2-氨基喹啉衍生物的合成及抗肿瘤药物VU-WS113的制备

张曙光;王义成;冯成亮;杨婷婷;吉民

【摘要】为了找到适合大规模生产2-氨基喹啉类化合物的合成方法，以对硝基苄溴和相应的仲胺为原料，经过取代、还原、酰胺化、关环、溴代、叠氮化、还原等反应制备了5个2-氨基喹啉类化合物，并以IR，1 HNMR，13 CNMR和MS对所制备的化合物结构进行了表征．以6-（吗啉甲基）-2-氨基喹啉和2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸为原料，合成了抗肿瘤药物VU-WS113．分别考察了加料顺序、催化剂、反应时间等多个因素对反应的影响．实验结果表明，该方法具有操作简单、反应条件温和以及产率较高等特点，具有大规模制备的前景．%In

order to find the synthesis method for the large-scale production of 2-aminoquinoline compounds,4-Nitrobenzylbromide and the corresponding

secondary amine were used as the starting compounds.After

substitution,reduction,amidation,cyclization,bromination,azidation,and re-duction,five target compounds were synthesized.The structures of the

synthetic compounds were characterized by IR(infrared

spectroscopy),1HNMR,13CNMR(nuclear magnetic resonance)and MS(mass

spectrometry).The antitumor compound VU-WS1 13 was synthesized by 6-(morpholin-omethyl)quinolin-2-amine and 2,5-dimethyl-1-phenyl-1 H-pyrrole-3-carboxylic acid.The effects of addition sequence,catalyst,reaction

time and other factors on the reaction were investigated.The experimental

results show that this process provides an easy,mild and high yield

route,with the prospect of large-scale preparation. 【期刊名称】《东南大学学报（自然科学版）》

【年(卷),期】2014(000)001

【总页数】4页(P129-132)

【关键词】2-氨基喹啉;抗肿瘤;合成

【作者】张曙光;王义成;冯成亮;杨婷婷;吉民

【作者单位】东南大学化学化工学院，南京211189; 东南大学苏州市生物医用材料与技术重点实验室，苏州215123;东南大学化学化工学院，南京211189; 东南大学苏州市生物医用材料与技术重点实验室，苏州215123;东南大学化学化工学院，南京211189; 东南大学苏州市生物医用材料与技术重点实验室，苏州215123;东南大学化学化工学院，南京211189; 东南大学苏州市生物医用材料与技术重点实验室，苏州215123;东南大学化学化工学院，南京211189; 东南大学苏州市生物医用材料与技术重点实验室，苏州215123

【正文语种】中文

【中图分类】O626

喹啉类化合物是一类重要的含氮杂环化合物，广泛存在于自然界和精细化工领域，很多喹啉类化合物具有抗菌、消炎、抗肿瘤及抗病毒等生物活性［1-4］.目前已有多个含喹啉片段的药物分子被开发并加以利用，如Wnt信号通路小分子抑制剂VU-WS113［5-6］.

传统的2-氨基喹啉化合物的合成方法主要有［7-9］:① 以喹啉类化合物为原料;②

以邻位二取代苯为原料.这些合成方法都存在着原料不易得、反应试剂毒性大、反应条件苛刻、收率低等缺点.随着工业化生产需求的不断增大，传统的合成方法已不能满足需求.因此，选择廉价易得的起始原料，通过简便温和的合成方法制备2-氨基喹啉类化合物具有相当重要的意义.本文选用对硝基苄溴和相应的仲胺为原料，经过取代、还原、酰胺化、关环、溴代、叠氮化、还原等反应制得了5个2-氨基喹啉类衍生物，并以6-(吗啉甲基)-2-氨基喹啉为原料，经酰胺化反应制备了抗肿瘤药物VU-WS113，并对合成的化合物结构通过IR，1HNMR，13CNMR和MS进行了表征.该方法不仅原料廉价易得、反应简单、操作简便、条件温和，而且特别适合多取代喹啉的合成.

所用试剂均为市售分析纯或化学纯，使用前未经进一步处理.

用RY-1熔点测定仪测定(天津分析仪器厂)熔点，温度未经校正;用Bruker ACF-300/500 MHz型核磁共振测定仪(瑞士Bruker公司)测定核磁共振(NMR)，内标为四甲基硅烷(TMS);用Agilent1100LC/MSD型质谱仪(美国Agilent公司)测定质谱(MS).

