仿制药一致性评价现状仿制药一致性评价的关键技术
仿制药一致性评价生物等效性试验技术审评要点
仿制药一致性评价生物等效性试验技术审评要点仿制药一致性评价是指通过对比原研药和仿制药之间的生物等效性数据，评价仿制药是否具备与原研药相似的药代动力学和药效学特性，进而确定其是否可以替代原研药进行临床应用。
生物等效性试验技术审评是评价仿制药一致性评价的关键环节，下面将详细介绍生物等效性试验技术审评的要点。
一、试验设计：1.试验组织架构：评价机构应具备完备的检测设备和专业的研究人员，确保试验的可靠性和准确性。
2.试验设计：采用随机化、双盲、交叉设计，以最小化个体差异的影响，确保药物之间的比较有效。
二、选择受试者：1.受试者的选择要符合药物适应症，并且在健康状况良好的人群中进行。
2.受试者应具备药物代谢和排泄功能正常的特点，以保证试验结果的可靠性。
三、样本大小和统计分析：1.样本数量的确定需要根据统计学原理，以达到试验结果的有效性和可靠性。
2.统计分析应采用合适的方法，如t检验、方差分析等，以确保结果的准确性和可信度。
四、试验指标：1. 药物代谢动力学指标：包括药物的Cmax、AUC、t1/2等参数，用来评估药物在体内的代谢和排泄情况。
2.药效学指标：常见的指标包括药物的主要活性成分的血浓度、药物的疗效、不良反应等。
五、试验步骤与方法：1.药物给药方案：根据药物的给药途径和剂量，确定合适的给药方案，以确保药物在体内的稳态水平。
2.试验操作步骤：严格按照试验方案进行试验操作，确保试验过程的一致性和可重复性。
3.试验数据的采集和分析：准确地采集试验数据，并进行合理的统计和分析，以得出准确的结论。
六、不确定性和风险评估：1.对于不确定性的讨论需建立在充分的科学基础之上，通过合适的统计方法进行分析和评估。
2.需要对试验过程中出现的潜在风险进行评估，确保试验结果的准确性和可信度。
综上所述，生物等效性试验技术审评要点包括试验设计、受试者选择、样本大小和统计分析、试验指标、试验步骤与方法、以及不确定性和风险评估等方面。
6.仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价药学研究关键技术要求和常见问题
产品与BE批的一致性。
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（二）药学研究-8.6 稳定性
基本要求： 有处方工艺改变的品种，提交申报资料时至少需提供三批中试规模
及以上批次样品的6个月的加速试验和6个月的长期试验数据。 未改变处方工艺的品种，仅提供三批样品长期稳定性结果。
常见问题： •出现明显的数据变化时应该关注-参比品与仿制品的稳定性对比。 •溶出度下降-稳定性末期的溶出曲线对比研究。 •长期稳定性考察条件25℃±2℃ VS 常温保存10~30℃。 •使用中的稳定性考察（瓶装产品）。
• 申报资料以CTD申报格式为基础，增加了体外评价部分。6
主要内容
一、概述 二、药学研究的技术支持性文件 三、关键技术要求和常见问题
二、药学研究的技术支持性文件
化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行） （2016年第120号） 普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（ 2016年第61号附件1）\仿制 药参比制剂目录 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（2016年第61号附件2）
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（二）药学研究-8.3 生产信息
批量
基本要求： 化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行） 注册分类4、5.2类化学仿制药（口服固体制剂）生物等效性研究批次样 品批量的一般要求（试行） 常见问题： • 正常生产的产品，建议直接采用生产批次规模的产品申报。 • 作为已上市产品，存在处方工艺变更的产品不建议选择过小的批量。 • 多个亚批次颗粒进行总混,应考虑以亚批颗粒的规模为基础进行放大 可行性的评估。
仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价药学研究 关键技术要求和常见问题
药审中心 2018年10月
