临床药动学和TDM(临床)生物等效性
《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研
《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》解读摘要等效性评价是我国仿制药评审的重要环节，目前等效性评价均以2005年颁布的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》为依据。
2016年3月，国家食品药品监督管理总局发布《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，本文从分析方法、试验设计、受试者和试验例数、参比制剂等几个方面解读两者的差别。
ABSTRACT Equivalence assessment is an important part of Chinese generic drug evaluation. At present，it is based on“the technical guidelines for the study of the human bioavailability and bioequivalence of chemical pharmaceutical preparations”promulgated in 2005. The technical guideline for the b ioequivalence study of generic chemical drugs with pharmacokinetics parameters as the final evaluation index was issued by China Food and Drug Administration in Mar.，2016. In this paper，the differences between the two guidelines are analyzed from several aspects，such as the analysis method，the experimental design，the number of subjects and test cases，and the reference preparation and so on.KEY WORDS bioequivalence；generic drug；guideline按照我国仿制药审评办法规定，等效性评价是最重要的环节。
临床药学中药制剂生物等效性评价
临床药学中药制剂生物等效性评价在临床药学领域中，药物的生物等效性评价是一项非常重要的工作。
药物的生物等效性是指在给药后，药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等方面的速度和程度是否相似，从而达到相同的治疗效果。
特别对于中药制剂而言，生物等效性评价更加具有挑战性，因为中药制剂通常由多种草药组合而成，可能存在药物组分的差异。
中药制剂的生物等效性评价是一项综合性的工作，需要从多个方面进行考虑。
首先，要选择合适的生物等效性指标。
常用的指标包括药动学参数如Cmax（峰浓度）、Tmax（峰时间）、AUC（曲线下面积）等，以及药效学参数如疗效、副作用等。
根据具体情况，可以选择单个或多个指标进行评价。
其次，需要进行临床试验。
临床试验是评价药物生物等效性的主要手段之一，可通过交叉设计、平行设计等方式进行。
试验对象应选择与目标患者群体相似的人群，并在相同的条件下给予不同的药物制剂进行治疗。
通过收集和分析试验数据，可以评估不同制剂的生物等效性。
此外，还需进行体外实验。
体外实验是辅助药物生物等效性评价的重要手段之一。
常用的体外实验包括体外释放试验、体外溶出试验等，可用于评估药物在药物溶液中的溶解度和释放度。
除了临床试验和体外实验，还可以运用成分分析技术对药物制剂进行评价。
通过对药物成分的分析和比较，可以了解制剂中各组分的含量和相对变化情况，进一步评估其生物等效性。
需要注意的是，中药制剂的生物等效性评价存在一定的挑战和困难。
首先，中药制剂成分复杂，药物组分间存在协同和拮抗等作用，难以充分理解和评估。
其次，中药制剂具有较强的地域和个体差异性，不同产地或生产批次的制剂可能存在差异，因此评价结果的可复制性有一定的限制。
为了提高中药制剂生物等效性评价的准确性和可靠性，需要加强科研合作，推动技术的不断创新和发展。
例如，可以引入新的分析技术和方法，加强对中药制剂成分的分析和鉴定。
此外，还可以建立多中心的临床试验网络，扩大样本数量，提高试验结果的统计学意义。
临床药学导论各章复习思考题
2015年秋季学期，“临床药学导论〞各章复习思考题汇总第一章绪论〔蒋学华〕名词解释：1、临床药学〔clinical pharmacy〕2、临床药师〔clinical pharmacist〕3、合理用药〔rational administration of drug〕4、药学监护〔pharmaceutical care，PC 〕5、个体化用药〔personalized medicine/individualized medication〕6、临床药学思维〔clinical pharmaceutical thinking〕……简答：1、临床药学学科的特点；2、临床药师的职业特点；3、怎样理解合理用药的相对性.……第二章药学与药品〔自学〕名词解释：1、药品〔drugs，medicine〕2、处方药〔prescription drugs 〕3、非处方药〔nonprescription drugs, over the counter, OTC〕4、药学〔pharmacy〕……简答：1、简述药品及药品的特殊性。
2、简述临床药学与药学的相互关系。
