注射剂一致性评价策略思考
注射剂仿制药一致性评价现状与分析
注射剂仿制药一致性评价现状与分析摘要：在治疗患者过程中，通过将注射剂注射到人体，能够提升治疗效果，同时具有起效速度快特点。
但是也会发生不足，导致患者容易产生一些不良反应。
文中将注射剂仿制药作为研究，分析一致性评价的技术要点，在分析过程中，结合我国注射剂仿制药的现状进行分析，希望能够为日后注射剂仿制药的评价等内容奠定基础。
关键词：注射剂仿制药；一致性评价；现状分析前言：注射剂具有多种种类，通过将药物注射到人体，与普通口服药物方式相比较，治疗风险较高[1]。
根据国家药品监测报告显示，采用静脉注射药剂的方式，存在的不良反应超过55%以上，口服药物出现的不良反应仅占3.1%以上。
现如今，由于受到其他因素的影响，因此大部分医院都会通过注射药进行治疗，为了提升安全性，国家注射药物提出更高要求，开展一致性评价方式，文中对此进行分析。
1注射剂仿制药一致性评价现状在2019年，公布了24批化学药品仿制剂的参比制剂目录，在仿制药一致性评价过程中，最为重要的内容是确定参比制剂，公布大批量注射剂参比制剂，是审评的关键要素[2]。
同时，也是为了支撑一致性评价工作的有效开展。
参比制剂部分已经公布，还有部分未公布，由于生产厂家不会供应给市场，因此无法获得参比制剂，导致参比制剂一致性评价工作受到限制，注射剂仿制药一致性评价比较可观。
自2017年开始，相关管理部门已经发布了一致性评价的标准，自2018年以来，很多厂家都申报注射剂仿制药的一次性评价，受理申请在2019年已经承办439个，涉及的厂家超过90个注射剂，仿制药的品种达到120以上。
由此可见注射剂仿制药的一致性评价已经得到开展，通过梳理受审信息发现，受理的总量达到40%以上。
2019年以来，已经收录的注射剂仿制药达到13条以上，其中包含的种药品种类有9个，结合化学药品进行分类，通过对药品的质量和疗效进行评价，发现其数量较为可观，因此可以证明一致性评价注射剂药品，工作得到展开。
佐建峰-注射剂一致性评价过程中的工艺策略探讨180331
API
是
是
油相载体
是
是
表面活性剂
是
否
渗透压调节剂
是
是
pH调节剂
否
否
反向工程案例-氟比洛芬酯注射液
辅料 大豆油 精制卵磷脂 pH调节剂（离子强度） 甘油
对制剂的影响 过氧化值、甲氧基苯胺值 包封率、有关物质、稳定性、粒径 有关物质、粒径 渗透压
卵磷脂结构
反向工程内容
Na+含量测定及柠檬酸含量测定 以柠檬酸含量为主要参考 钠离子存在干扰 ① 辅料 ② 注射用水 绘制pH曲线（磷酸氢二钠-柠檬酸）
IV. 影响杂质的因素 pH 包封率 水分含量 抗氧剂含量
反向工程---氟比洛芬酯注射液
水解
反向工程案例-氟比洛芬酯注射液
步骤一
氮气
反向工程案例-氟比洛芬酯注射液
长期稳定
热、光不稳定 60℃水溶液不稳定 光照水溶液有关物质增加， 避光稳定 酸性下60℃有关物质增加 酸性避光稳定 碱性不稳定
难溶性药物制剂技术原理汇总
API类型
在有脂溶性有机溶剂中溶解
溶解于药用油 水溶性或脂溶性均不良 含脂溶性和水溶性成分 酸碱敏感型
技术
案例
离子对 含N杂环类（两性霉素B）
脂质体 紫杉醇
脂肪乳 丙泊酚、氟比洛芬酯、丁酸氯维地平
胶束
银杏内酯注射液 多种维生素注射液（13）
普通制剂
如何进行反向工程
1. 深入分析原研产品 步骤一：深入研读说明书并结合剂型决定生产设施（混选型/溶液型） 步骤二：处方分析结合产品性状确定开发方向 ① 如澄清液体但处方中含有表面活性剂基本可以确定为胶束类 ② 同时含有脂溶性和水溶性成分 ③ 存在辅料和原料发生化学反应
注射剂再评价药学研究思考
仿制药研发的基本思路：“一致性”
TE=PE+BE TE： Therapeutic Equivalent BE： Bioequivalency
PE： Pharmacuetical Equivalent
质量一致性
FDA RTR Guidence
辅料：注射剂必需与参比制剂具有同种辅料， 且浓度一致（Q1/Q2）。
例外：防腐剂、缓冲盐和抗氧剂为可变更辅料，但需要提 供支持依据不影响产品的安全性和有效性。
即使和RLD辅料种类与数量一致（Q1/Q2），推荐的浓度 也需要参考IID数据库来论证。
注射剂BE研究
QbD研发理念
仿制药注射剂的研发