主要内容
一、概述 二、药学研究的技术支持性文件 三、关键技术要求和常见问题
注射剂仿制药一致性评价法规及关键技术要求
工艺组件的相容性研究思路和策略恩福（上海）检测技术有限公司林春鑫Preface《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》•工艺环节。
征求意见稿中提出：“根据生产工艺进行过滤器析出物研究、相容性研究、吸附研究。
根据溶液的特点进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。
”•上市包装体系。
征求意见稿中提出：“根据产品特点选择合适的包装材料，并根据影响因素试验、加速试验和长期试验研究结果确定所采用的包装材料和容器的合理性。
建议在稳定性考察过程中增加样品倒置考察，以全面研究内容物与胶塞等密封组件的相容性。
”•一些输液品种，例如氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等，相容性研究不可豁免。
Introduction 如何解读一份包材相容性研究报告生产工艺过程耗材组件的相容性研究NSF上海实验室介绍第一部分如何解读一份包材相容性研究报告一份合格的相容性研究报告需要包括4个部分合理的阈值设定准确的提取条件广谱的待检物质专业的毒理评估1 阈值设定•SCT安全关注阈值–口鼻吸入给药制剂< 0.15 µg / 天（国际药用气雾剂联盟推荐阈值）–肠胃途径给药及其他剂型< 1.5 µg / 天在日摄入量小于SCT时，可不用考虑浸出物的潜在致癌毒性与非致癌毒性。
•TTC毒理学关注阈值•QT界定阈值–在无SAR结构时可以使用，总量<5ug/天•AET(分析评价阈值)–基于药品规格、日摄入量及SCT值推算而得高于分析评价阈值AET时应对提取物进行定性和定量•假设一个药品是：–注射剂，SCT=1.5ug/day–规格：10mg:2mL/支–用法用量：日摄入量为20mg，即2支/天•AET=SCT药品用法用量=1.5ug/天2支/天=0.75ug/支（或=0.38ug/ml）•仪器LOQ≤AET不同剂型药品的安全限药品经口鼻吸入剂(OINDP) 注射剂眼用剂代表剂型定量雾化吸入器(MDI)预灌封注射器(PFS)小体积和大体积肠外使用 (瓶, 静脉输液袋)局部给药和悬浮剂 (眼药水)典型的给药途径经肺的血液和组织外用，眼用SCT 0.15 µg/天 1.5 µg/天未定可按照1 ppm或者更低的限值报告备注风险最高，使用最保守的SCT PQRI-PODP指导原则在草拟中FDA倾向于具体分析参考•PQRI-OINDP指导原则2006•E&L 手册2012•USP <1664.1>•PQRI-PODP WG•Paskiet et al., PDA J.Pharm. Sci Technol.,2013, 67 (5) 430-447•无官方发布•PQRI Workshop2 准确的提取条件•提取溶剂水性的–生理盐水水性的- pH 7.0混合的–异丙醇/水有机的–甲醇有机的–正己烷有机的- 二氯甲烷•提取方法在密闭容器中超声提取高温和高压提取索式提取和回流提取中性溶剂考虑极性较强的从实际出发，提取条件应该较强，但不应太过激烈以至于改变包装材料的质或量的剧烈变化*实际条件1 条件2冷藏存放 60℃烘箱加热 200℃酸消解室温存放索氏提取有机试剂溶解长期放置加速实验微波消解*摘自PDA J Pharm Sci Technology 的Jenke博士于2003年的发言3 广谱的待检物质•溶剂残留（例如聚合过程中使用的溶剂） •多聚物（单体、寡聚物） •加速剂 •聚合物或橡胶添加剂 –抗氧剂 –光稳定剂 –塑化剂 –润滑剂 –除酸剂 –色母粒 –澄清剂 –交联剂（橡胶中） –加速剂（橡胶中） •聚合物添加剂降解产物 •聚合物降解产物 •粘合剂4 专业的毒理学评估过程•人体研究•实验室动物研究•体外试验•计算机软件分析（例如QSAR分析）•综合评估（Cross Read）相容性研究的整体过程四、毒理学评估：对获得的定量和定性结果进行专业分析给出结论。
注射剂仿制药一致性评价现状与分析
注射剂仿制药一致性评价现状与分析摘要：在治疗患者过程中，通过将注射剂注射到人体，能够提升治疗效果，同时具有起效速度快特点。
但是也会发生不足，导致患者容易产生一些不良反应。
文中将注射剂仿制药作为研究，分析一致性评价的技术要点，在分析过程中，结合我国注射剂仿制药的现状进行分析，希望能够为日后注射剂仿制药的评价等内容奠定基础。