3、药品上市的过程有哪些根本环节.4、药学学科体系包括哪些二级学科.……第三章疾病与临床〔周静〕名词解释：1、疾病〔disease〕2、安康〔health〕3、亚安康 (sub-health)4、病因〔cause of disease〕……简答：1、常见疾病的病因……第四章医疗机构药品应用管理〔蒋学华〕名词解释：1、医疗机构药事管理〔Institutional pharmacy administration)2、处方〔Prescription〕3、药品说明书〔Package Insert/ Instructons/ Directions/Descriiption/ Leeflet/Data Sheets〕……简答：1、请简单描述药事管理与药物治疗学委员会〔组〕的组成与职责。
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则2016-61
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。
生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。
通常采用药代动力学终点指标C max和AUC进行评价。
如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。
药效动力学研究：在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。
临床研究：当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。
体外研究：体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。
对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。
二、基本要求（一）研究总体设计根据药物特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验设计；2）两制剂、单次给药、平行试验设计；3）重复试验设计。
以药动学参数为终点评价指标的生物等效性指导原则
附件3以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。
生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。
通常采用药代动力学终点指标C max和AUC进行评价。
如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。
药效动力学研究：在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。
临床研究：当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。
体外研究：体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。
对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。
二、基本要求（一）研究总体设计根据药物特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验设计；2）两制剂、单次给药、平行试验设计；3）重复试验设计。
2016年-03-18附件3：以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则
附件3以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。
生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。
通常采用药代动力学终点指标C max和AUC进行评价。
如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。
药效动力学研究：在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。
临床研究：当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。
体外研究：体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。
对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。
二、基本要求（一）研究总体设计根据药物特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验设计；2）两制剂、单次给药、平行试验设计；3）重复试验设计。
生物药剂学与药物动力学-药物动力学在新药研究中的应用
1.药剂等效性： 相同剂量 的同一药物 制成同一剂型 ，其
质量指标符合 同一规定标准时 所具有的质量 性质。 特点：没有反应制剂在体内的情况
是药物制剂生产、流通及时用时最低要求
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2．生物等效性： 是指药物临床疗效、不良反应与毒性的 一致性。 目前，药物制剂的生物等效性，已成为 国内外药物仿制或移植 品种的重要评价 内容。
临床药动学研究：治疗药物监测（ TDM）的基础。
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基本要求
? 1.符合GCP要求 严格按《药物临床实验管理规范》要求。
? 2.受试药物 应为经国家药监部门检验合格，符合临床质量标 准的中试放大产品
? 3.受试者 Ⅰ期临床药动学试验时选择健康受试者，男女兼 有，年龄 18~45周岁，体重符合标准，不吸烟，不 嗜酒，其他选择患者。老年受试者年龄应在 60~65 周岁
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A 最小中毒浓度
C
B
最小有效浓度
C
t
三种制剂的药时曲线比较
25
生物利用度评价方法的指标有：
AUC、Cmax、tmax、t 1/2、MRT（药物在体内平均滞留 时间）
以上参数又和k、ka有关。
三、生物利用度研究方法
1.血药浓度法： AUC法，最常采用的方法。
2.尿药浓度法： 药物、代谢物 70·%以上从尿排泄，