注射剂质量风险来源： 1. 微生物控制，即无菌保证 2. 热原或细菌内毒素 3. 由管道、过滤器以及辅料等引入的外源性杂质 4. 包装容器 5. 药物的理化性质，如稳定性以及复溶性等
案例3：
依达拉奉注射剂的研发
QTPP（Quality Target Product Profile）：
案例2：
长春西汀注射液：由匈牙利Gedeon Richter于1980年开发上市，主
要用于改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种 症状。 基本性质：不溶于水，溶液颜色容易变黄，含量及杂质情况？
BP2018收载杂质
案例2：
原研处方组成：维生素C（抗氧剂）、偏亚硫酸氢钠（抗氧剂）、酒 石酸（助溶剂）、山梨醇（防腐剂）、苯甲醇（助溶剂或防腐剂）和 注射用水（溶剂）。
（1）体外试验：粒度及分布、 一般不能豁免BE 体外释放试验、包封率/泄漏 率、微观形态等。 （2）体内BE
化学药品注射剂(特殊注射剂)仿制药质量和疗效一致性评价技术要求正式发布稿2020版
附件3化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求特殊注射剂是指与普通注射剂相比，特殊注射剂的质量及其活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大，可能进一步影响制剂在体内的安全性和有效性，例如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂、油溶液、胶束等。
特殊注射剂化学仿制药原则上应符合《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》的要求，本文件系在此基础上的补充，旨在提出特殊注射剂仿制药研发的整体思路和一般原则，为特殊注射剂仿制药的研发提供技术指导。
一、总体考虑对于特殊注射剂，由于制剂特性的复杂性，应基于制剂特性和产品特征，采取逐步递进的对比研究策略，通常首先开展受试制剂与参比制剂药学及非临床的比较研究，然后进行人体生物等效性研究，必要时开展进一步的临床研究。
若药学研究和/或非临床研究结果提示受试制剂与参比制剂不一致，申请人应考虑对受试制剂处方工艺进一步优化后重新开展研究。
二、药学研究根据《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》，特殊注射剂一致性评价在按照上述技术要求开展研究的同时，还需根据特殊注射剂的特点，参照FDA、EMA 发布的特殊制剂相关技术要求，科学设计试验。
建议关注以下问题：（一）处方工艺处方原则上应与参比制剂一致，建议对辅料的型号及可能影响注射剂体内行为的辅料的CQA进行研究。
特殊注射剂的生产工艺可能影响药物体内行为，需深入研究；对于采用无菌工艺生产的特殊注射剂，需特别注意各生产步骤的无菌保证措施和验证。
注册批和商业批的生产工艺及批量原则上应保持一致。
注册批样品批量参照发布的《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》执行。
（二）质量研究考察的关键质量属性可能包括但不限于以下内容：理化性质（如性状，黏度，渗透压摩尔浓度，pH值/酸碱度等），Zeta电位，粒子形态，粒径及分布（如D10，D50，D90等），体外溶出/释放行为，游离和结合药物，药物晶型和结晶形态。
注射剂仿制药一致性评价法规及关键技术要求
工艺组件的相容性研究思路和策略恩福（上海）检测技术有限公司林春鑫Preface《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》•工艺环节。
征求意见稿中提出：“根据生产工艺进行过滤器析出物研究、相容性研究、吸附研究。
根据溶液的特点进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。
”•上市包装体系。
征求意见稿中提出：“根据产品特点选择合适的包装材料，并根据影响因素试验、加速试验和长期试验研究结果确定所采用的包装材料和容器的合理性。
建议在稳定性考察过程中增加样品倒置考察，以全面研究内容物与胶塞等密封组件的相容性。
”•一些输液品种，例如氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等，相容性研究不可豁免。
