2-氨基喹啉衍生物的合成及抗肿瘤药物VU-WS113的制备

2-氨基喹啉衍生物的合成及抗肿瘤药物VU-WS113的制备张曙光;王义成;冯成亮;杨婷婷;吉民
【摘要】为了找到适合大规模生产2-氨基喹啉类化合物的合成方法，以对硝基苄溴和相应的仲胺为原料，经过取代、还原、酰胺化、关环、溴代、叠氮化、还原等反应制备了5个2-氨基喹啉类化合物，并以IR，1 HNMR，13 CNMR和MS对所制备的化合物结构进行了表征．以6-（吗啉甲基）-2-氨基喹啉和2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸为原料，合成了抗肿瘤药物VU-WS113．分别考察了加料顺序、催化剂、反应时间等多个因素对反应的影响．实验结果表明，该方法具有操作简单、反应条件温和以及产率较高等特点，具有大规模制备的前景．%In order to find the synthesis method for the large-scale production of 2-aminoquinoline compounds,4-Nitrobenzylbromide and the corresponding secondary amine were used as the starting compounds.After substitution,reduction,amidation,cyclization,bromination,azidation,and re-duction,five target compounds were synthesized.The structures of the synthetic compounds were characterized by IR(infrared spectroscopy),1HNMR,13CNMR(nuclear magnetic resonance)and MS(mass spectrometry).The antitumor compound VU-WS1 13 was synthesized by 6-(morpholin-omethyl)quinolin-2-amine and 2,5-dimethyl-1-phenyl-1 H-pyrrole-3-carboxylic acid.The effects of addition sequence,catalyst,reaction time and other factors on the reaction were investigated.The experimental results show that this process provides an easy,mild and high yield route,with the prospect of large-scale preparation.
【期刊名称】《东南大学学报（自然科学版）》
【年(卷),期】2014(000)001
【总页数】4页(P129-132)
【关键词】2-氨基喹啉;抗肿瘤;合成
【作者】张曙光;王义成;冯成亮;杨婷婷;吉民
【作者单位】东南大学化学化工学院，南京211189; 东南大学苏州市生物医用材料与技术重点实验室，苏州215123;东南大学化学化工学院，南京211189; 东南大学苏州市生物医用材料与技术重点实验室，苏州215123;东南大学化学化工学院，南京211189; 东南大学苏州市生物医用材料与技术重点实验室，苏州215123;东南大学化学化工学院，南京211189; 东南大学苏州市生物医用材料与技术重点实验室，苏州215123;东南大学化学化工学院，南京211189; 东南大学苏州市生物医用材料与技术重点实验室，苏州215123
【正文语种】中文
【中图分类】O626
喹啉类化合物是一类重要的含氮杂环化合物，广泛存在于自然界和精细化工领域，很多喹啉类化合物具有抗菌、消炎、抗肿瘤及抗病毒等生物活性［1-4］.目前已有多个含喹啉片段的药物分子被开发并加以利用，如Wnt信号通路小分子抑制剂VU-WS113［5-6］.
传统的2-氨基喹啉化合物的合成方法主要有［7-9］:① 以喹啉类化合物为原料;② 以邻位二取代苯为原料.这些合成方法都存在着原料不易得、反应试剂毒性大、反应条件苛刻、收率低等缺点.随着工业化生产需求的不断增大，传统的合成方法已
不能满足需求.因此，选择廉价易得的起始原料，通过简便温和的合成方法制备2-
氨基喹啉类化合物具有相当重要的意义.本文选用对硝基苄溴和相应的仲胺为原料，经过取代、还原、酰胺化、关环、溴代、叠氮化、还原等反应制得了5个2-氨基
喹啉类衍生物，并以6-(吗啉甲基)-2-氨基喹啉为原料，经酰胺化反应制备了抗肿
瘤药物VU-WS113，并对合成的化合物结构通过IR，1HNMR，13CNMR和MS 进行了表征.该方法不仅原料廉价易得、反应简单、操作简便、条件温和，而且特
别适合多取代喹啉的合成.
所用试剂均为市售分析纯或化学纯，使用前未经进一步处理.
用RY-1熔点测定仪测定(天津分析仪器厂)熔点，温度未经校正;用Bruker ACF-300/500 MHz型核磁共振测定仪(瑞士Bruker公司)测定核磁共振(NMR)，内标
为四甲基硅烷(TMS);用Agilent1100LC/MSD型质谱仪(美国Agilent公司)测定质谱(MS).
