非甾体抗炎药研究进展
非甾体抗炎药(NSAIDs)研究进展
用 X 线衍射获得 COX-1 和 COX-2 结构
Picot et al 1994, Kurumbail et al 1996
确定 COX-1 和 COX-2 构效关系
Kurumbail et al 1996 设计出高度选择性的COX-2特异性抑制剂西乐葆(塞来昔布)
在国内，其销量仅次于抗感染药，位居第二
不良反应多：在所有药物不良反应的报道中，NSAIDs占 25％。
NSAID的百年历史回顾
1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和疟疾 1860年：合成了水杨酸 1899年：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸 1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称 1960年：吲哚乙酸类药物—吲哚美辛上市 1971年：John Vane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs
第一届国际 COX-2 研讨会
无选择性 COX-2 抑制剂
对COX-1和COX-2的抑制无生物学和临床意义上的差别
倾向性(选择性) COX-2 抑制剂
COX-2 的 IC50 比 COX-1 低2至100倍 在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影响 COX-1 在高剂量时, 出现有临床意义的与COX-1相关的副反应
2005年，选择性COX-2抑制剂被禁用于缺血性心脏疾病、 血管疾病以及外周动脉疾病患者
特异性COX-2抑制剂不良反应可能机制：
特异性COX-2抑制剂正是通过抑制COX-2，显著地抑制 了前列腺素(PGI2）的生成，造成前列腺素和血栓素A2平 衡失调，引发血栓形成、血压升高等心血管风险。
Adapted from Kurumbail et al, 1996
非甾体抗炎药物镇痛机制研究进展
非甾体抗炎药物镇痛机制研究进展【摘要】疼痛（Pain）不仅会在精神上给患者带来不愉快，还会给患者造成生理功能上的紊乱，被称为“第五生命体征”，每年都会造成巨大的经济和社会负担，因此对镇痛类药物的研究就显得格外重要。
目前在临床上人们普遍使的镇痛药物主要为用阿片类的镇痛药物和非甾体抗炎药。
其中，阿片类镇痛药物尽管具有强效的镇痛效果，但其呼吸抑制、恶心呕吐等副作用让人望而生畏。
非甾体类抗炎药物具有较好的抗炎镇痛效果，是目前应用最广泛的抗炎镇痛药物之一。
目前，对非甾体类抗炎药物镇痛机制的研究，多集中于对环氧化酶的抑制作用，对其机制的探讨仍需深入。
本文通过对非甾体类抗炎药物多种镇痛机制的整理及总结，为临床上更好地应用非甾体抗炎药物并开发出更多高效低毒的镇痛药物奠定良好的理论基础。
【关键词】非甾体类抗炎药物；镇痛机制；环氧合酶抑制剂；体液免疫Research Progress on analgesic mechanism of non steroidal anti-inflammatory drugs[Abstract]Pain, the fifth Vital Sign, brings unpleasure to patients as well as the disorders of physiological function, leading to a huge of burden on economy and society. Therefore, the research on Analgesic is crucial. At present, opioids and non-steroidal anti-inflammatory drugs are the most widely used analgesic drugs. Among them, opioids have excellent effects, however, the side effects such as respiratory depression, nausea and vomiting are daunting. NSAIDs have a better effect on analgesic, it’s the most widely used medicine on inflammation pain. At present, most of the researches on the analgesic mechanism of NSAIDs mainly focus on the inhibition of