药品生产技术《胆碱酯类胆碱受体激动剂构效关系》
胆碱受体激动药抗胆碱酯酶药课件
药理作用
拟胆碱作用
血管舒张
胆碱受体激动药与胆碱受体结合后，可激 动受体，发挥拟胆碱作用，即兴奋M胆碱 受体和N胆碱受体，产生相应的生理效应。
胆碱受体激动药可舒张血管，降低血压。
心脏兴奋
平滑肌收缩
胆碱受体激动药可兴奋心脏，增加心输出 量。
胆碱受体激动药可收缩胃肠平滑肌，引起 胃肠蠕动减慢。
临床应用
神经递质平衡调节
抗胆碱酯酶药能够调节神经递质的平衡，改善神经系统的 功能，主要用于治疗神经系统疾病，如震颤麻痹、阿尔茨 海默病等。
临床应用
震颤麻痹
抗胆碱酯酶药是治疗震颤 麻痹的主要药物之一，能 够改善患者的肌肉强直、 震颤等症状。
阿尔茨海默病
抗胆碱酯酶药也用于治疗 阿尔茨海默病，能够改善 患者的认知功能和行为障 碍。
抗胆碱酯酶药
主要用于治疗阿尔茨海默病（老年痴呆症）和脊髓灰质炎（小儿麻痹症）等疾病 。
药物副作用比较
胆碱受体激动药
可能导致口干、眼干、便秘、心悸等 不良反应。
抗胆碱酯酶药
可能导致恶心、呕吐、腹泻、头痛等 不良反应，长期使用还可能导致胆碱 能危象。
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药物研发与展望
新药研发进展
创新药物发现
近年来，随着生物技术的不断发展，科研人员已经发现了许 多具有潜在抗胆碱酯酶活性的新化合物，这些新化合物有望 成为治疗胆碱能系统相关疾病的新型药物。
01
02
03
麻醉辅助
在麻醉过程中使用胆碱受 体激动药，可减少麻醉药 物的用量，缩短麻醉苏醒 时间。
抗帕金森病
胆碱受体激动药可用于治 疗帕金森病，改善患者的 肌肉强直、震颤等症状。
抗心律失常
某些胆碱受体激动药具有 抗心律失常作用，可用于 治疗心律失常。
胆碱受体激动药抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药课件
发挥拟胆碱作用
抑制胆碱酯酶活性
部分胆碱受体激动药能够抑制胆碱酯 酶活性，减少乙酰胆碱的水解，提高 乙酰胆碱的浓度，从而增强拟胆碱作 用。
通过激动胆碱受体，胆碱受体激动药 发挥拟胆碱作用，如兴奋平滑肌、收 缩血管、增加心率等。
代表性药物
01
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毛果芸香碱
毛果芸香碱是M型胆碱受 体激动药，主要用于治疗 青光眼和虹膜炎。
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这些药物主要用于治疗重症肌无 力、肌萎缩侧索硬化症等神经系 统疾病，也可用于治疗有机磷中 毒等急性中毒病症。
药物应用与注意事项
胆碱酯酶复活药应在医生指导下 使用，患者不可自行调整剂量或
停药。
在使用胆碱酯酶复活药时，应注 意观察患者的反应，如出现过敏 反应或严重不良反应，应及时停
药并就医。
对于患有癫痫、心绞痛、青光眼 等疾病的患者，应慎用胆碱酯酶
胆碱受体激动药抗胆碱 酯酶药和胆碱酯酶复活 药课件
目录
• 胆碱受体激动药 • 抗胆碱酯酶药 • 胆碱酯酶复活药 • 三类药物的比较与选择 • 药物不良反应与处理 • 药物相互作用与配伍禁忌
胆碱受体激动药
01
药物作用机制
作用于胆碱受体
胆碱受体激动药能够与胆碱受体结合 ，激活受体，产生相应的生理效应。
烟碱
烟碱主要激动N型胆碱受 体，用于治疗有机磷中毒 和缓慢型心律失常。
乙酰胆碱
乙酰胆碱是天然存在的胆 碱受体激动药，参与神经 冲动的传递。
药物应用与注意事项
适应症
主要用于治疗青光眼、虹膜炎 、有机磷中毒等病症。
不良反应
使用胆碱受体激动药可能会出 现口干、眼干、皮肤干燥、瞳 孔扩大、心率加快等不良反应 。
药物相互作用
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统 药 物
3.乙酰 胆碱酯 酶抑制 剂
（1）乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物结构特点、 理化性质和构效关系，推测药物的化学稳定 性、体内代谢特点，可能产生的毒副作用及 使用特点 （2）代表药物：溴新斯的明、碘解磷定