本文选用对硝基苄溴1和相应的仲胺为原料，发生取代反应得到衍生物2，然后以氢氧化氧铁为催化剂、水合肼为还原剂，还原2得到衍生物3(包括衍生物3a～3c，见图1和表1).然后以苯胺及其衍生物3与乙氧基丙烯酰氯为起始原料经酰胺化、环合、溴代、叠氮化和还原等反应制备了2-氨基喹啉衍生物8(包括衍生物8a～8e，见图2和表1).以8a与 2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸反应制备了VU-
WS113(见图3).
1.2.1 化合物3的合成
参照文献［10］方法制得化合物3.
1.2.2 化合物4的合成
在500 mL的三口烧瓶中依次加入化合物3(0.1 mol)、吡啶(11.9 g，0.15 mol)和四氢呋喃(150 mL)，搅拌使原料完全溶解，冰浴下，滴加氯乙酰氯(16.9 g，0.15 mol)溶于四氢呋喃(50 mL)溶液，滴加完毕后，在回流温度下反应(薄层层析监测).
反应结束后，将反应液冷却后倒入冰水中，抽滤析出的固体，水洗滤饼至pH值为7～8，真空干燥后，用石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂重结晶得到衍生物4.
1.2.3 化合物5的合成
在250 mL的三口烧瓶中加入浓硫酸(100 mL)，冰浴下，加入化合物4(0.1 mol)，加完后，在室温下反应(薄层层析监测).反应结束后，将反应液缓慢加入到饱和碳酸钠溶液中，抽滤析出的固体，水洗滤饼至pH值为7～8，真空干燥得到化合物5.
1.2.4 化合物6的合成
在250 mL的三口烧瓶中依次加入化合物5(0.05 mol)、三溴氧磷(28.7 g，0.1 mol)和氯仿(150 mL)，回流温度下反应(薄层层析监测).反应结束后，将反应液缓
慢加入到饱和碳酸钠溶液中，水洗有机层至pH值为7～8，经无水硫酸镁干燥，
过滤，真空浓缩得到化合物6.
1.2.5 化合物7的合成
在250 mL的三口烧瓶中依次加入化合物6(0.05 mol)、叠氮化钠(6.5 g，0.1 mol)和 DMF(150 mL)，120℃下反应(薄层层析监测).反应结束后，将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取(3×100 mL)，经无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到化合物7.
1.2.6 化合物8的合成
在500 mL的三口烧瓶中依次加入化合物7(0.1 mol)、1 mol/L 盐酸(150 mL)，
加热搅拌使原料完全溶解，然后滴加氯化亚锡(0.15 mol)溶于1 mol/L盐酸(150 mL)溶液，滴加完毕后，在回流温度下反应(薄层层析监测).反应结束后，将反应液冷却后倒入饱和碳酸钠溶液中，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，水洗有机层至pH值为7～8，经无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂即可得到化合物8.
化合物8a(6-(吗啉甲基)-2-氨基喹啉)的总收率为36.1%，熔点为 201～
203 ℃.IR(KBr)，υ:3 407，3 133，2 961，2 861，2 799，1 662，1 609，1
566，1 497，1 394，1 346，1 111 cm－1;1HNMR(DMSO，300 MHz)，
δ:2.36 ～ 2.37(m，4H)，3.50(s，2H)，3.55 ～ 3.58(m，4H)，6.34(s，2H)，6.73(d，J=8.8 Hz，1H)，7.40 ～7.41(m，2H)，7.49(s，1H)，7.85(d，J=8.8 Hz，1H);13CNMR(DMSO，75 MHz)，δ:53.14，53.14，62.29，66.15，66.15，112.34，122.28，124.94，127.30，130.26，136.63，147.22，
158.06;HRMS(［M+H］+)C14H18ON3的计算值为244.145 0，实测值为244.145 2.
化合物8b(6-(2-甲基哌啶甲基)-2-氨基喹啉)的总收率为 37.4%，熔点为 131～133℃.IR(KBr)，υ:3 425，3 403，3 313，3 139，2 928，2 853，2 780，1 654，1 606，1 568，1 493，1 398，1 216，1 163，1 127，1 116，1 079，891，824 cm －1;1HNMR(DMSO，300 MHz)，δ:1.06 ～ 1.12(m，3H)，
1.23 ～ 1.41(m，4H)，1.57 ～ 1.59(m，2H)，1.87 ～1.94(m，1H)，
2.29(s，
1H)，2.62～2.66(m，1H)，3.95 ～3.99(m，2H)，6.39(s，2H)，6.76(d，J=8.8 Hz，1H)，7.42(s，2H)，7.47(s，1H)，7.85(d，J=8.8 Hz，1H);13C
NMR(DMSO-d6，75MHz)，δ:18.66，23.26，25.52，34.10，51.15，55.67，57.52，112.25，122.30，124.81，126.80，130.11，132.06，136.55，147.06，157.95;HRMS(［M+H］+)C16 H22N3的计算值为256.181 4，实测值为
256.181 6.