Introduction 如何解读一份包材相容性研究报告生产工艺过程耗材组件的相容性研究NSF上海实验室介绍第一部分如何解读一份包材相容性研究报告一份合格的相容性研究报告需要包括4个部分合理的阈值设定准确的提取条件广谱的待检物质专业的毒理评估1 阈值设定•SCT安全关注阈值–口鼻吸入给药制剂< 0.15 µg / 天（国际药用气雾剂联盟推荐阈值）–肠胃途径给药及其他剂型< 1.5 µg / 天在日摄入量小于SCT时，可不用考虑浸出物的潜在致癌毒性与非致癌毒性。
•TTC毒理学关注阈值•QT界定阈值–在无SAR结构时可以使用，总量<5ug/天•AET(分析评价阈值)–基于药品规格、日摄入量及SCT值推算而得高于分析评价阈值AET时应对提取物进行定性和定量•假设一个药品是：–注射剂，SCT=1.5ug/day–规格：10mg:2mL/支–用法用量：日摄入量为20mg，即2支/天•AET=SCT药品用法用量=1.5ug/天2支/天=0.75ug/支（或=0.38ug/ml）•仪器LOQ≤AET不同剂型药品的安全限药品经口鼻吸入剂(OINDP) 注射剂眼用剂代表剂型定量雾化吸入器(MDI)预灌封注射器(PFS)小体积和大体积肠外使用 (瓶, 静脉输液袋)局部给药和悬浮剂 (眼药水)典型的给药途径经肺的血液和组织外用，眼用SCT 0.15 µg/天 1.5 µg/天未定可按照1 ppm或者更低的限值报告备注风险最高，使用最保守的SCT PQRI-PODP指导原则在草拟中FDA倾向于具体分析参考•PQRI-OINDP指导原则2006•E&L 手册2012•USP <1664.1>•PQRI-PODP WG•Paskiet et al., PDA J.Pharm. Sci Technol.,2013, 67 (5) 430-447•无官方发布•PQRI Workshop2 准确的提取条件•提取溶剂水性的–生理盐水水性的- pH 7.0混合的–异丙醇/水有机的–甲醇有机的–正己烷有机的- 二氯甲烷•提取方法在密闭容器中超声提取高温和高压提取索式提取和回流提取中性溶剂考虑极性较强的从实际出发，提取条件应该较强，但不应太过激烈以至于改变包装材料的质或量的剧烈变化*实际条件1 条件2冷藏存放 60℃烘箱加热 200℃酸消解室温存放索氏提取有机试剂溶解长期放置加速实验微波消解*摘自PDA J Pharm Sci Technology 的Jenke博士于2003年的发言3 广谱的待检物质•溶剂残留（例如聚合过程中使用的溶剂） •多聚物（单体、寡聚物） •加速剂 •聚合物或橡胶添加剂 –抗氧剂 –光稳定剂 –塑化剂 –润滑剂 –除酸剂 –色母粒 –澄清剂 –交联剂（橡胶中） –加速剂（橡胶中） •聚合物添加剂降解产物 •聚合物降解产物 •粘合剂4 专业的毒理学评估过程•人体研究•实验室动物研究•体外试验•计算机软件分析（例如QSAR分析）•综合评估（Cross Read）相容性研究的整体过程四、毒理学评估：对获得的定量和定性结果进行专业分析给出结论。
对抗生素注射剂一致性评价再评价的思考
中国抗生素杂志2019年3月第44卷第3期.281.文章编号：1001-8689(2019)03-0281-08卜专论(对抗生素注射剂一致性评价/再评价的思考胡昌勤(中国食品药品检定研究院，北京102629)摘要：对抗生素注射剂一致性评价/再评价应遵循药品安全、有效、质量可控的基本属性。
国家评价性抽验大数据揭示，目前上市的国产仿制药，对处方与工艺的评价是关键，对药品生产过程一致性的评价是重点，选择适宜的参比制剂开展系统的药学对比研究是最有效途径。
关键词：抗生素；仿制药；注射剂；一致性评价中文分类号：R97&1文献标志码：ARethought on quality consistency evaluation/re-evaluation for domesticantibiotic injectionsHu Chang-qin(National Institutes for Food and Drug Control,Beijing102629)Abstract Quality consistency evaluation for generic drugs is currently the most popular