第十四章 影响胆碱能神经系统的药物
作用类型：两大类
按作用机制分4类： 胆碱受体激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂 M胆碱受体拮抗剂 N胆碱受体拮抗剂
1. （1）乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物结构特点、理化性质和构效关系，推测药物的化学稳定性、体内代谢特点，可能产生的毒副作用及使 用特点
（2）代表药物：溴新斯的明、碘解磷定 一、生物碱类胆碱受体激动剂
对中枢作用弱，用于解痉（胃、胆、肾）
考点： 1.结构及性质：由三部分组成，季铵阳离子部分 （极易溶于水）、芳环部分及氨基甲酸酯部分（碱性水液,水解） 2.季铵口服吸收少，在肠内有一部分被破坏，故口服 剂量远大于注射剂量。酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵。 3.作用：可逆性胆碱酯酶抑制剂，治疗重症肌无力、 术后腹胀及尿潴留。
用特点 （3）内酯环不稳定，碱性下被水解开环，生成无活性的毛
（2）代表药物：溴新斯的明、碘解磷定
果芸香酸钠盐而溶解。 M胆碱受体拮抗剂选择性用于治疗消化性溃疡、散瞳、
选择性M受体激动剂，对胃肠道和膀胱平滑
对中枢作用弱，用3于.解两痉（个胃、手胆、性肾）中心（内酯3，4位） ，右旋体在碱性
抑制乙酰胆碱酯酶，可减少乙酰胆碱分解，
一、莨菪生物碱类M胆碱受体拮抗剂
第二节 乙酰胆碱酯酶抑制剂 本考点的学习方法：
以阿托品为重点，掌握其结构特点、理化性质、稳定性、 毒性大，可透过血脑屏障和胎盘，有瞳孔散大、唾液及
制备和贮存注射液，注意pH和温度对稳定性的影响。
胆碱受体激动药及抗胆碱酯酶药PPT课件
注意事项
01
严格遵医嘱用药，不要 自行增减剂量或改变用 药方式。
02
注意观察不良反应，如 出现不适症状应及时就 医。
03
孕妇、哺乳期妇女及儿 童用药需谨慎，遵医嘱 调整剂量。
04
与其他药物合用时需谨 慎，避免药物相互作用 导致不良反应。
05
药物相互作用与配伍禁 忌
药物相互作用
药物研发需要多学科的合作，包括化学、生物学、药理学 等，通过跨学科的合作，可以更全面地了解药物的作用机 制，加速新药的研发进程。
研究展望
深入探索作用机制
随着科学技术的发展，研究者们将更加深入地探索胆碱受体和抗胆 碱酯酶药的作用机制，为新药的研发提供更坚实的理论基础。
个性化治疗的研究
随着精准医学的发展，未来的研究将更加关注个性化治疗，针对不 同患者的基因型、表型等特点，开发更具针对性的药物。
药物与药物相互作用
胆碱受体激动药和抗胆碱酯酶药与其他药物相互作用可能导致药效增强或减弱， 甚至产生不良反应。例如，某些抗生素、抗抑郁药和抗癫痫药可能与胆碱受体 激动药相互作用，影响药物的吸收、代谢和排泄。
食物与药物相互作用
食物中的成分也可能与胆碱受体激动药和抗胆碱酯酶药相互作用。例如，高脂 肪食物可能影响药物的吸收，而某些维生素和矿物质可能增强或减弱药物的效 果。
药理作用
兴奋M胆碱受体
抗胆碱酯酶药可激动M胆碱受体，产 生M样作用，如平滑肌松弛、心率减 慢、腺体分泌抑制等。
兴奋N胆碱受体
抗胆碱酯酶药可激动N胆碱受体，产 生N样作用，如神经节兴奋、骨骼肌 收缩等。
临床应用
帕金森病
抗胆碱酯酶药如溴化新斯 的明、卡巴胆碱等可用于 治疗帕金森病，改善肌肉 强直和运动障碍等症状。
药物化学第五章外周神经系统
第五章外周神经系统药物第一节拟胆碱药目标：胆碱酯类M受体激动剂的构陷关系。
乙酰胆碱酯类抑制剂的作用机制。
氯贝胆碱。
溴新斯的明。
逆胆碱药分M受体激动剂和乙酰胆碱酯类抑制剂。
胆碱酯类M受体激动剂的构效关系（胆碱酯类M受体激动剂）氯贝胆碱Bethanechol Chloride对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高。
对心血管系统几无影响。