化合物8c(6-(二乙胺甲基)-2-氨基喹啉)的总收率为 34.5%，熔点为 96～
98 ℃.IR(KBr)，υ:3 322，3 135，2 969，2 897，2 815，1 654，1 623，1 608，1 569，1 498，1 399，1 371，1 360，1 169，1 124，1 060，980，881，835，815，761 cm －1;1HNMR(DMSO，300MHz)，δ:0.95 ～1.00(m，6H)，2.42 ～ 2.52(m，4H)，3.55(s，2H)，6.43(s，2H)，6.78(d，J=8.8 Hz，1H)，7.45(s，2H)，7.49(s，1H)，7.85(d，J=8.8 Hz，1H);13CNMR(DMSO-d6，
75MHz)，δ:11.59，11.59，45.98，45.98，56.69，112.14，122.31，124.85，126.60，130.01，132.47，136.57，147.10，157.95;HRMS(［M+H］
+)C14H20N3的计算值为230.165 7，实测值为 230.165 9.
化合物8d:(6-甲基-2-氨基喹啉)的总收率为37.9%，熔点为 137 ～139 ℃.IR(KBr，υ:3 453，3 287，3 153，1 626，1 605，1 564，1 486，1 397，1 354，1 126，893，826 cm－1;1HNMR(DMSO，300 MHz)，δ:2.36(s，3H)，6.25(s，2H)，6.71(d，J=8.8 Hz，1H)，7.27 ～7.38(m，3H)，7.78(d，J=8.8 Hz，
1H);13CNMR(DMSO，75 MHz)，δ:20.63，112.39，122.66，124.94，126.55，129.91，130.81，136.34，146.19，157.79;HRMS(［M+H］+):C10H11N2的计算值为 159.092 2，实测值为 159.092 4.
化合物8e(2-氨基喹啉)的总收率为38.9%，熔点为 116～118 ℃.IR(KBr)，υ:3 425，3 302，3 139，1 656，1 618，1 603，1 563，1 511，1 484，1 433，
1 396，1 359，1 210，1 145，1 124，1 022，975，823，756 cm－
1;1HNMR(DMSO，300 MHz)，δ:6.38(s，2H)，6.75(d，J=8.8 Hz，1H)，
7.11～7.16(m，1H)，7.43(d，J=5.8 Hz，2H)，7.61(d，J=8.1 Hz，1H)，
7.87(d，J=8.8 Hz，1H);13CNMR(DMSO，75 MHz)，δ:112.41，121.03，122.71，125.05，127.40，128.93，136.78，147.92，158.20;HRMS(［M+H］+)C9H9N2 的计算值为145.076 6，实测值为145.076 8.
1.2.7 VU-WS113 的合成
在100 mL单口瓶中依次加入2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸(3.23 g，
0.015 mol)、无水四氢呋喃(40 mL)和氯化亚砜(2 mL，0.03 mol)，回流温度下反应2 h.减压蒸干溶剂，剩余物用无水四氢呋喃(40 mL)溶解，冰浴下，缓慢滴加化合物8a(2.43 g，0.01 mol)溶于无水四氢呋喃(40 mL)溶液中滴加三乙胺(6 mL，0.01 mol)，滴加完毕后，室温下搅拌反应4 h.将反应液倒入冰水中搅拌，乙酸乙
酯(3×100 mL)萃取，依次用水(150 mL)和饱和食盐水(150 mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂，剩余物以体积比为4∶1的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂为洗脱剂，硅胶柱层析分离提纯得到棕黄色固体3.1 g，收率70.5%.熔点为
141 ～142 ℃.IR(KBr)，υ:3 317，2 957，2 916，2 858，2 811，1 654，1 599，1 488，1 403，1 312，1 239，1 115，1 071，1 009 cm －1;1HNMR(DMSO，300 MHz)，δ:1.97(s，3H)，2.29(s，3H)，2.41 ～2.49(m，4H)，3.59 ～
3.62(m，6H)，6.81(s，1H)，7.32(d，J=7.3 Hz，2H)，7.52 ～7.58(m，3H)，
7.66(d，J=8.6 Hz，1H)，7.79(d，J=7.5 Hz，2H)，8.27(d，J=8.8 Hz，1H)，
8.35(d，J=8.6 Hz，1H);13C NMR(DMSO，75 MHz)，δ:12.35，12.60，53.07，53.07，62.00，66.01，66.01，106.17，113.64，115.40，125.15，126.77，127.34，127.63，128.04，128.56，128.56，129.49，129.49，131.00，133.89，134.93，137.00，137.31，145.91，152.19，164.22;HRMS(［M+H］+)C27H29O2N4的计算值为441.229 1，实测值为 441.229 5.
