注射剂仿制药一致性评价法规及关键技术要求
工艺组件的相容性研究思路和策略
恩福（上海）检测技术有限公司
林春鑫
Preface
《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》•工艺环节。
征求意见稿中提出：“根据生产工艺进行过滤器析出物研究、相容性研究、吸附研究。
根据溶液的特点进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。
”
•上市包装体系。
征求意见稿中提出：“根据产品特点选择合适的包装材料，并根据影响因素试验、加速试验和长期试验研究结果确定所采用的包装材料和容器的合理性。
建议在稳定性考察过程中增加样品倒置考察，以全面研究内容物与胶塞等密封组件的相容性。
”
•一些输液品种，例如氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等，相容性研究不可豁免。
Introduction 如何解读一份包材相容性研究报告
生产工艺过程耗材组件的相容性研究
NSF上海实验室介绍
第一部分如何解读一份包材相容性研究报告
一份合格的相
容性研究报告
需要包括
4个部分
合理的阈值设定
准确的提取条件广谱的待检物质专业的毒理评估。
注射剂一致性评价关键技术要点
申报资料要求（征求意见稿）》意 究与控制、稳定性等各个方面做 保证产品质量稳定的目的。
见，关于注射液一致性评价的技 出了较为详细的技术要求和指导。
术要求更加明确。
其中，关于包材的选择与研究最
本文作者均就职于成都苑东生物制 药股份有限公司；张亚兰系制剂主管， 陈艳系制剂经理，石可欣、黄劲、刘文 利系制剂研究员，陈洪系副总经理。
为核心的要求是：注射剂使用的包 装材料和容器的质量和性能不得 低于参比制剂，以保证药品质量 与参比制剂一致。
1 玻璃安瓿和玻璃小瓶
根据 BEROE 的市场调查报 告 [1]，安瓿和玻璃瓶在非胃肠道
给药包装中占最大的市场，高达
70% 以上。在过去几年里，玻璃
24 制药业 2020-02
流程工业
特别策划 无菌制剂
监督管理总局药品审评中心相继
发布《已上市化学仿制药（注射剂）
一致性评价技术要求（征求意见
稿）》和《药物注射剂研发技术指
导意见》的通知。业内期待已久
的注射剂一致性评价正式启动。
2019 年 10 月 15 日， 国 家 药
品监督管理局综合司再次公开征
《化学药品注射剂仿制药质量
依 据 以 上 指 导 原 则， 未 要 求
度、包材的生产工艺以及灭菌过 均符合欧美药典和 ASTME-438 的 较好的性能，但还是存在分层脱
程，即使仅改变一个变量，也会 I 型玻璃容器标准。
片问题，而玻璃脱片的根本原因
影响玻璃表面的性质。玻璃通过
玻璃中不同的组分含量可对 在于硼。在玻璃管加工小瓶过程
离子交换（酸性药物制剂）和溶 药物制剂的稳定性产生影响，比如 中，小瓶底部切割会导致硼元素
特别策划 无菌制剂
化学仿制药注射剂一致性评价技术要求
10
处方工艺技术要求
生产工艺研究 提供详细的工艺研究资料，尤其对生产工艺变更
根据目标产品的质量概况（QTPP），确定制剂关键质量特 性，按照ICH Q8等技术指导原则，通过研究明确影响药品质 量的工艺步骤及工艺参数，加深对工艺理解和改进，确定关 键工作步骤及工艺参数
——提高仿制药质量，坚持按与原研药质量和疗效一 致的原则受理和审批仿制药，提高药品质量安全水平
——加快推进仿制药质量和疗效一致性评价，严格药 品注射剂审评审批
3
前言
国家药监局关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗 效一致性评价工作的公告（2020年第62号）
《国家药监局关于开展化学药品注射剂仿制药质量和 疗效一致性评价工作的公告》政策解读
药审中心关于发布《化学药品注射剂仿制药质量和疗效 一致性评价技术要求》等3个文件的通告（2020年第2号）
《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术 要求》
《化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效 一致性评价技术要求》
《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报 资料要求》
4
总体考虑
技术要求与国际通行技术要求保持一致
. 元素杂质研究
ICH Q3D
. 加速试验、长期试验在符合GMP条件下进行
. 注册批样品批量
……
5
总体考虑
与参比制剂质量和疗效一致 . 明确注射剂辅料种类和用量通常应与参比制剂一致
. 制剂生产商需结合原料药生产工艺，根据现有技术要 求对原料药的质量进行充分研究与评估（有关物质/溶液 澄清度与颜色/溶剂残留/细菌内毒素/微生物限度/元素杂 质/致突变杂质等），满足注射剂工艺和质量的控制要求， 制定内控标准
注射剂一致性评价法规 、资料DOCX 文档