topic in China.As antibiotic injections are widely used in clinical therapy,the quality consistency evaluation and re-evaluation for domestic product are more multiply concerned.Based on the experience of national quality evaluation of postmarketing drugs over the years and the literatures review study,it is thought that the evaluation for domestic antibiotic injections should follow the basic properties,including safety,efficacy and quality control on drug research and development.According to the big data of national post-marketing drug examination,the differences of prescription,process and manufacturing consistency between generics and brand-name drugs are the key points on the evaluation.The most effective way is to carry out a systematic pharmaceutical comparative research with an appropriate reference product.Key words Antibiotics;Generic drug;Injection;Quality consistency evaluation收稿日期：2018-12-25基金项目：“重大新药创制”科技重大专项课题(No.2017ZX09101001-007)作者简介：胡昌勤，男，生于1958年，研究员，从事抗生素质量分析与评价，E-mail:hucq@第一作者：胡昌勤，汉族，研究员，博士生导师，现任第十一届药典委员会执行委员，微生物专业委员会主任委员；北 京药学会抗生素专业委员会主任委员；中国仪器仪表学会近红外光谱分会副理事长，中国食品药品检定研究院化学药品检定首席专家，抗生素室主任兼任微生物检测室主任。
注射剂一致性评价药学研究要点
注射剂一致性评价药学研究要点2006 年美国FDA 率先提出了“质量源于设计”(Quality by Design，QbD) 的理念，迅速在制药行业内得到广泛认同。
自2013 年开始，FDA 要求仿制药的开发和生产均要采用QbD 理念。
QbD的核心是基于参比制剂的质量概况(Quality Target Product Profile，QTPP) 和关键质量属性(Critical Quality Attributes，CQA) 建立系统的风险质控体系，是对产品属性、生产工艺和产品质量之间关系的深刻理解[10]。
开展注射剂一致性评价即是按照QbD的理念，从参比制剂的选择、处方工艺、原辅包质量控制、产品质量研究与控制以及稳定性研究等方面建立风险评估体系，分析注射剂质量风险来源，最终达到与参比制剂质量一致的要求。
3.1 关于参比制剂的选择参比制剂的正确与否直接影响到产品技术审评，属重大风险项。
申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。
3.2 处方和工艺技术要点3.2.1处方根据《技术要求》的要求，注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同，可接受范围为95％～105％。
如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。
一般而言，注射剂辅料的种类和用量情况可直接从药品说明书中获取，因此处方筛选的重点应该是通过建立合适的评价指标，结合试验对原研处方合理性分析。