作用较乙酰胆碱长。
–不易被胆碱酯酶水解。
S-异构体的活性大大高于R-异构体。
临床主要用于术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道和膀胱功能异常（生物碱类M受体激动剂）毛果芸香碱Pilocarpine对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小、眼内压降低。
临床用用于治疗原发性青光眼乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷？AChE抑制剂起到抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强乙酰胆碱的作用。
（可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂）溴新斯的明Neostigmine Bromide鉴别反应：加入重氮苯磺酸试液后，偶合成偶氮化合物而显红色。
主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵临床常用溴新斯的明供口服，甲硫酸新斯的明供注射用，用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。
大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻等，可用阿托品对抗。
第二节抗胆碱药目标：莨菪类药物的构陷关系。
硫酸阿托品。
溴丙胺太林。
氢溴酸东莨菪碱。
M受体拮抗剂临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。
硫酸阿托品Atropine临床用更安全、也更易制备的外消旋体。
使酚酞呈红色。
pH3.5-4.0最稳定。
碱性时易分解。
对M1和M2受体缺乏选择性。
Atropine 的中枢兴奋性被视为毒副作用，为减少这一毒副作用，将其做成季铵盐。
鉴别反应：将atropine与硫酸及重铬酸钾加热时，水解生成的莨宕酸被氧化成苯甲醛，有苦杏仁特异臭味。
东莨菪碱Scopolamine东莨宕碱易透过血脑屏障，对中枢神经系统有明显的抑制作用，临床用作镇静药，用于全麻前给药、预防和控制晕动症、震颤麻痹等。
药物构效关系
构效关系1.巴比妥酸无镇静催眠作用➢当5位的两个氢被取代后才呈现活性。
5位基团取代成不同的巴比妥类药物➢作用强弱和快慢----药物的理化性质➢作用时间长短----药物的体内代谢速度➢位基团不同取代生成不同的巴比妥类药物（1）解离常数（2）脂水分配系数。
作用时间长短----药物的体内代谢速度胆碱酯类M受体激动剂的构效关系2.胆碱酯类M受体激动剂3.苯乙醇胺类拟肾上腺素药物的构效关系4.局部麻醉药的构效关系亲脂性部分•可为芳烃、芳杂环，以苯环作用较强。
•苯环上邻对位给电子取代基如氨基、烷氧基有利于增加活性；而吸电基会使活性下降。
中间部分－决定药物稳定性•作用时间：-CH2CO-＞-CONH-＞-COS-＞-COO-•作用强度：-COS-＞-COO-> -CH2CO-> -CONH-•通常以n = 2-3碳原子为最好•在苯环和羰基之间插入-CH2-，-O-，破坏了共轭体系，活性下降；插入-CH=CH-，则保持活性。
亲水性部分•可为仲胺和叔胺，或脂环胺如吡咯烷、哌啶、吗啉等，以叔胺最为常见。
•不可以是伯胺，不稳定而且毒性大。
5.b受体阻滞剂的构效关系1,4-二氢吡啶环是必需结构，吡啶或六氢吡啶环则无活性，1位N不被取代为佳。
2,6-位取代基应为低级烷烃。
若C4有手性，立体结构有选择作用。
4位取代苯基上邻、间位有吸电子基团时活性较佳。
3,5-位取代基酯基是必要结构，-COCH3，-CN活性降低，硝基则激活钙通道。
7.组胺H2受体拮抗剂的构效关系（SAR）9.喹诺酮类抗菌药物的构效关系（1）吡啶酮酸的A 环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。