cyclooxygenase, and the study of the mechanism still needs to be further studied. In this review, various analgesic mechanisms of non-steroidal anti-inflammatory drugs were summarized to lay a good theoretical foundation for better clinical application of them and the development of more high-efficiency and low-toxicity analgesic drugs..[Key words] non steroidal anti-inflammatory drugs; Analgesic mechanism; Cyclooxygenase inhibitor; humoral immunity非甾体抗炎药（Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs，NSAIDs）是一类不含有甾体结构的抗炎药，具有明确的抗炎、镇痛的作用。
非甾体类抗炎药物的研究进展(1)
氢麦角胺、苯噻啶、胃复安等药物同时服用,其药代动力学参数和代谢物均无明显的变化。
口服避孕药和抗抑郁药与本品共用,不影响佐米曲坦的疗效。
与心得安共用时,佐米曲坦的AUC值上升50%,而183C91的AUC值下降11%。
但当使用较小的剂量时则无以上的药代动力学参数变化。
6 结语上述资料表明,佐米曲坦对治疗急性偏头痛发作能取得迅速的满意效果,是目前治疗偏头痛的最有效的药物之一。
参考文献1 Castaner J.Z olmitriptan.Drugs of the Fut ure,1997,22(3)∶2602 Dixon R,Warrander A.The clinical pharmacokinetics of zolmitrip2 tan.Cephalagia,1997,17(Suppl18)∶S153 Seaber E,On N,Dixon RM,et al.The absolute bioavailability and metabolic disposition of the novel antimigraine componnd zolmitrip2 tan(311C90).B r J Cli n Pharmcol,1997,43(6)∶5794 Schoenen J,Sawyer J.Z olmitriptan[Z omig(TM,311C90)],a nov2el dual central and peripheral52HT I B/I D agonist:an overview of effi2 cacy.Cephalalgia1997,17(Suppl18)∶S285 Rapoport AM,Ramadan NM,Adelman J U,et al.Optimizing the dose of zolmitriptan(Z omig,311C90)for the acute treatment of mi2 graine2a multicenter,double2blind,placebo2controlled,dose range2 finding study.Neurology,1997,49(5)∶12106 Solomon G D,Cady R K,K lapper JA,et al.Clinical efficacy and tol2 erability of2.5mg zolmitriptan for the acute treatment of migraine.Neurology,1997,49(5)∶12197 Edmeads J G,Millson DS.Tolerability profile of zolmitriptan[Z omig (TM);311C90],a novel dual central and peripherally acting52 HT I B/II agonist.International clinical experience based on>3000 subjects treated with zolmitriptan.Cephalalgia,1997,17(Suppl18)∶S418 Palmer K J,Spencer CM.Z S Drugs,1997,7(6)∶4689 Rolan P.Potential drug interactions with the novel antimigraine com2 pound zolmitriptan[Z omig(TM),311C90].Cephalalgia,1997, 17(Suppl18)∶S21(收稿:1998-12-02 修回:1999-05-05)非甾体类抗炎药物的研究进展施桂英(中国人民解放军总医院风湿科,北京100853) 摘要 阿司匹林类的非甾体类抗炎药是治疗关节炎和风湿病的主要药物,其作用机制系通过抑制环氧化酶(COX)而减少前列腺素合成。