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检测方法及评价指标
基本要求： 1.灵敏度 2.选择性 3.精密度 4.准确度 5.标准曲线线性程度及线性范围 作业：测定方法中应注意哪些？
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第二节 生物利用度与生物等效性
一、生物利用度 （bioavailablity F ） 制剂中药物被吸收进入体循环的速度和程度。 （1）绝对生物利用度（ F）：
药物制剂在临床应用中的生物等效性评价
药物制剂在临床应用中的生物等效性评价药物制剂在临床应用中的生物等效性评价是确保药物在人体内发挥相同疗效和安全性的重要指标。
本文将从定义、评价方法和影响因素三个方面探讨药物制剂的生物等效性评价。
一、生物等效性评价的定义生物等效性评价是指对两种或两种以上制剂在给药后的生物利用度进行比较，以判断其药效和药动学是否相当的评估方法。
通过比较不同制剂的生物等效性，可以确定其在临床应用中的疗效和安全性。
二、生物等效性评价的方法1.体外评价法体外评价法是通过体外实验，比较不同制剂的体外释放速度、溶解度、稳定性等指标。
常用的体外评价方法包括溶出度测定、零级溶解度测定、体外模型和红外光谱分析等。
2.体内评价法体内评价法是将不同制剂给予动物或人体，通过比较血药浓度、药代动力学参数如AUC（药物曲线下面积）和Cmax（药物最大质量浓度）等来评估其生物等效性。
体内评价方法包括单剂给药设计、多剂给药设计和药代动力学模型等。
3.临床评价法临床评价法是直接在人体中进行的药物生物等效性评价。
通过比较临床疗效、药物不良反应和耐受性等指标来评估生物等效性。
临床评价是最直接、最准确的评价方法，也是最具有临床应用价值的方法。
三、影响药物制剂生物等效性的因素1.药物成分药物的化学结构、溶解度、晶型等因素会直接影响药物制剂的药物释放和吸收，从而影响药物的生物等效性。
2.制剂工艺制剂工艺会影响药物的吸收速度和途径，例如口服制剂的溶解度和溶出速度等。
3.药品特性药物特性如水溶性、脂溶性、分子大小、pH值等，会影响药物在胃肠道内的吸收和转运。
4.个体差异个体差异包括性别、年龄、基因多态性等因素，有时会导致药代动力学参数的差异。
5.配伍与不良反应药物的相互作用和不良反应也会对生物等效性造成影响，如有些药物会相互影响代谢酶或转运蛋白的活性。
结论药物制剂在临床应用中的生物等效性评价对确保药物的疗效和安全性具有重要意义。
通过采用合适的评价方法和考虑影响因素，可以更准确地评估不同药物制剂的生物等效性，促进合理用药和优化治疗效果。
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临床药动学:应用血药浓度数据、药动学 原则和药效学指标使临床药物治疗方案 合理化。
18.04.2020
药动学和TDM
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临床药动学研究的基本内容
新药临床药动学研究； 药物制剂生物等效性评价； 药物浓度与药物效应关系研究； 疾病对药动学过程的影响研究； 合并用药对药物体内过程的影响研究； 给药途径对药物体内过程的影响研究； 治疗药物监测（TDM）；
室模型的特点：相对性；客观性；抽象性
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药动学和TDM
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房室模型
一室模型
➢ Ka吸收速率 ➢ Ke消除速率 ➢ Vd表观分布容积
二室模型
➢ K12：1室到2室的速率 ➢ K21：2室到1室的速率 ➢ K10：消除速率常数 ➢ V1：1室表观分布容积
三室模型
K13：1室到2室的速率 K31：1室到2室的速率 其他符号意义同二室
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药动学和TDM
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与血药浓度密切相关的药动学参数
吸收速度常数“Ka ” 吸收速度常数是单位时间被吸收进入体内药
物量占给药部位剩留药量的分数。 消除速度常数“K” 消除速度常数是单位时间机体消除体内剩留
药量的分数。 生物利用度“F” 生物利用度是指制剂中药物被吸收进入体循
环的速度与程度。
▪ 通常药动学参数是指二级参数
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药动学和TDM
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反映吸收的参数：AUC
AUC（c-t曲线下面积）： AUC0 指药物从零时间
至所有原形药物全部消除这一段时间的药-时曲线下总 面积，反映药物进入血循环的总量 。
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药动学和TDM
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速率过程特点
一级速率
➢ 包括：一级吸收，一级消 除
➢ 特点：定比例吸收或消除
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零级速率
➢ 包括：零级吸收，零级消
dx/dt
除
8
➢ 特点：定量吸收或消除
米曼式（非线性）速率
➢ 常先呈零级速率，后呈一
级速率
0
➢ 特点：常先定量吸收或消
0
除，后定比例吸收或消除
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药动学和TDM
9
血药浓度与药物效应
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药动学和TDM
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血药浓度与药物效应