其中3位COOH和4位C=O与DAN螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，为抗菌活性不可缺少的部分。
3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替团替代以及4位酮羰基被硫酮基、亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。
（2）B环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧环(X=N,Y=N)等。
药理学课件6胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药
胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药是药理学中的重要主题，本课件将详细 探讨它们的分类、作用机制、临床应用以及未来研究方向。
胆碱受体激动药
胆碱能药的分类
了解胆碱能药的不同分类对于理解其作用机制 和临床应用非常重要。
作用于胆碱能神经末梢的药物
毒蕈碱、神经肽Y和吡巴胺等药物对胆碱能神经 末梢产生作用。
直接作用于乙酰胆碱受体的药物
乙Hale Waihona Puke 胆碱、甲胆碱和卡托品是经常使用的直接 作用于乙酰胆碱受体的药物。
胆碱受体激动药的临床应用
探索胆碱受体激动药在临床上的广泛应用，如 治疗阿尔茨海默病和中风后的恢复。
作用于胆碱酯酶药
1 胆碱酯酶的作用
深入了解胆碱酯酶在神经 传递中的作用，以及其对 乙酰胆碱的降解。
2 抑制胆碱酯酶的药物
神经气凝胶、呋塞米和乙 酰胆碱酯酶抑制剂是常用 的胆碱酯酶抑制剂。
3 胆碱酯酶药的临床应
用
探索胆碱酯酶药在治疗肌 无力和多巴胺功能不足等 疾病中的应用。
总结
胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药有着不同的作用机制和临床应用，我们 需要注意药品的使用以及可能出现的不良反应。
未来的研究方向包括针对胆碱受体激动药和胆碱酯酶药的开发，以解决现有 药物的局限性，并寻找新的治疗机会。
胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药物
给药途径：
口服(15mg/次，3次/日)、皮下或肌肉 注射(0.25-1.0mg/次,3次/日)
禁忌症：
机械性肠梗阻、尿路闭塞、支气管哮 喘等
不良反应：
主要为胆碱能N过度兴奋。
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毒扁豆碱（physostigmine） 依色林（eserine）
来源： 原产于非洲，为毒扁豆中提取的 生物碱，现为人工合成。
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－ 茨海默病
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难逆性抗AChE药
有机磷酸酯类: 杀虫剂 化学武器
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• 有机磷酸酯类（organophosphates）：主要为农 业及环境杀虫剂，如敌百虫（dipterex）、乐果 （rogor）、敌敌畏（DDVP）、马拉硫磷 （malathion）、对硫磷（parathion）、内吸磷 （syspox）等。有些剧毒类如沙林（sarin）、梭 曼（soman）可用作神经毒气。
(+)
＋M3-R
EDRF (NO)释放 (+) 平滑肌松弛
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（2）减慢心率：Ach 使舒张期自动除极化延
缓，窦性心率减慢
（3）负性传导作用：延长房室结和普肯野
纤维不应期，减慢传导
（4）负性肌力作用： ① ↓心房肌收缩性(Ach 直接作用于M2受体〕 ② ↓心室肌收缩性（Ach 兴奋交感神经突触