注射剂一致性评价法规、资料一、法规1、《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》国发〔2015〕44号2、《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》20200514；3、《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求》202005144、《化学药品注射剂(特殊注射剂)仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》202005145、参比制剂目录1-24批。
1、《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》国发〔2015〕44号各省、自治区、直辖市人民政府，国务院各部委、各直属机构：近年来，我国医药产业快速发展，药品医疗器械质量和标准不断提高，较好地满足了公众用药需要。
与此同时，药品医疗器械审评审批中存在的问题也日益突出，注册申请资料质量不高，审评过程中需要多次补充完善，严重影响审评审批效率；仿制药重复建设、重复申请，市场恶性竞争，部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距；临床急需新药的上市审批时间过长，药品研发机构和科研人员不能申请药品注册，影响药品创新的积极性。
为此，现就改革药品医疗器械审评审批制度提出以下意见：一、主要目标（一）提高审评审批质量。
建立更加科学、高效的药品医疗器械审评审批体系，使批准上市药品医疗器械的有效性、安全性、质量可控性达到或接近国际先进水平。
（二）解决注册申请积压。
严格控制市场供大于求药品的审批。
争取2016年底前消化完积压存量，尽快实现注册申请和审评数量年度进出平衡，2018年实现按规定时限审批。
（三）提高仿制药质量。
加快仿制药质量一致性评价，力争2018年底前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价。
（四）鼓励研究和创制新药。
鼓励以临床价值为导向的药物创新，优化创新药的审评审批程序，对临床急需的创新药加快审评。
开展药品上市许可持有人制度试点。
（五）提高审评审批透明度。
全面公开药品医疗器械注册的受理、技术审评、产品检验和现场检查条件与相关技术要求，公开受理和审批的相关信息，引导申请人有序研发和申请。
8.化学仿制药注射剂一致性评价技术要求的起草和考虑
6
注射剂一致性评价技术要求的起草
技术要求（征求意见稿201712） 注射剂生产中不建议 使用活性炭
公开征求意见——注射剂生产中采用活性炭除热原？ 欧美国家注射剂生产中不使用活性炭。 征求了有注射剂国际注册经验的申请人及国内外注射 剂大型企业，并经扩大范围的征求意见（监管领域权威专 家、行业专家和企业代表），同意在注射剂生产中不建议 使用活性炭 避免因使用活性炭引入的其他污染和安全性风险，同 时为有效控制热原（细菌内毒素），应加强对原辅包、生 产过程等的控制。 原料药精制使用活性炭
包装材料的选择及研究
14
重点关注问题及考虑
与参比制剂质量和疗效一致（续）
注射剂使用的包装材料和容器的质量和性能不得低于 参比制剂，以保证药品质量和参比制剂一致
仿制药的稳定性应不低于参比制剂 自制品与参比制剂全面质量对比的要求 依据参比制剂说明书进行临床配伍稳定性研究 说明书的拟定
比制剂，以保证药品质量与参比制剂一致
开展包装材料和容器的相容性研究
包装系统密封性，方法需经适当的验证
致突变杂质研究
ICH M7
元素杂质研究
ICH Q3D
注射剂稳定性研究的加速试验、长期试验应在符合GMP
条件下进行，保证稳定性研究数据的完整性和可靠性
……
13
重点关注问题及考虑
与参比制剂质量和疗效一致
国内临床使用确存在与参比制剂规格不同的临床需求
18
技术要求（征求意见稿201910）
删除改剂型、改盐基注射剂一致性评价的基本考虑……
《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》
化学药品注射剂(特殊注射剂)仿制药质量和疗效一致性评价技术要求正式发布稿2020版
附件3化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求特殊注射剂是指与普通注射剂相比，特殊注射剂的质量及其活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大，可能进一步影响制剂在体内的安全性和有效性，例如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂、油溶液、胶束等。
特殊注射剂化学仿制药原则上应符合《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》的要求，本文件系在此基础上的补充，旨在提出特殊注射剂仿制药研发的整体思路和一般原则，为特殊注射剂仿制药的研发提供技术指导。