关键词：注射剂仿制药；一致性评价；现状分析前言：注射剂具有多种种类，通过将药物注射到人体，与普通口服药物方式相比较，治疗风险较高[1]。
根据国家药品监测报告显示，采用静脉注射药剂的方式，存在的不良反应超过55%以上，口服药物出现的不良反应仅占3.1%以上。
现如今，由于受到其他因素的影响，因此大部分医院都会通过注射药进行治疗，为了提升安全性，国家注射药物提出更高要求，开展一致性评价方式，文中对此进行分析。
1注射剂仿制药一致性评价现状在2019年，公布了24批化学药品仿制剂的参比制剂目录，在仿制药一致性评价过程中，最为重要的内容是确定参比制剂，公布大批量注射剂参比制剂，是审评的关键要素[2]。
同时，也是为了支撑一致性评价工作的有效开展。
参比制剂部分已经公布，还有部分未公布，由于生产厂家不会供应给市场，因此无法获得参比制剂，导致参比制剂一致性评价工作受到限制，注射剂仿制药一致性评价比较可观。
自2017年开始，相关管理部门已经发布了一致性评价的标准，自2018年以来，很多厂家都申报注射剂仿制药的一次性评价，受理申请在2019年已经承办439个，涉及的厂家超过90个注射剂，仿制药的品种达到120以上。
由此可见注射剂仿制药的一致性评价已经得到开展，通过梳理受审信息发现，受理的总量达到40%以上。
2019年以来，已经收录的注射剂仿制药达到13条以上，其中包含的种药品种类有9个，结合化学药品进行分类，通过对药品的质量和疗效进行评价，发现其数量较为可观，因此可以证明一致性评价注射剂药品，工作得到展开。
仿制药质量和疗效一致性评价
仿制药质量和疗效一致性评价仿制药质量和疗效一致性评价，是指通过临床试验和化学生物等多个方面的研究来评估仿制药与原研药在质量和疗效上的一致性。
该评价是确保仿制药产品质量和疗效与原研药相近或一致的重要手段，对于保证仿制药的安全性和有效性具有重要意义。
其次，仿制药疗效一致性评价是通过临床试验和生物等研究手段，来评估仿制药与原研药在疗效上的一致性。
临床试验应包括药代动力学、药效学和安全性等多个方面的评价指标，以确保仿制药在药物的吸收、分布、代谢、排泄等方面与原研药的相似性。
同时，还需进行临床试验来评估仿制药在治疗特定疾病时的疗效和安全性。
评价仿制药质量和疗效一致性的主要目的是确保仿制药在临床使用中的安全性和有效性。
如果仿制药与原研药在质量和疗效上存在显著差异，可能会给患者带来潜在风险，降低治疗效果，甚至导致治疗失败。
因此，对于仿制药的质量和疗效进行一致性评价，对于患者用药的安全和疗效至关重要。
为了完成仿制药质量和疗效一致性评价，需要建立完善的评价体系和标准。
评价体系应包括严格的化学分析、生物药剂学和临床试验等多个环节，确保评价结果的客观性和准确性。
评价标准应参考国家和国际药物注册要求，以确保评价结果符合规定的质量和疗效要求。
此外，评价过程中还应加强监管和监督，确保评价的科学性和有效性。
总之，仿制药质量和疗效一致性评价是保证仿制药质量和疗效与原研药相近或一致的重要手段。
通过严格的质量和疗效评价，可以确保仿制药的安全性和有效性，为患者提供高质量的药物治疗。
加强仿制药质量和疗效一致性评价的监管和监督工作，是保证仿制药市场良性竞争和患者用药安全的关键。
浅述仿制药一致性评价的意义、现状、问题及建议
浅述仿制药一致性评价的意义、现状、问题及建议1.仿制药质量与疗效一致性评价的意义1.1根本性地提升我国仿制药质量我国是一个发展中国家，同时也是个仿制药大国，国内企业生产的化学药产品绝大多数为仿制药。
以前批准上市的药品没有与原制药一致性评价的强制性要求，导致许多仿制药与原研药有差距，为了根本性地提升我国仿制药质量，从2012年开始，国家药监部门提出了仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称“一致性评价”）的系统性工程。
1.2减小国家支付医保的压力与原研药相比，仿制药的研发投入相对较低且无需高风险、高成本的临床研究，因此价格较低。
这也意味着在医疗成本持续增长的当前，仿制药替代原研药成为全球的大势所趋。
2015年有统计数据显示，国内销售额前300位的品种中有122个是外资品种，其中绝大多数已过专利期，且大多已被列入2009版医保目录。
仅这些原研品种被仿制药所取代，理论上即可节省280亿~420亿元。
