸平面下方或后方为α-面（其上基团用虚线表示）。
5α-系
transoid
trans
反式 transAH NhomakorabeaB
H
H
CH3 10 9
9
雌激素的治疗作用
雌激素主要用于治疗更年期综合征、卵巢功能 不全、闭经、晚期乳腺癌、放射病和骨质疏松 症等，还用作女性避孕药的配伍成分。
一、甾体雌激素
雌酮 1/3
雌二醇
雌三醇1/10
结构特点：
1. 雌甾烷母核（18-甲基） 2. A环芳构化，17β-OH
雌二醇
OH
CH3 H
CH3
H
HO
H
➢ 雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇 ➢ 作用特点： 生物活性极强，治疗剂量极小(10-8~10-
雌激素是一种女性激素，由卵巢和胎盘产生。肾上腺皮质 也产生少数雌激素。
雌激素的作用： 1. 控制雌性性器官的发育和维持：促进阴道、子宫、输 卵管和卵巢本身的发育，同时子宫内膜增生而产生月经。 2. 雌性副性征的发育和维持：还能促使皮下脂肪富集， 体态丰满；乳腺增生，乳头、乳晕颜色变深。 3. 产生性欲。 4. 促使体内钠和水的潴留，骨中钙的沉积等。
o 他莫昔酚：乳腺，用于治疗雌激素依赖型乳腺癌。
o 雷洛昔芬：骨骼（激动剂），治疗骨质疏松。
第三节 雄性激素、同化激素和抗雄性激素
雄激素的作用： 1. 控制雄性性器官的发育和维持：包括输精管、前列 腺、精囊和阴茎，促进精子的生成 。 2. 雄性副性征的发育和维持：如胡须、阴毛和毛发的 男性分布形式，出现喉结，声带变宽变长，声音由细 变粗。 3. 同化作用：促进蛋白质的合成特别是肌肉和骨用力 以及生殖器官的蛋白质合成，使骨胳粗壮，肌肉发达。
17
己烯雌酚
OH OH
HO HO
己烯雌酚
雌二醇
结构：1.反式有效，平面结构，双键氢化无效 2. 酚羟基酸性
用途：1. 同雌二醇，口服有效，活性高 2. 应急事后避孕药
3.抗雌激素药物（三苯乙烯类）
CH3
他莫昔酚
O
类似己烯雌酚的反式结构
N CH3 CH3
o 氯米酚：卵巢，抑制雌二醇负反馈作用，治疗不孕 症。
R=CH3CO 17a，21－二羟基孕甾 －4－烯－3，11，20－三酮 21-醋酸酯
O
孕甾－4－烯－3， 20－二酮
睾酮 （Testosterone）
OH
雌二醇 （Estradiol）
OH
O
17β－羟基－雄甾 －4－烯－3－酮
HO
雌甾－1，3，5（10）－ 三烯－3，17β－二醇
第二节 雌激素及抗雌激素
10M)。不宜口服（口服后在肠道和肝脏迅速代谢失活）。 作用时间短（ 17β-OH氧化代谢） 。
➢ 酚羟基弱酸性，溶于氢氧化钠溶液。 ➢ 不稳定，易代谢，口服无效。 ➢ 用途：雌激素，治疗卵巢功能不全所引起的疾病
（一）炔雌醇及其醚
解决雌二醇口服问题的成功方法是在17α－位 引入乙炔基来稳定17β－羟基。
第十五章 甾体激素药物
（Stercoids Hormone Drugs）
第一节 概述
甾体激素指含有甾体母核结构的激素类物质， 包括性激素和肾上腺皮质激素，是维持生命、 调节机体物质代谢、细胞发育分化、促进性器 官发育、维持生殖的重要的活性物质。
一、甾体化合物的结构类型与命名
CH3
CH3 C
D
A
B
雄激素的临床用途
用于内源性激素分泌不足的补充疗法。 当睾丸功能低下时，如无睾症和隐睾症等，可 用雄激素补充治疗。 临床上常用雄激素类药物治疗慢性消耗性疾病 及再生障碍性贫血。
21
一、雄性激素
O
O
1931年，Butenandt 从
15吨男性尿中分离出
15毫克 雄素酮，但其
效力太弱，无实用价值。
HO
OH C CH
R=HR=CH3-
炔雌醇 炔雌甲醚
RO
R=
炔雌醚
尼尔雌醇
炔雌醇（Ethinylestradiol）
OH C CH
HO
19-去甲－17α－孕甾－1，3，5（10）－三烯－20－炔－3，17－二 醇。 酚羟基和炔基弱酸性，溶于氢氧化钠溶液；能与硝酸银产生白色沉淀 （乙炔基）。 作用特点：强效（是雌二醇的15-20倍）、长效（可维持一月以强 上）；可口服(17β- 羟基代谢受阻）。 炔叔雌醇醇较比难雌氧二化醇，在且1177位β-羟增基加的了硫乙酸炔酯基结，合增受加阻了，C1增7-O加H了的稳空定间性位，阻延，长使 了时效，所以口服有效。 本品口服活性是雌二醇的10~20倍，与孕激素合用抑制排卵，可以 和炔诺酮或甲地孕酮配伍制成口服避孕药。
（二）雌二醇的酯
雌二醇的3和17β－都有羟基，通过成酯修饰， 使成为长效肌肉注射药物。
OR1
R=C6H5CO- ,R1=H- 3-苯甲酸雌二醇
R=R1=C2H5CO-
3,17-二丙酸雌二醇
R1=CH3(CH2)3CO-,R=H 17-戊酸雌二醇
RO
当其肌注给药时，其作用可持续4周。
雌激素的结构特征