本文选用对硝基苄溴1和相应的仲胺为原料，发生取代反应得到衍生物2，然后以氢氧化氧铁为催化剂、水合肼为还原剂，还原2得到衍生物3(包括衍生物3a～3c，见图1和表1).然后以苯胺及其衍生物3与乙氧基丙烯酰氯为起始原料经酰胺化、环合、溴代、叠氮化和还原等反应制备了2-氨基喹啉衍生物8(包括衍生物8a～8e，见图2和表1).以8a与 2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸反应制备了VU-WS113(见图3).

1.2.1 化合物3的合成

参照文献［10］方法制得化合物3.

1.2.2 化合物4的合成

在500 mL的三口烧瓶中依次加入化合物3(0.1 mol)、吡啶(11.9 g，0.15 mol)和四氢呋喃(150 mL)，搅拌使原料完全溶解，冰浴下，滴加氯乙酰氯(16.9 g，0.15

mol)溶于四氢呋喃(50 mL)溶液，滴加完毕后，在回流温度下反应(薄层层析监测).反应结束后，将反应液冷却后倒入冰水中，抽滤析出的固体，水洗滤饼至pH值为7～8，真空干燥后，用石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂重结晶得到衍生物4.

1.2.3 化合物5的合成

在250 mL的三口烧瓶中加入浓硫酸(100 mL)，冰浴下，加入化合物 4(0.1 mol)，加完后，在室温下反应(薄层层析监测).反应结束后，将反应液缓慢加入到饱和碳酸钠溶液中，抽滤析出的固体，水洗滤饼至pH值为7～8，真空干燥得到化合物5.

1.2.4 化合物6的合成

在250 mL的三口烧瓶中依次加入化合物5(0.05 mol)、三溴氧磷(28.7 g，0.1

mol)和氯仿(150 mL)，回流温度下反应(薄层层析监测).反应结束后，将反应液缓慢加入到饱和碳酸钠溶液中，水洗有机层至pH值为7～8，经无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到化合物6.

1.2.5 化合物7的合成

在250 mL的三口烧瓶中依次加入化合物6(0.05 mol)、叠氮化钠(6.5 g，0.1 mol)和 DMF(150 mL)，120℃下反应(薄层层析监测).反应结束后，将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取(3×100 mL)，经无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到化合物7.

1.2.6 化合物8的合成

在500 mL的三口烧瓶中依次加入化合物7(0.1 mol)、1 mol/L 盐酸(150 mL)，加热搅拌使原料完全溶解，然后滴加氯化亚锡(0.15 mol)溶于1 mol/L盐酸(150

mL)溶液，滴加完毕后，在回流温度下反应(薄层层析监测).反应结束后，将反应液冷却后倒入饱和碳酸钠溶液中，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，水洗有机层至pH值为7～8，经无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂即可得到化合物8.

化合物8a(6-(吗啉甲基)-2-氨基喹啉)的总收率为36.1%，熔点为 201～203 ℃.IR(KBr)，υ:3 407，3 133，2 961，2 861，2 799，1 662，1 609，1 566，1 497，1 394，1 346，1 111 cm－1;1HNMR(DMSO，300 MHz)，δ:2.36 ～ 2.37(m，4H)，3.50(s，2H)，3.55 ～ 3.58(m，4H)，6.34(s，2H)，6.73(d，J=8.8 Hz，1H)，7.40 ～7.41(m，2H)，7.49(s，1H)，7.85(d，J=8.8

Hz，1H);13CNMR(DMSO，75 MHz)，δ:53.14，53.14，62.29，66.15，66.15，112.34，122.28，124.94，127.30，130.26，136.63，147.22，158.06;HRMS(［M+H］+)C14H18ON3的计算值为244.145 0，实测值为244.145 2.