交感N节后 纤维兴奋
副交感N节 后纤维兴奋
2)兴奋肾上腺髓质NM受体，肾上腺素释放
3) 兴奋骨骼肌NM受体: 表现肌肉收缩，甚 至颤动
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问题：给犬注射M－受体 阻滞剂（阿托品）后， 再注射大剂量Ach， 犬的血压、心率将 有何改变？
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胆碱酯类受体冲动剂的构效关系
与乙酰胆碱结合的受体称为胆碱受体，分M-胆碱受体和N-胆碱受体。
乙酰胆碱直接作用于M-胆碱受体和N-胆碱受体，分别产生M样作用及N样作用，是胆碱受体冲动剂。
乙酰胆碱具有十分重要的生理作用，但乙酰胆碱本身存在以下局限或缺点而不能成为药物，无临床实用价值：1、ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。
2、季铵结构，不易透过生物膜，生物利用度极低。
3、化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。
为了寻找性质较稳定，同时具有较高选择性的拟胆碱药物，以乙酰胆碱作为结构改造的先导物。
乙酰胆碱分子可分解为季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基三个局部，通过对各局部结构分别进行改造和活性研究，总结出构效关系，如下列图。
季铵基局部的N原子被P、As、S和Se取代时，所得化合物活性均较乙酰胆碱低。
因此，带有正电荷的季铵氮原子是活性必需的。
季铵氮上取代基以甲基为最好，当三个甲基逐次被氢取
代得到的叔胺、仲胺、伯胺，活性逐次减小；用较大的烃基取代后均无冲动活性；仅1个甲基用乙基或丙基取代时活性很低，3个甲基均被乙基取代时，转为拮抗作用。
而当氮原子位于相对刚性的环系中时〔如吡咯烷、吗啉等〕那么相反，叔胺盐类较其相应的季铵盐活性更强，这是由于这些叔胺在活性位点被质子化后，呈更适合的活性构象。
但将氮原子整合于杂环内，其活性较乙酰胆碱大为降低。
对亚乙基桥局部，当改变主链长度时，活性随链长度增加而迅速下降。
据此有人提出了“五原子规那么〞，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间以不超过5个原子的距离〔H-C-C-O-C-C-N〕，才能获得最大拟胆碱活性。
亚乙基桥上的氢原子假设被乙基或含碳更多的烷基取代那么导致活性下降。
假设1个甲基取代时，由于空间位阻，在体内不易被胆碱酯酶所破坏，因此作用时间可延长。
假设甲基取代在季胺氮原子连接的碳上〔α位〕，那么其N样作用大于M样作用。
假设甲基取代在乙酰氧基连接的碳上〔β位〕，那么M样作用与乙酰胆碱相同，N样作用大大减弱，成为选择性M受体冲动剂。
对乙酰氧基局部，当乙酰基位丙酰基或丁酰基等高级同系物取代时，活性下降。
这与“五原子规那么〞是符合的。
当乙酰基上的氢原子被芳环或较大分子量的基团取代后，那么转变位抗胆碱作用。
乙酰胆碱作用时间短和不稳定是由于其分子中酯基的快速水解，于是以相对不易水解得基团取代乙酰氧基就成为一条合理途径。
氨甲酰基由于氮上孤电子对的参与，其羰基碳的亲电性较乙酰胆碱低，因此不易被化学和酶促水解。
综合上述构效关系，让3局部的最正确结构组合起来就得到了氯贝胆碱〔Bethanechol Chloride〕，选择性的作用于M受体，口服有效。
目前对M胆碱受体冲动剂的设计和合成研究的焦点集中在开发治疗阿尔茨海默〔Alzheimer’s Disease，AD〕和其他认知障碍疾病的药物。
AD 是老年性痴呆的主要原因。
AD患者的认知减退归因于大脑皮层胆碱能神经元的变性，变性是中枢乙酰胆碱的释放明显降低，结果使M1受体处于刺激缺乏的状态。
由于M1受体的活化对学习和记忆非常重要，刺激缺乏会导致认知减退。
因此选择性中枢拟胆碱药目前被认为使较有前途的抗痴呆药物的主要类型之一。
虽然迄今还没有正式药物上市，但研究中的大量化合物的疗效已经预示出令人鼓舞的前景。