建议参考FDA指导原则《ANDA Submissions-Refuse-to-Receive Standards》。
处方变更可明显影响产品质量，也是审评关注的重点，建议与原研处方保持一致。
3.2.2 工艺研究建议采用与原研制剂尽可能一致的生产工艺，主要参考文献为：原研制剂专利、已公开的文献资料、部分产品说明书( 如灭菌与除菌技术等) 等，合理分析原研药处方组成( 抑菌剂、稳定剂等) 并全面剖析原研药品的工艺。
注射剂仿制药一致性评价现状与分析
１ＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ２０２０年６月５日第２９卷第１１期Ｖｏｌ．２９牞Ｎｏ．１１牞Ｊｕｎｅ５牞２０２０基金项目：２０１８年海南省重点研发计划项目犤ＺＤＹＦ２０１８２０３犦。
第一作者：常丽梅，女，大学本科，制药工程高级工程师，研究方向为药品注册现场检查与技术审评，（电子信箱）ｌｉｌｙ－ｅｍａｉｌ＠１６３．ｃｏｍ。
△通信作者：张辉，男，大学本科，副主任药师，制药工程高级工程师，研究方向为药品注册现场检查与技术审评，（电子信箱）ｚｈａｎｇｈｕｉ１９６９＠１２６．ｃｏｍ。
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６－４９３１．２０２０．１１．００１·专论·Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ注射剂仿制药一致性评价现状与分析常丽梅１，李晓林２，张辉１△，朱明１，林凯１（１．海南省药品审核认证管理中心，海南海口５７０２１６；２．中国药科大学药学院，江苏南京２１１１９８）摘要：目的为国内制药企业开展注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作提供参考。
方法基于注射剂仿制药一致性评价工作的开展现状，分析存在的常见问题。
结果与结论注射剂仿制药一致性评价的技术要求现已逐步与国际接轨，国内制药企业应通过制订合理的控制策略，确保仿制药的质量和疗效与原研药品的一致性。
关键词：注射剂仿制药；质量；疗效；一致性评价；开展现状；常见问题中图分类号：Ｒ９１７；Ｒ９４４．１＋１文献标识码：Ａ文章编号：１００６－４９３１牗２０２０牘１１－０００１－０５ＣｕｒｒｅｎｔＳｉｔｕａｔｉｏｎａｎｄＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＣｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＧｅｎｅｒｉｃＤｒｕｇｓｆｏｒＩｎｊｅｃｔｉｏｎＣＨＡＮＧＬｉｍｅｉ１，ＬＩＸｉａｏｌｉｎ２，ＺＨＡＮＧＨｕｉ１，ＺＨＵＭｉｎｇ１，ＬＩＮＫａｉ１（１．ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｒｕｇＥｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄＣｅｒｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＨａｉｎａｎＰｒｏｖｉｃｅ，Ｈａｉｋｏｕ，Ｈａｉｎａｎ，Ｃｈｉｎａ５７０２１６；２．ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ，Ｊｉａｎｇｓｕ，Ｃｈｉｎａ２１１１９８）Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｐｒｏｖｉｄｅｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓｆｏｒｃａｒｒｙｉｎｇｏｕｔｔｈｅｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｇｅｎｅｒｉｃｄｒｕｇｓｆｏｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅｄｏｍｅｓｔｉｃｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｅｎ ｔｅｒｐｒｉｓｅｓ．