化合物8b(6-(2-甲基哌啶甲基)-2-氨基喹啉)的总收率为 37.4%，熔点为 131～133℃.IR(KBr)，υ:3 425，3 403，3 313，3 139，2 928，2 853，2 780，1

654，1 606，1 568，1 493，1 398，1 216，1 163，1 127，1 116，1 079，891，824 cm －1;1HNMR(DMSO，300 MHz)，δ:1.06 ～ 1.12(m，3H)，1.23 ～ 1.41(m，4H)，1.57 ～ 1.59(m，2H)，1.87 ～1.94(m，1H)，2.29(s，1H)，2.62～2.66(m，1H)，3.95 ～3.99(m，2H)，6.39(s，2H)，6.76(d，J=8.8

Hz，1H)，7.42(s，2H)，7.47(s，1H)，7.85(d，J=8.8 Hz，1H);13C

NMR(DMSO-d6，75MHz)，δ:18.66，23.26，25.52，34.10，51.15，55.67，57.52，112.25，122.30，124.81，126.80，130.11，132.06，136.55，147.06，157.95;HRMS(［M+H］+)C16 H22N3的计算值为256.181 4，实测值为

256.181 6.

化合物8c(6-(二乙胺甲基)-2-氨基喹啉)的总收率为 34.5%，熔点为 96～98 ℃.IR(KBr)，υ:3 322，3 135，2 969，2 897，2 815，1 654，1 623，1 608，1 569，1 498，1 399，1 371，1 360，1 169，1 124，1 060，980，881，835，815，761 cm －1;1HNMR(DMSO，300MHz)，δ:0.95 ～ 1.00(m，6H)，2.42 ～ 2.52(m，4H)，3.55(s，2H)，6.43(s，2H)，6.78(d，J=8.8 Hz，1H)，7.45(s，2H)，7.49(s，1H)，7.85(d，J=8.8 Hz，1H);13CNMR(DMSO-d6，

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二氯喹啉酸工艺

- 1 - 二氯喹啉酸工艺

二氯喹啉酸是一种重要的医药中间体，广泛应用于抗疟疾、抗风湿、抗自身免疫性疾病等领域。本文将介绍二氯喹啉酸的工艺流程及相关注意事项。

一、二氯喹啉酸的制备方法

二氯喹啉酸的制备方法主要有以下几种：

1. 萘酚法

将苯酚和溴乙酸反应，得到α-溴乙基苯酚。再将α-溴乙基苯酚与3-氨基喹啉酸反应，得到3-(α-溴乙基)喹啉酸。最后再将3-(α-溴乙基)喹啉酸和氯化亚铁反应，得到二氯喹啉酸。

2. 氯乙醛法

将苯酚和氯乙醛反应，得到2-氯乙基苯酚。再将2-氯乙基苯酚与3-氨基喹啉酸反应，得到3-(2-氯乙基)喹啉酸。最后再将3-(2-氯乙基)喹啉酸和氯化亚铁反应，得到二氯喹啉酸。

3. 溴乙酸酯法

将3-氨基喹啉酸和溴乙酸乙酯反应，得到3-(β-溴乙酰氨基)喹啉酸乙酯。再将3-(β-溴乙酰氨基)喹啉酸乙酯与氯化亚铁反应，得到二氯喹啉酸。

二、二氯喹啉酸的工艺流程

以氯乙醛法为例，二氯喹啉酸的工艺流程如下：

1. 原料准备

将苯酚、氯乙醛、氢氧化钠、3-氨基喹啉酸、氯化亚铁等原料按 - 2 - 照一定比例准备好。

2. 反应制备3-(2-氯乙基)喹啉酸

将苯酚、氯乙醛、氢氧化钠加入反应釜中，控制反应温度在50-70℃，反应时间为2-3小时。得到2-氯乙基苯酚，再与3-氨基喹啉酸反应，得到3-(2-氯乙基)喹啉酸。

3. 还原制备二氯喹啉酸

将3-(2-氯乙基)喹啉酸、氯化亚铁加入反应釜中，在氮气保护下进行反应，控制反应温度在80-90℃，反应时间为4-6小时。得到二氯喹啉酸。

4. 精制

将反应产物经过酸碱中和、水洗、真空干燥等工艺步骤，得到纯度高的二氯喹啉酸。

三、注意事项

在二氯喹啉酸的制备过程中，需要注意以下几点：

2-氨基喹啉衍生物的合成及抗肿瘤药物VU-WS113的制备

张曙光;王义成;冯成亮;杨婷婷;吉民

order to find the synthesis method for the large-scale production of 2-aminoquinoline compounds,4-Nitrobenzylbromide and the corresponding

secondary amine were used as the starting compounds.After

substitution,reduction,amidation,cyclization,bromination,azidation,and re-duction,five target compounds were synthesized.The structures of the