治疗浓度范围(Therapeutic range):是指有利 的临床反应概率相对的高，而不利的临床反应 概率相对的低的血药浓度区间。
有效血药浓度范围：最低有效浓度（Minimum effect concentration,“MEC”）与最低毒性反应 浓度（Minimum toxic concentration,“MTC”） 之间的血药浓度范围。
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药动学和TDM
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药动力学
血浆药物浓度 (mg/L)
体内药物浓度随时 药物在人体内吸
间变化的规律
收、分布、代谢、
静脉注射
排泄，应用药代
动力学的原理设
口服
计和完善给药方
案。
时间
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药动学和TDM
7
临床药动学
临床药动学:研究药物在人体内的动力学 规律并应用于合理设计个体给药方案的 综合性应用技术学科。
药动学和治疗药物监测
课程内容
Part I 药动学和生物利用度 概念 药动学 临床药动学 研究内容 药动学参数 生物利用度 生物等效性 生物等效性评价
Part II 治疗药物监测和给药方案的制定 治疗药物监测（TDM） 个体化给药方案拟定和调整
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药动学和TDM
2
Part I
药动学和生物利用度
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药动学和TDM
零级速率
一级速率
ห้องสมุดไป่ตู้
非线性速率
4
8
x
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室模型及其选择
室模型：把药物体内分布与消除速率相似的部 分用室来表征，从而将复杂的机体模拟为室的 组合，把药物体内过程描述为各室间药物量的 变化过程，以处理药物动力学数据的方法。
Single compartment model Two compartment model Multic compartment model
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药动学和TDM
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药理学
药理学
研究药物与机体相互作用规律的 一门科学。
研究内容： 药物效应动力学 药物代谢动力学
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药动学和TDM
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药物代谢动力学（pharmacokinetics）
亦称药动学，是研究机体对药物的作用规 律的学科。
系应用动力学（kinetics）原理与数学模式，定量地 描述与概括药物通过各种途径（如静脉注射、滴注， 口服给药等）进入体内的吸收(Absorption)、分布 (Distribution)、代谢(Metabolism)和排泄 (Elimination)，即A．Ｄ．Ｍ．Ｅ过程的“量时”变化 或“血药浓度经时”变化的动态规律的一门科学。
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药动学和TDM
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与血药浓度密切相关的药动学参数
表观分布容积“V” 药物的表观分布容积是指体内药物量按此时体 内血药浓度溶解所需体液的理论体积。 蛋白结合率“P” 血液中药物-蛋白结合物占血液中药物总量的 百分率。 清除率“CL” 单位时间机体清除含药血浆的体积。
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药动学和TDM
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药物动力学
多种名称
➢ 药代动力学，药代学，药物代谢动力学，药物动力学，药动学，PK， ADME
➢ 吸收动力学 ➢ 代谢动力学 ➢ 消除动力学 ➢ 毒代动力学
体内过程
➢ 研究药物的吸收(A)、分布(D)、代谢(M)、排泄(E)等体内过程的规律 (ADME)
➢ 药动学参数实际上只能分析吸收、分布、消除（包括代谢和排泄） 规律
药动学和TDM
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药物体内动力学过程
一级动力学（恒比吸收、消除） dC/dt=-kC k:消除速率常数
零级动力学（恒量［速］、吸收消除） dC/dt=-k
▪ 非线性动力学（米氏方程） - dC/dt = Vm*C/(Km + C)
Vm：理论上的体内药物最大消除速度 Km：米氏常数。消除速度为1/2 Vm时的血药浓度
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药动学和TDM
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图例
C-T 曲线
lnC-T 曲线
一室(少见)
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二室(多数药物) 静注给药C-T曲线
药动学和TDM
三室(与内源物相近者)
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一级参数与二级参数
▪ 一级参数
➢ 药动学数学方程中变量前的系数 ➢ 例如：A，B，G，，β，γ
▪ 二级参数
➢ 由一级参数变换、计算所得 ➢ 例如：t1/2, K10, Vd, CL，K12, K21