ＭｅｔｈｏｄｓＢａｓｅｄｏｎｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｓｉｔｕａｔｉｏｎｏｆｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｇｅｎｅｒｉｃｄｒｕｇｓｆｏｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎ，ｔｈｅｃｏｍｍｏｎｐｒｏｂｌｅｍｓｉｎｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｏｆｄｅｖｅｌ ｏｐｍｅｎｔｗｅｒｅａｎａｌｙｚｅｄ．ＲｅｓｕｌｔｓａｎｄＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＴｈｅｔｅｃｈｎｉｃａｌｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓｏｆｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｇｅｎｅｒｉｃｄｒｕｇｓｆｏｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎｈａｖｅｂｅｅｎｇｒａｄｕａｌｌｙｉｎｌｉｎｅｗｉｔｈｔｈｅｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ．Ｔｈｅｄｏｍｅｓｔｉｃｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅｓｓｈｏｕｌｄｆｏｒｍｕｌａｔｅｒｅａｓｏｎａｂｌｅｃｏｎｔｒｏｌｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｔｏｅｎｓｕｒｅｔｈｅｃｏｎｓｉｓｔｅｎ ｃｙｏｆｑｕａｌｉｔｙａｎｄｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｇｅｎｅｒｉｃｄｒｕｇｓｗｉｔｈｔｈｅｏｒｉｇｉｎａｌｒｅｓｅａｒｃｈｄｒｕｇｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｇｅｎｅｒｉｃｄｒｕｇｓｆｏｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎ；ｑｕａｌｉｔｙ；ｅｆｆｉｃａｃｙ；ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙｅｖａｌｕａｔｉｏｎ；ｃｕｒｒｅｎｔｓｉｔｕａｔｉｏｎ；ｃｏｍｍｏｎｐｒｏｂｌｅｍｓ注射剂是指原料药物或与适宜的辅料制成的供注入体内的无菌制剂，可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液等犤１犦。
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• 特殊情况可与CDE沟通交流
4
质量一致
• 原料药、辅料、包材的质量
• 处方组成（一般应与原研一致）
• 灭菌工艺（符合灭菌工艺决策树要求，并经规范验 证） • 生产严格执行GMP，工艺过程得到严格控制 • 制剂质量指标与原研一致 • 制剂稳定性不低于原研药 • 关注滤器相容性及包材相容性
5
疗效一致
✓
化药普通注射剂（溶液形式给药）
• 与参比制剂质量一致即可支持疗效一致。
✓
特殊注射剂（脂质体、微球、混悬剂、乳 剂等）
• 体外指标一致不能充分支持疗效一致。 • 需要药动学试验/药效学试验/临床试验进一步支持与 参比制剂的等效性。
6
不同剂型仿制药BE试验要求
口服固体制剂 注射剂 吸入制剂
39
吸入粉雾剂
对处方工艺的要求
• 仿制药处方中辅料种类应当与参比制剂（原 研药）相同（即Q1一致）； • 辅料用量建议与参比制剂一致（差异在5%以 内，即Q2一致）；
• 若Q2不同，企业应说明原因，并应提供不同药
17
质量对比研究
✓
与参比制剂进行全面质量对比研究
• 确立关键质量属性CQA 。 • 常规项：性状、鉴别、溶液澄清度、溶液颜色、pH值/酸碱度、渗 透压、装量/重量差异、含量均匀度、含量等；粉针剂的水分、复 溶时间、复溶溶液性状等； • 杂质控制：有关物质、异构体等； • 特殊制剂的特性质量指标，如脂质体的形态、粒径及粒径分布、 包封率等；混悬型注射剂的原料药晶型/粒度、粒径及粒径分布等； • 可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素、无菌、元素杂质、残留溶 剂等应符合相关要求。