synthetic compounds were characterized by IR(infrared

spectroscopy),1HNMR,13CNMR(nuclear magnetic resonance)and MS(mass

2-氨基-9-(3-乙酰氧甲基丁基)嘌呤的合成

曾莉;陈恬;王乃星;刘雷;严兆华

【摘要】2-氨基-9-(3-乙酰氧甲基丁基)嘌呤(1)是美国药典USP39-NF34版本所收载的抗病毒药物泛昔洛韦(Famciclovir)的一个有关物质(也称为杂质).目前还没有文献报道过该有关物质的合成.以甲基丙二酸二乙酯和1,2-二溴乙烷为原料,通过亲核取代反应首先制备得到侧链2-甲基-2-(2-溴乙基)丙二酸二乙酯(4).4接着和2-氨基-6-氯嘌呤缩合生成关键前体2-氨基-6-氯-9-[3,3-二(乙氧羰基)丁基]嘌呤(6),然后依次通过脱酯反应、还原反应、酯化反应和还原脱氯反应首次合成得到目标产物1.六步合成路线的总产率为24％.提供了一种新的合成方法用于合成1.制备的样品可用于生产中泛昔洛韦的质量控制.%2-amino-9-(3-acetoxymethylbutyl)purine(1) is one of the related substances (impurities)

of antiviral drug Famciclovir recorded in US Pharmcopoeia(USP39-NF34

edition).A synthetic route for target product 1 was developed.Starting from

readily available diethyl methylmalonate and 1,2-dibromoethane,side

chain diethyl 2-methyl-2-(2-bromoethyl)malonate was first smoothly

synthesized.The condensation of the side chain with 2-amino-6-chloropurine provided the key precursor 2-amino-6-chloro-9-[3,3-bis(ethoxycarbonyl) butyl] purine (6).Next 6 underwent consecutive

喹啉的制备

一．实验目的

1. 学习skraup反应制备喹啉及其衍生物的反应原理及方法。

2. 联系多步合成，正确掌握水蒸气蒸馏操作。

二．实验原理

1. NH2H2CCHCHONHONHOHNHNO

三．实验试剂

4.65克（4.7mL，0.05moL）苯胺，1.95克（15.3mL，0.20moL）无水甘油，4克（3.4mL，0.033moL）硝基苯，2克硫酸亚铁，9mL浓硫酸，1.5克亚硫酸钠，淀粉-碘化钾试纸，乙醚，氢氧化钠。

四．物理参数

1. 苯胺

结构式：NH2

熔点(℃)：-6.2

相对密度（水=1）：1.02

沸点(℃)：184.4

相对蒸气密度（空气=1）：3.22 分子式：C6H7N

分子量：93.12

CAS号62-53-3

饱和蒸气压(kPa)：2.00(77℃)

燃烧热(kJ/mol)：3389.8

临界温度(℃)：425.6

折光率1.5863

外观与性状：无色或微黄色油状液体，有强烈气味。

溶解性：微溶于水，溶于乙醇、乙醚、苯。[1]

性质：有碱性，能与盐酸化合生成盐酸盐，与硫酸化合成硫酸盐。能起卤化、乙酰化、重氮化等作用。[2]遇明火、高热可燃。与酸类、卤素、醇类、胺类发生强烈反应，会引起燃烧。

2.无水甘油

结构式: H2CHCOHCH2OHOH

分子式：C3H8O3

CAS号：56-81-5

熔点（℃）：20

相对分子质量：92.09

沸点（℃）： 290.9

相对密度（水=1）： 1.26331（20℃）

相对蒸气密度（空气=1）： 3.1 外观与性状：无色粘稠液体无气味，有暖甜味能吸潮

溶解性：可混溶于乙醇，与水混溶，不溶于氯仿、醚、二硫化碳，苯，油类。可溶解某些无机物。

主要用途：用于气相色谱固定液及有机合成, 也可用作溶剂、气量计及水压机减震剂、软化剂、防冻剂，抗生素发酵用营养剂、干燥剂等。能从空气吸收潮气，也能吸收硫化氢，氰化氢、二氧化硫。对石蕊呈中性。长期放在0℃的低温处，能形成熔点为17．8℃的有光泽的斜方晶体。遇三氧化铬、氯酸钾、高锰酸钾等强氧化剂能引起燃烧和爆炸。无毒。