从医保的压力看，毋庸置疑，目前三明医改的热议初衷既是源于医保支付的压力，而基于国内仿制药产业现状分析，通过一致性评价工作优选国内优秀仿制药，甚至进一步达到提升国内仿制药制剂工艺的目的，短期配合招标政策的倾斜，无疑对解决医保支付压力具有立竿见影的效果。
1.3减小患者支付药费的压力原研药专利过期，相对低价仿制药进入市场，能够降低患者负担。
据美国仿制药协会的统计，2016年仿制药在美国医药市场上占据了89%的处方量，而原研药仅占11%左右。
从用药金额上，2016年仿制药仅占美国处方药处方金额的26%，原研药占据了74%的金额。
由此可见仿制药价廉物美的特性。
美国仿制药协会统计数据显示，仿制药在过去10年内为美国患者节约1.67万亿美元的药品费用，仅2016年就节省了2530亿美元的费用。
尽管2000年出台的《药品政府定价办法》规定“已过发明过专利保护期的原研制药比通过药品GMP认证的企业生产的仿制药品，针剂差价率不超过35%，其他剂型不超过30%”，但实际上，因“唯底价是取”的各地招标政策以及国内仿制药质量差异性，导致原研药与仿制药的价格差异巨大。
仿制药质量和疗效一致性评价
仿制药质量和疗效一致性评价什么是仿制药？仿制药又称为“通用药”，是已经上市并且已获得原研药生产商同意的药物，其成分完全与原研药相同、剂型相同、适应症相同以及质量标准相同的药品。
只是品牌、包装、价格、生产企业等有所不同。
仿制药的重要性仿制药的出现，可以大大降低药品的成本，让更多的人受益于药物治疗。
同时也促进了医药市场的竞争，使得原研药生产商在药物研发、生产、销售等各个环节都不断地提高自己的水平。
仿制药质量和疗效一致性评价在我国，仿制药生产的法律法规和技术标准都与原研药相同。
仿制药的质量和疗效必须被严格评估和监管，确保其与原研药的临床疗效相同。
评价内容仿制药质量和疗效一致性评价的主要内容包括：•化学药物研究：对仿制药的化学成分、结构等进行研究，比对原研药。
•生物等效性研究：通过比较仿制药与原研药的药效、药代动力学等指标，确定仿制药是否能够替代原研药，并评估其疗效。
•质量控制研究：对仿制药在生产过程中的每个环节进行评估，确保仿制药与原研药在质量上完全一致。
测试方法对于仿制药的质量和疗效一致性评价，一般采用以下测试方法：•化学测定法：通过对化学成分进行分析比较，确定仿制药与原研药的成分是否一致。
•药动学测定法：通过对仿制药与原研药的药代动力学进行比较，判断仿制药的药效是否与原研药一致。
•生物等效性测定法：采用“两个临床试验法”（即两组患者采用交叉设计进行对比疗效试验和药代动力学试验）来测试仿制药的疗效是否与原研药一致。
评价结果仿制药质量和疗效一致性评价完成后，评估结果被认为是“通过”或“未通过”。
如果评估结果为“未通过”，则需要进一步开展研究和改进，使其符合原研药的质量和疗效要求。
仿制药质量和疗效一致性评价的重要性不言而喻。
只有严格监管仿制药质量，确保仿制药的疗效与原研药达到一致，才能够让更多的人受益于药物治疗，同时也给医药市场的进一步发展带来了更加活跃的动力。
仿制药质量与疗效一致性评价
仿制药质量与疗效一致性评价仿制药是指在原研药专利期限过后，其他企业生产的与原研药具有相同活性成分、剂型和质量标准，并且相对于原研药具有更低价格的药物。
仿制药的制剂品质与原研药是否一致，成为了公众关心的话题之一、因此，对于仿制药的质量与疗效一致性评价就显得尤为重要。
仿制药的质量与疗效一致性评价是指对生产的仿制药与原研药在质量和疗效上的一致性进行评估的过程。
评价的目的是保证患者在使用仿制药时获得与原研药相同的药物效果，并确保其安全性和有效性。
质量与疗效一致性评价主要包括两个方面的内容：质量评价和疗效评价。
在质量评价方面，需要对仿制药与原研药的质量标准进行比对，并通过物理性质、化学组成、稳定性等指标进行相应的检测，以确保仿制药的质量与原研药一致。
此外，还需要对仿制药生产工艺进行评估，确保工艺流程与原研药一致，制备的药物符合标准。
在疗效评价方面，需要通过临床试验对仿制药的疗效进行评估，研究患者在使用仿制药后的治疗效果。
临床试验需要遵循一定的科学原则，并按照国家相关的法规和规范进行设计和执行。
临床试验应该包括多中心、双盲、随机对照等要素，以保证其结果的可靠性和可比性。
通过比较仿制药与原研药在治疗效果上的差异，可以评估仿制药的疗效是否与原研药一致。
评价质量与疗效一致性的方法主要包括比较评价和综合评价两种。
比较评价是通过直接比较仿制药与原研药的质量和疗效指标，评估其一致性。
综合评价是基于临床试验和实际使用数据，综合考虑质量和疗效的多个要素，对仿制药进行综合评价。