注射剂一致性评价策略思考
1
基本要求
2
临床价值评价（立题评价）
--决定后续评价路径
• 国内外上市背景
• 安全有效性数据
• 不良反应监测情况
——进行一致性评价的品种，应当具有完整和充分 的安全有效性数据 ——FDA橙皮书收载的品种，可直接确认其临床价 值
3
参比制剂
• 首选:国内上市原研药
• 若原研药国内未上市，选择欧美日已上市的原研药 （顺序：美国，欧盟，日本）
• 三批注册批样品中至少有2批满足以下要求：（1）拟 申报最大商业批量的10%；或（2）装量为2ml以上的， 批量至少为50L，装量为2ml及2ml以下的，批量至少 为30L。 • 同时符合（1）和（2），应选择其中批量更大的。 • 第3批样品批量不得低于注册批最大批量的25%。
---支持规模化生产可行性评价
26
脂质体
药动学BE试验
例：两性霉素B脂质体药动学终点BE
• 多剂量给药稳态研究，平行或双交叉设计 • 受试者：需要两性霉素B治疗的患者。不建议采用健 康受试者 • 检测指标：血浆中游离药物及脂质体包封的药物 • 等效性评价指标：游离药物及脂质体包封药物的AUC 及Cmax • 可接受范围：受试制剂与参比制剂药动学指标几何均 值比值的90%置信区间应在80.00-125.00%范围内。
效学/临床试验
件可仅进行体外研究
7
评价策略思考
8
深入了解原研参比制剂
✓
✓
文献调研 重点体外指标考察
• 普通注射剂：杂质及杂质谱，稳定性 • 特殊注射剂：杂质及杂质谱，稳定性，制剂特性指标 （如脂质体的形态、粒径及粒径分布、包封率等）
Hale Waihona Puke ✓逆向工程考察处方，尽可能确定处方中辅 料用量
9
原料药
✓
✓
✓
供应商审计 纯度是否满足要求（有关物质等） 完善质量控制指标
为什么？
24
脂质体
体外试验
✓
样品要求
• 至少试验制剂和参比制剂各三批样品
✓
考察指标
• 脂质体粒径分布（D10, D50, D90）
✓
等效性评价标准
• PBE方法评价D50及跨度（SPAN） 跨度=（D90-D10)/D50
25
脂质体
药动学BE试验
例：枸橼酸柔红霉素脂质体药动学终点 BE
• 空腹、单次给药、双交叉设计 • 受试者：晚期艾滋病相关卡波西肉瘤患者 • 给药剂量：40mg/m2 • 检测指标：游离柔红霉素及脂质体包封的柔红霉素 • 等效性评价指标：游离柔红霉素及脂质体包封柔红霉 素的AUC及Cmax • 可接受范围：受试制剂与参比制剂药动学指标几何均 值比值的90%置信区间应在80.00-125.00%范围内。
30
关于注射剂再评价
31
注射剂再评价
——已上市注射剂不具有完整和充分的安全性、有
效性数据的，开展药品再评价
• 注射剂药品科学进步情况
注射剂剂型合理性、灭菌工艺、处方组成等
• 批准上市时的研究情况
• 上市后持续研究情况
32
注射剂再评价
——再评价品种需要临床有效性试验支持
• 审慎决策
综合考虑投入/风险，对于给药途径、剂型合理性 存在问题，或安全有效性存疑的品种尤其需要审慎
• 处方应与参比制剂一致，对辅料的型号及可能影响注射剂体内行 为的辅料的CQA应进行研究。 • 生产工艺可能影响药物体内行为，需深入研究。 • 无菌工艺生产的特殊注射剂，需关注各生产步骤的无菌保证措施
✓
质量研究
• 根据制剂特点确定关键质量指标进行对比研究。 • 至少与3批次参比制剂进行质量对比。
✓
BE/临床试验
• 杂质控制：有关物质、异构体等的检查方法及限度要 求。 • 防腐剂、抗氧剂检查应订入质量标准。 • 特殊制剂的特性质量指标：如脂质体的粒径及粒径分 布、包封率等。 • 元素杂质、基因毒性杂质：若仅来源于原料药，制剂 过程中不增加，可在原料药标准中严格控制，不订入 制剂标准。
20
稳定性研究
✓
关注考察指标是否全面