一、总体考虑对于特殊注射剂，由于制剂特性的复杂性，应基于制剂特性和产品特征，采取逐步递进的对比研究策略，通常首先开展受试制剂与参比制剂药学及非临床的比较研究，然后进行人体生物等效性研究，必要时开展进一步的临床研究。
若药学研究和/或非临床研究结果提示受试制剂与参比制剂不一致，申请人应考虑对受试制剂处方工艺进一步优化后重新开展研究。
二、药学研究根据《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》，特殊注射剂一致性评价在按照上述技术要求开展研究的同时，还需根据特殊注射剂的特点，参照FDA、EMA 发布的特殊制剂相关技术要求，科学设计试验。
建议关注以下问题：（一）处方工艺处方原则上应与参比制剂一致，建议对辅料的型号及可能影响注射剂体内行为的辅料的CQA进行研究。
特殊注射剂的生产工艺可能影响药物体内行为，需深入研究；对于采用无菌工艺生产的特殊注射剂，需特别注意各生产步骤的无菌保证措施和验证。
注册批和商业批的生产工艺及批量原则上应保持一致。
注册批样品批量参照发布的《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》执行。
（二）质量研究考察的关键质量属性可能包括但不限于以下内容：理化性质（如性状，黏度，渗透压摩尔浓度，pH值/酸碱度等），Zeta电位，粒子形态，粒径及分布（如D10，D50，D90等），体外溶出/释放行为，游离和结合药物，药物晶型和结晶形态。
注射剂仿制药一致性评价法规及关键技术要求
工艺组件的相容性研究思路和策略恩福（上海）检测技术有限公司林春鑫Preface《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》•工艺环节。
征求意见稿中提出：“根据生产工艺进行过滤器析出物研究、相容性研究、吸附研究。
根据溶液的特点进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。
”•上市包装体系。
征求意见稿中提出：“根据产品特点选择合适的包装材料，并根据影响因素试验、加速试验和长期试验研究结果确定所采用的包装材料和容器的合理性。
建议在稳定性考察过程中增加样品倒置考察，以全面研究内容物与胶塞等密封组件的相容性。
”•一些输液品种，例如氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等，相容性研究不可豁免。
Introduction 如何解读一份包材相容性研究报告生产工艺过程耗材组件的相容性研究NSF上海实验室介绍第一部分如何解读一份包材相容性研究报告一份合格的相容性研究报告需要包括4个部分合理的阈值设定准确的提取条件广谱的待检物质专业的毒理评估1 阈值设定•SCT安全关注阈值–口鼻吸入给药制剂< 0.15 µg / 天（国际药用气雾剂联盟推荐阈值）–肠胃途径给药及其他剂型< 1.5 µg / 天在日摄入量小于SCT时，可不用考虑浸出物的潜在致癌毒性与非致癌毒性。
•TTC毒理学关注阈值•QT界定阈值–在无SAR结构时可以使用，总量<5ug/天•AET(分析评价阈值)–基于药品规格、日摄入量及SCT值推算而得高于分析评价阈值AET时应对提取物进行定性和定量•假设一个药品是：–注射剂，SCT=1.5ug/day–规格：10mg:2mL/支–用法用量：日摄入量为20mg，即2支/天•AET=SCT药品用法用量=1.5ug/天2支/天=0.75ug/支（或=0.38ug/ml）•仪器LOQ≤AET不同剂型药品的安全限药品经口鼻吸入剂(OINDP) 注射剂眼用剂代表剂型定量雾化吸入器(MDI)预灌封注射器(PFS)小体积和大体积肠外使用 (瓶, 静脉输液袋)局部给药和悬浮剂 (眼药水)典型的给药途径经肺的血液和组织外用，眼用SCT 0.15 µg/天 1.5 µg/天未定可按照1 ppm或者更低的限值报告备注风险最高，使用最保守的SCT PQRI-PODP指导原则在草拟中FDA倾向于具体分析参考•PQRI-OINDP指导原则2006•E&L 手册2012•USP <1664.1>•PQRI-PODP WG•Paskiet et al., PDA J.Pharm. Sci Technol.,2013, 67 (5) 430-447•无官方发布•PQRI Workshop2 准确的提取条件•提取溶剂水性的–生理盐水水性的- pH 7.0混合的–异丙醇/水有机的–甲醇有机的–正己烷有机的- 二氯甲烷•提取方法在密闭容器中超声提取高温和高压提取索式提取和回流提取中性溶剂考虑极性较强的从实际出发，提取条件应该较强，但不应太过激烈以至于改变包装材料的质或量的剧烈变化*实际条件1 条件2冷藏存放 60℃烘箱加热 200℃酸消解室温存放索氏提取有机试剂溶解长期放置加速实验微波消解*摘自PDA J Pharm Sci Technology 的Jenke博士于2003年的发言3 广谱的待检物质•溶剂残留（例如聚合过程中使用的溶剂） •多聚物（单体、寡聚物） •加速剂 •聚合物或橡胶添加剂 –抗氧剂 –光稳定剂 –塑化剂 –润滑剂 –除酸剂 –色母粒 –澄清剂 –交联剂（橡胶中） –加速剂（橡胶中） •聚合物添加剂降解产物 •聚合物降解产物 •粘合剂4 专业的毒理学评估过程•人体研究•实验室动物研究•体外试验•计算机软件分析（例如QSAR分析）•综合评估（Cross Read）相容性研究的整体过程四、毒理学评估：对获得的定量和定性结果进行专业分析给出结论。