除了质量和疗效之外，安全性也是评价仿制药的重要指标之一、仿制药在生产过程中，可能存在不同程度的质量问题，可能对患者的健康造成风险。
因此，在质量与疗效一致性评价中，对仿制药的安全性也需要进行评估。
通过监测和回顾患者的不良反应和副作用，对仿制药的安全性进行评估，并与原研药进行比较。
质量与疗效一致性评价的结果对患者和医生选择药物具有重要意义。
如果仿制药与原研药在质量和疗效上没有明显差异，那么患者可以选择使用更经济实惠的仿制药；如果存在差异，那么患者和医生需要谨慎选择，权衡药物的效果和风险。
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排
企业名称
批准文号数
药品品种数
名
量
量
1
上海医药
505
164
集团
2
华润双鹤
211
99
3
广州白云
200
99
山
4
哈药集团
144
69
5
上海复星
132
73
6
甘肃兰药
119
56
7
石药集团
106
68
8
广东众生
84
59
9
太极集团
83
53
5
1
华北制药
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49
0
1
海南制药
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48
0
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美迪西生物医药
一致性评价关键技术-文献检索
制剂工艺：
直压/干法/湿法，粉末层积/液相层积，包衣层的解析（专利或审评文件） 参比制剂的工艺尤其重要，通常EMA的 assessment report 或者专利中易查到参比制剂的生产工艺；对于BE难度 大的产品，尤其是BCSⅣ 类，工艺应尽量与参比制剂相同。
例：托伐普坦（BCSⅣ 类，生物利用度约40%）的参比制剂生产工艺为喷雾干燥制备固体分散体，后流化床造 粒，再压片。因大生产缺乏喷雾干燥设备，改用流化床在载体上进行喷雾干燥制备固体分散体包被载体的颗粒， 再压片。多条溶出曲线均可拟合，稳定性良好，然而BE不一致。
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首批仿制药一致性评价
市场现状：
上市药品批准文号中＞90%为仿制药文号。 2018年底前需要完成一致性评价的有289个品种，17740个批准文号。
政策要求：
对2007年10月1日前批准的国家基本药物目录（2012年版）中化学药品仿制药口服固体制剂，应 在2018年底之前完成一致性评价，届时没有通过评价的，注销药品批准文号。
资料调研 对原研制剂的解析 处方前研究，尤其是原辅料相容性研究 处方稳定研究提前进行
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一致性评价关键技术-文献检索
参比制剂（产品之目标）： 申报资料：
根据参比制剂选择和确定原则，确定参比制剂，全面查询参比制剂相关的FDA申报资料、EMA的 assessment report、PMDA的IF文件、日本橙皮书溶出曲线和BE数据、阿根廷药监部门公开信息等等。 相关专利： 参比制剂专利申请时名称不一定是药物名称，可以通过结构、化学式等筛选； 参比制剂的处方工艺信息有可能会出现在原研公司其他产品的专利上，需要重点关注。 例：辉瑞的马来酸氨氯地平的专利中出现了很多苯磺酸氨氯地平片的很多相关信息。
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美迪西生物医药
一致性评价关键技术-文献检索
包材以及储存条件：
包装材料，有无干燥剂，储存条件等 例：苯磺酸氨氯地平片参比制剂的铝塑包材是棕色的，说明该产品对光敏感。
质量标准：
应查询各国药典上对该产品制剂和原料药的质量标准和参比制剂的进口注册标准，可获得溶出、含量、有关物质 的分析方法信息，已知杂质的收载情况和有关物质控制情况。
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美迪西生物医药 仿制药一致性评价现状及关键技术
仿制药一致性评价的关键技术
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仿制药一致性评价研发的关键目标
稳定性 优