• 空腹、单次给药、双交叉设计 • 受试者：健康男性及女性受试者 • 给药剂量： 120 IU/kg体重，但不超过10000IU，皮 下注射给药 • 检测指标：血浆中的抗Xa和抗IIa • PD参数：峰效应（抗Xamax和抗IIamax），效应曲线下 面积（AUEC0-T和AUEC0-∞），Tmax和T1/2 • 等效性评价指标：抗Xa（AUEC及抗Xamax） • 可接受范围：受试制剂与参比制剂药效学指标几何均 值比值的90%置信区间应在80.00-125.00%范围内
15
相容性研究
✓药液与滤器相容性研究
• 过滤系统相容性； • 吸附研究； • 过滤系统析出物研究
✓
包材相容性研究
• 《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技 术指导原则》（试行）
• 《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指 导原则》（试行）
16
生产规模及批量
✓
注册批样品应在商业化生产线生产，批量 要求：
• 分析杂质谱，完善有关物质检查方法及限度要求，尽 可能将原料药工艺杂质在原料药质量标准中严格控制 • 关注元素杂质及遗传毒性杂质的控制 • 完善溶液澄清度与颜色、溶剂残留、细菌内毒素、微 生物限度等的控制
10
辅料及包材
尽可能与参比制剂一致 ✓ 辅料及包材的质量对保证注射剂质量至关 重要
✓
• 应符合注射用要求 • 不建议使用低硼硅玻璃和钠钙玻璃 • 关注包材相容性研究
• 完善药学研究
处方、工艺、质量标准等
• 临床试验
根据品种特点，恰当设计临床试验，取得充分完 整的临床安全性、有效性数据
33
小
结
◼ 注射剂一致性评价的特点及基本要求
◼ 注射剂一致性评价基本策略
◼ 特殊注射剂一致性评价要求及实例
◼ 关于注射剂再评价
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吸入粉雾剂BE试验要求
应当进行三方面研究： • 体外试验(递送剂量一致性；空气动力 学粒径分布） • 药动学终点BE • 临床终点BE 为什么？
✓
• 检测方法的灵敏度应符合要求。 • 若拟定的给药剂量超过临床单次给药的最高剂量，应 获得药监部门同意。
✓
等效性评价指标：AUC及Cmax
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吸入粉雾剂
临床终点BE试验
例：布地奈德吸入粉雾剂临床终点BE试验
• 用最小规格（0.09 mg） • 在哮喘病人进行试验 • 随机、双盲、安慰剂对照、平行组设计 • 2周清洗期后4周治疗（安慰剂、试验制剂、参比制剂） • 给药剂量：每次4吸（0.36mg),每天2次 • 临床终点指标：在4周治疗期最后一天早晨给药前测 定FEV1 ；FEV1应进行基线校正 • 等效性标准：受试制剂与参比制剂FEV1比值的90%置 信区间应在80.00-125.00%范围内。
✓
相关方法应进行充分验证
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有关物质
✓
✓
质量对比研究
原料药工艺杂质尽可能在原料药标准中严格控制
制剂重点研究降解产物
• 杂质谱分析 • 方法选择及全面规范的方法验证 • 与参比制剂对比 • 杂质限度的制定，依据： --杂质研究指导原则要求 --对比研究结果 --可参考的质量标准
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质量标准制定
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完善质量标准
• 用商业批样品进行试验
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脂质体注射剂BE试验要求
基本前提：
• 处方组成与参比制剂一致（Q1、Q2一致）； • 制备工艺尽可能一致； • 脂质体特性指标对比研究，仿制药与参比制 剂各项指标应一致：
脂质体组成（脂质含量、游离及包封的药物，其他辅料等）， 内部环境（内容积、PH、药物存在状态等），粒径及粒径分布， 脂质双层数，表面电位或电荷，脂质双层相转移，体外药物泄 漏率等。
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空气动力学粒径分布(APSD) 比较
• 除顶层外各层及终端收集器沉积的药物总量、微细粒 子剂量、粒径分布图（各层药物量-粒径图）。