化学仿制药注射剂一致性评价技术要求
7
总体考虑
加强药品全生命周期管理 ——加强药品医疗器械全生命周期管理
（厅字〔2017〕42号）
——强化药品上市后监督检查，通过一致性评价的药 品……加大对相关企业的监督检查力度
《关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告》 (2018年第102号）
. 元素杂质研究
ICH Q3D
. 加速试验、长期试验在符合GMP条件下进行
. 注册批样品批量
……
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总体考虑
与参比制剂质量和疗效一致 . 明确注射剂辅料种类和用量通常应与参比制剂一致
. 制剂生产商需结合原料药生产工艺，根据现有技术要 求对原料药的质量进行充分研究与评估（有关物质/溶液 澄清度与颜色/溶剂残留/细菌内毒素/微生物限度/元素杂 质/致突变杂质等），满足注射剂工艺和质量的控制要求， 制定内控标准
基于CQA，各步骤工艺研究 配制（pH、物料顺序、时间、充氮？） 保持时间（含化学和微生物） 冻干，灭菌工艺 ……
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处方工艺技术要求
注射剂生产中不建议使用活性炭 避免因使用活性炭引入的其他污染和安全性风险 为有效控制热原（细菌内毒素），需加强对原辅包、 生产过程等的控制 原料药精制使用活性炭
根据生产工艺进行过滤器相容性研究；根据溶液特点 和生产工艺进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究
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原辅包质量控制技术要求
辅料 应符合注射用要求 制定严格的内控标准——参比制剂要求一致 除特殊情况外，应符合现行中国药典要求。
直接接触药品的包装材料和容器 符合国家局颁布的包材标准，或USP、EP、JP 国家食品药品监督管理局办公室关于加强药用玻璃包装
注射剂药品监督管理的通知（食药监办注[2012]132号） 根据药品的特性选择能保证药品质量的包装材料 偏酸偏碱及对pH敏感注射剂，应选择121℃颗粒法耐水
化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求和申报资料要求
化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求一、总体要求申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。
二、参比制剂申请人应按照国家药监局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》科学选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。
三、处方工艺技术要求（一）处方注射剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂（RLD）相同。
辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%—105%。
如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。
申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂、pH 调节剂、抗氧剂、金属离子络合剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。
辅料的浓度或用量需符合FDA IID 数据库限度要求，或提供充分依据。
过量投料建议参考ICH Q8 相关要求。
（二）生产工艺1.工艺研究注射剂灭菌/无菌工艺的研究和选择应参考国内外灭菌/ 无菌工艺相关的指导原则进行。
按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。
注意以下方面：（1）为了有效控制热原（细菌内毒素），需加强对原辅包、生产过程等的控制，注射剂生产中建议不使用活性炭。
（2）根据生产工艺进行过滤器相容性研究。
根据溶液的特点和生产工艺进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。
（3）如参比制剂存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一致，如不一致需提供合理性论证。