可放大 生产
BE一致
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
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仿制药一致性评价研发的关键技术
稳定性优的保证：
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药物临床试验机构 50%基 本不承 接项目
部分主 要接创 新药
目前通过临 床机构资格 复查的基地
约239家
因风险大，很多临床机构并不接收BE项目；
临床机构的紧缺导致BE费用超过300万，
如果BE失败1-2次，代价是很大的； 如何保证自制制剂质量？保证BE通过率呢？
初步估 计100家 可承接
BE
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仿制药一致性评价方法
美国仿制药一致性评价 的方法偏重于BE一致
美国
日本
国内仿制药一致性评价 方法初期想法偏重于溶 出曲线的拟合，目前与
美国的方法更相近
中国
日本的一致性评价方法 前两次偏重于溶出曲线 的拟合，第三次更重视
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一致性评价关键技术-文献检索
原料药（产品之基础）：
原料药结构、原料药稳定性(可以预测API与哪些辅料不相容，在那些条件下易降解) 例：结构中有伯氨基的药物，会与乳糖等发生美拉德反应，与有机酸酯化，易被氧化。
溶解度（可预测其在各溶出介质中的溶出速度，帮助寻找有区分力的溶出曲线） BCS分类、绝对生物利用度（可预测产品的BE难度，BCSⅣ类难度最高，生物利用度越低，BE难度越高） 晶型（影响产品的表观溶解度和BE） 粒度影响大小（水溶性相对差的产品，粒径对BE影响显著） 引湿性（对水分敏感的产品和产品包装储存重要）。
自首家品种通过一致性评价后，其他企业的相同品种三年内需通过一致性评价，逾期不予注册。 关注后续品种。
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首批仿制药一致性评价
2018年底前需要完成一致性评价的有289个品种，17740个批准文号。
首批仿制药一致性评价企业所持批准文号数量TOP10
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一致性评价关键技术-文献检索
辅料：
辅料种类和型号调研 （如肠溶包衣材料种类和型号非常重要） 辅料生产工艺和供应商内控标准（辅料杂质中可能显著影响原料稳定性）
例：日本曹达的HPC生产工艺中用到乙酸进行中和，因此残留乙酸，而COA中并不体现。 利格列汀的结构中有一个伯氨基，在有干燥剂的情况下，会与HPC中残留的乙酸脱水生成酰胺。
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仿制药一致性评价现状及关键技术 李国栋
Outline
• 仿制药一致性评价现状 • 仿制药一致性评价的关键技术
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美迪西生物医药 仿制药一致性评价现状及关键技术
仿制药一致性评价现状
生物等效性
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政策对于一致性评价的支持
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CFDA专门成立一致性评价办公室
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关于一致性评价的政策和法规不断完善
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BE由审批制转变为备案制
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资质得到认定的临床试验机构不断增加
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开放原辅料与制剂关联审评
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