2-苯氨基喹啉衍生物的设计、合成及其抗肿瘤活性研究

宁虎林;郭易华;李凤凤;李荣东

【期刊名称】《湖南中医药大学学报》

【年(卷),期】2024(44)5

【摘要】目的在喹啉环的C-2位引入亲脂性苯胺基团,C-7位引入亲水性基团,得到新型2-苯氨基喹啉衍生物,探究其抗肿瘤细胞增殖活性。方法以DL-苯丙氨酸、L-苯丙氨酸和D-苯丙氨酸为原料合成关键中间体,与喹啉母核连接合成一系列2-苯氨基喹啉衍生物。采用CCK-8法测试目标化合物对人肝癌细胞(HepG2)和非小细胞肺癌细胞(A549)的抗增殖活性。通过Autodock软件测试目标化合物与血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)、表皮生长因子受体(epidermal growth factor,EGFR)蛋白的结合效果。结果合成了16个新型2-苯氨基喹啉衍生物,经1H NMR、LC-MS确证其结构。体外抗肿瘤实验结果表明,目标化合物T-7与T-8的抗肿瘤活性与阳性对照药吉非替尼以及乐伐替尼相当。Autodock软件预测结果与体外抗肿瘤实验结果一致。结论新型2-苯氨基喹啉衍生物具有抗肝癌和非小细胞肺癌的作用,为进一步探究喹啉衍生物类抗肿瘤药物打下基础。

【总页数】9页(P802-810)

【作者】宁虎林;郭易华;李凤凤;李荣东

【作者单位】湖南中医药大学;湖南九典制药股份有限公司

【正文语种】中文【中图分类】R284.3

【相关文献】

1.新型2-苯并噻唑磺酰脲氨基酸及其甲酯衍生物的合成与抗肿瘤活性2.新型2-三氟甲基-4-氨基喹啉衍生物的合成及抗肿瘤活性研究3.N'-苯亚甲基-2-(3-吡啶基)喹啉-4-酰肼衍生物的合成及抗肿瘤活性4.2-(芳基哌嗪)乙酰氨基-5-取代-苯并噻唑衍生物的合成及抗肿瘤活性5.2-取代苯氨基喹唑啉衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

基于HER2受体的新型喹唑啉衍生物的合成及其抗肿瘤活性

蔡志强;马维英;王建雅;李志利;郭洪彬;蔡奥飞;薛斌

【期刊名称】《合成化学》

【年(卷),期】2015(23)3

【摘要】以取代4-[(4-硝基苯氧基)亚甲基]哌啶为原料,经还原、取代、suzuki和加成4步反应合成了6个新型的喹唑啉衍生物(5a ～ 5f),其结构经1H NMR和ESI-MS表征.用MTT法考察了5a ～ 5f对人脐静脉内皮细胞(HUVEC),人肺癌细胞(A-549),乳腺癌细胞(MCF-7)和人早幼粒白血病细胞(HL-60)的体外活性抑制活性.结果表明:环丙基[4-[[4-[[6-[5-{[(2-甲磺酰基乙基)氨基]甲基}呋喃-2-基]喹唑啉-4-基]氨基]苯氧基]甲基]哌啶-1-基]甲基酮(5b)抑制活性最好,其IC50分别为0.55

μg·mL-1,0.18 μg·mL-1,0.27 μg·mL-1和5.24 μg·mL-1,优于阳性对照药拉帕替尼.

【总页数】4页(P194-197)

【作者】蔡志强;马维英;王建雅;李志利;郭洪彬;蔡奥飞;薛斌

【作者单位】沈阳工业大学石油化工学院,辽宁辽阳111003;沈阳工业大学石油化工学院,辽宁辽阳111003;沈阳工业大学石油化工学院,辽宁辽阳111003;沈阳工业大学石油化工学院,辽宁辽阳111003;沈阳工业大学石油化工学院,辽宁辽阳111003;沈阳工业大学石油化工学院,辽宁辽阳111003;沈阳工业大学石油化工学院,辽宁辽阳111003

【正文语种】中文【中图分类】O626.3

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2.新型4-氨基喹唑啉衍生物的合成及其抗肿瘤活性 [J], 李文举;徐海丽;欧阳贵平

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