2.工艺验证（1）灭菌/无菌工艺验证对于终端灭菌药品，至少进行并提交以下验证报告：•药品终端灭菌工艺验证；•直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；•包装系统密封性验证，方法需经适当的验证；•保持时间（含化学和微生物）验证。
对于无菌灌装产品，至少进行并提交以下验证报告：•除菌工艺的细菌截留验证；•如不采用过滤除菌而采用其他方法灭菌，提供料液/大包装药的灭菌验证；•直接接触无菌物料和产品的容器密封系统的灭菌验证；•直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；•无菌工艺模拟试验验证，并明确试验失败后需要采取的措施；•包装系统密封性验证，方法需经适当的验证；•保持时间（含化学和微生物）验证。
对国家仿制药质量一致性评价技术要点
随着医疗技术的不断发展，仿制药在临床治疗中占据越来越重要的地位。但由 于仿制药的质量参差不齐，对仿制药的质量进行一致性评价成为迫切需求。
重要性
仿制药质量一致性评价对于保障患者用药安全、提高医疗质量具有重要意义， 同时也有助于推动我国制药行业的健康发展。
仿制药质量一致性评价的目标和意义
目标
通过对仿制药的质量进行全面、客观、科学的评价，确保仿 制药在安全性、有效性、质量可控性等方面与原研药一致。
评价标准与流程
介绍仿制药质量一致性评 价的标准、流程和方法， 包括药学研究、生物等效 性试验等。
仿制药质量一致性评价的实践案例
案例选择
选择具有代表性的仿制药 品种，介绍其生产工艺、 质量控制等方面的信息。
案例分析
对所选仿制药品种进行质 量一致性评价，分析评价 结果，并与原研药进行对 比。
案例总结
总结实践案例的经验教训， 提出改进建议和优化措施。
REPORTING
动全球药品质量的提升。
提升评价能力
加强仿制药质量一致性评价的技术 研发和人才培养，提升评价能力和 水平，为仿制药的质量保障提供有 力支撑。
促进产业发展
通过仿制药质量一致性评价的实施， 促进我国仿制药产业的健康发展， 提高仿制药的质量水平和市场竞争 力。
2023
THANKS
感谢观看
https://
意义
为患者提供安全、有效的药物治疗，提高医疗质量和治疗效 果；促进仿制药行业的规范化发展，提高仿制药企业的技术 水平和产品质量意识；增强我国仿制药产业的国际竞争力， 推动我国制药行业的发展。
2023
PART 02
仿制药质量一致性评价的 技术要点
REPORTING
注射剂一致性评价关键
注射剂一致性评价关键技术要点2017年10月8日，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》。
2017年12月22日和2018年3月14日，国家食品药品监督管理总局药品审评中心相继发布《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》和《药物注射剂研发技术指导意见》的通知。
业内期待已久的注射剂一致性评价正式启动。
2019年10月15日，国家药品监督管理局综合司再次公开征求《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求（征求意见稿）》《已上市化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求（征求意见稿）》意见，关于注射液一致性评价的技术要求更加明确。
《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求（征求意见稿）》中，对注射剂一致性评价的总体要求、参比制剂、处方工艺、原辅包质量控制、质量研究与控制、稳定性等各个方面做出了较为详细的技术要求和指导。
其中，关于包材的选择与研究最为核心的要求是：注射剂使用的包装材料和容器的质量和性能不得低于参比制剂，以保证药品质量与参比制剂一致。
依据以上指导原则，未要求注射液包装材料必须与参比制剂相同，包材的选择重点是为了保证产品质量与参比制剂一致，包材的性能不低于参比制剂，达到保证产品质量稳定的目的1 玻璃安瓿和玻璃小瓶根据BEROE的市场调查报告[1]，安瓿和玻璃瓶在非胃肠道给药包装中占最大的市场，高达70%以上。
在过去几年里，玻璃分层脱片，以及市售药品中可见和亚可见的薄片颗粒物的问题大大增加，导致了许多召回事件，如：注射用夫西地酸钠（立思丁）产品的玻璃瓶内发现玻璃碎片，少量甲氨喋呤注射液产品的药液内存在玻璃碎屑，Hospira公司的卡铂、阿糖孢苷、紫杉醇等系列产品出现可见异物。
以上召回事件的主要原因在于包材脱片产生玻屑，然而其他许多的召回事件如稳定性留样检验不合格，也与包材有一定的关系。
实际上，分层是玻璃表面化学侵蚀的结果，除了导致形成玻屑脱片之外，还可以产生与药物制剂的相互作用以及药物功效的降低影响，甚至会出现玻璃元素浸入制剂中引起不可预测的副作用，比如某些生物制品的蛋白质吸附会导致其货架期缩短，又或者玻璃浸出的金属离子会影响未缓冲药物制剂的pH值，导致稳定性下降，从而导致治疗功效的下降。