化合物3与乙氧基丙烯酰氯反应时，曾尝试将三乙胺或吡啶等作为缚酸剂，低温
下滴加到乙氧基丙烯酰氯中，之后再滴加化合物3，但此种操作方法经薄层层析监测发现杂点较多，而且将反应液倒入水中不能析出固体，需有机溶剂萃取.后来改
变滴加顺序，先将化合物3在低温下滴加到乙氧基丙烯酰氯中，然后再滴加三乙
胺或吡啶，薄层层析监测杂点较少，且将反应液倒入水中析出固体，之后用乙酸乙酯与石油醚混合溶剂重结晶，得到纯品.
尝试以盐酸-乙酸为催化剂进行环合反应，加热至回流数小时才能反应完成.后改用浓硫酸为催化剂，室温下5 h即可完成反应，且反应杂点少.
尝试用三氯氧磷制备2-氯喹啉衍生物，再进行叠氮化反应，但实验发现氯代物活
性差，即使加入催化量的碘化钾，反应仍很难进行彻底;后又尝试用甲磺酰氯制备
甲磺酸酯，但发现此化合物很不稳定，进行叠氮反应时会分解为羟基化合物;改用
三溴氧磷制备溴代物能顺利进行叠氮化反应，且收率高，纯度好.
还原叠氮基时，尝试了催化加氢、铁粉-盐酸、锌粉-盐酸和氯化亚锡-盐酸等还原
体系.实验表明，氯化亚锡-盐酸体系能还原叠氮基为氨基，且产物很纯，其他方法不能将叠氮基还原或还原产物很杂.
反应尝试了EDCI-HOBt，DCC，CDI等酰胺化常用缩合剂，但是实验中发现羧酸与缩合剂形成的活性酯不能分解进行酰胺化，这可能是由于羧酸的空间位阻较大，氨基化合物不能与活性酯置换.后改用羧酸形成酰氯进行酰胺化能顺利得到目标化
合物VU-WS113.
本文以苯胺及其衍生物3与乙氧基丙烯酰氯为起始原料，经酰胺化、环合、溴代、叠氮化和还原等反应制备了化合物2-氨基喹啉类衍生物.此合成路线具有操作简单、反应条件温和、收率高、产品纯度好等优点，适合大规模制备2-氨基喹啉类化合物.以6-(吗啉甲基)-2-氨基喹啉与2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸反应制备了VU-WS113，此合成路线具有原料易得、操作简单、避免使用昂贵的催化剂等
优点，具有大规模制备的前景.
【相关文献】
［1］Kumar S，Bawa S，Gupta H.Biological activities of quinoline derivatives［J］.Mini Rev Med Chem，2009，9(14):1648-1654.
［2］Gorka A P，de Dios A，Roepe P D.Quinoline drugheme interactions and implications for antimalarial cytostatic versus cytodal activities［J］.J Med Chem，2013，56(13):5231-5243.
［3］Musiol R，Jampilek J，Kralova K，et al.Investigating biological activity spectrum for novel quinolone analogues［J］.Bioorg Med Chem，2007，15(3):1280-1228.
［4］Gogoi S，Shekarrao K，Duarah A，et al.A microwave promoted solvent-free approach to steroidal quinolones and their in vitro evalution for antimicrobial activities ［J］.Sterodis，2012，77(13):1438-1445.
［5］Thoren C A，Hanson A J，Schneider J，et al.Smallmolecule inhibition of Wnt
signaling through activation of casein kinase 1α［J］.Nat Chem Bio，2010，6(11):829-836. ［6］Lee E，Young P P.Pyrvinium wound treatment methods and devices:US，20120318262［P］.2012-12-20.
［7］Tomioka T，Takahashi Y，Maejima T.One-pot synthesis of 2-aminoquinoline-based alkaloids from acetonitrile［J］.Org Biomol Chem，2012，10(26):5113-5118.
［8］Yin Jingjun，Xiang Bangping，Mark A H，et al.A general and efficient 2-amination of pyridines and quinolones［J］.J Org Chem，2007，72(12):4554-4557.
［9］Rauno G，Luis J，Concepcion P，et al.Basic media behavior of ethyl N-［2-(1-hydroxy-2-y-ethyl)phenyl］carbamates(Y=SMe，SOMe，SO2Me，H，Br，CN)
［J］.Tetrahedron，1989，45(1):203-214.
［10］Ito H，Abe H，Sato A，et al.Synthesis of fluorescence pyriproxyfen analogues as juvenile hormone agonists［J］.Heterocycles，2011，83(7):1649-1658.。