NAIDs研究现状
非甾体抗炎药的研究现状摘要:非甾体类抗炎镇痛药( NSAIDs) 是一类具有解热、镇痛、抗炎作用而非类固醇结构的药物, 因化学结构中缺乏激素具有的甾环故而得名。
它是急、慢性风湿性疾病的非类固醇一线治疗药物,主要用于炎症免疫性疾病的对症治疗,能有效缓解肌肉、关节及炎症免疫性疾病的局部疼痛、肿胀等,广泛用于腰背痛、牙痛、痛经、急性痛风、外伤或手术后疼痛、癌痛等的治疗,且无成瘾性和依赖性的特点[ 1 ]。
但最近的一系列临床撤药事件使我们认识到, 长期大量应用存在诱发心血管疾病的可能性与危害性。
本文就NSAIDs的发展简史、药理作用、药理分类、不良反应综述如下。
关键词: 非甾体抗炎药;研究进展;药理作用；不良反应；一NSA ID s的分类及作用机理（一）分类NSAIDs[ 2 ]有多种,按化学结构分为7大类:甲酸类、乙酸类、丙酸类、昔康类、昔布类、吡唑酮类、其他类。
还可根据其对花生四烯酸(AA)不同代谢途径作用分类:按其对环氧酶(COX) \脂氧酶的代谢途径作用强度不同可分为环氧酶抑制剂,环氧酶和脂氧酶抑制剂, 脂氧酶抑制剂;按对不同组织细胞中COX21及COX22作用强度不同又可分为COX21抑制剂、COX22抑制剂、非选择性COX抑制剂等(临床以血液中COX22的50%表示是否选择性抑制COX22) 。
（二）主要作用机理NSA IDs的药理作用机制主要是通过抑制环氧化酶[ 3 ],减少炎性介质前列腺素的生成,从而产生抗炎、镇痛、解热的作用。
但是由于NSA IDs特殊的分子结构,在胃粘液低pH 情况下NSA IDs呈非离子型状态,当进入中性环境的胃黏膜细胞时解离成离子型。
离子型不易跨膜,因而在细胞内积聚成高浓度而使细胞受损。
高浓度的水杨酸离子在细胞中积聚产生刺激就是其中之一。
另一方面, NSA IDs抑制环氧化酶(COX)活性[ 4 ],干扰花生四烯酸代谢,阻断前列腺素( PG)的生物合成。
PG具有多种生理功能,能抑制胃酸分泌及H +逆向弥散,增加胃黏液及碳酸氢盐分泌,维护黏膜微血管系统及正常的毛细血管通透性和黏膜的良好血流状态,从而提供有利于黏膜复原的环境; PG还能稳定溶酶体膜,减少溶酶体释放,保持内皮细胞的完整性。
非甾体抗炎药物研究进展
前列 腺 素有 抗 血栓 作 用 。各 种 损 伤 性 化 学 、 理 和 物 生物 因子 激 活 磷 脂 酶 Ａ 或 酰基 水 解 酶 水 解 细 胞 膜 磷 脂 ， 成 花 生 四烯 酸 ， Ｃ Ｘ ２催 化 加 氧 生 成 生 经 Ｏ 一 Ｐ 引起 组 织 的炎 症 反 应 ［ ］ 因此 ， ＡＩ ｓ的抗 Ｇｓ ６ 。 。 ＮＳ Ｄ 炎 作 用与 抑制 Ｃ 一 ＯＸ ２有 关 ， 为新 一 代 ＮＳ Ｄ 提 供 ＡＩ ｓ
制 ， 对血 小板 的抑 制 呈 可 逆 性 ， 且 因此 ， 关此 类 药 有
物 的心血 管作用 尚存在 争议 。
３ ５ 防 治 肿 瘤 ．
某些 ＮＳ Ｄ 能抑 制 与中性 粒细胞结 合 的磷 脂 ＡＩ ｓ
酶 Ａｚ 和磷酯 酶 Ｃ 以及 超氧 阴离子 的生成 ； 抑制 中性
粒 细 胞 活 化 和 Ｔ、 淋 巴 细 胞 增 殖 ； 制 溶 酶 体 酶 和 Ｂ 抑
核 细胞 、 巨噬细 胞 、 维 母 细 胞 、 管 平 滑肌 或 内皮 纤 血 细胞 等 细胞 接触 了 内毒 素 、 多 糖 、 脂 ＴＮＦ Ｉ 一 、Ｌ １等致 炎 因子或 细胞 因子 后 ， 这些 细胞 经 诱 导 可产 生 大 量 的 Ｃ Ｘ ２ 进 而促进 组 织大量 合 成致 炎性 Ｐ ， Ｏ 一， Ｇｓ 引起
Ｃ 一 在 细胞 内维持 机 体 的正 常 生理 功 能 ， ＯＸ １ 它在 胃 肠、 肾脏 等正 常组 织诱 导 产 生 的前 列 腺 素 （ Ｇｓ 可 Ｐ ）
保 护 胃肠 黏 膜 、 衡 肾 脏 血 流 量 。 内 皮 细 胞 释 放 的 平
发 症＿ 。２ ＿ １ ］ ０世 纪 ５ Ｏ年 代 ， 着 曲非 哇 酸 应 用 于 临 随
了 一 个 良好 的 发 展 方 向 。
【医学ppt课件】非甾体抗炎药(NSAIDs)(Non-Steroid Anti-Inflammat
传统NSAIDs的胃肠损伤严重 胃肠道毒性
一早——更早期发生：
服用萘普生仅1周，即有19％
的患者出镜下胃溃疡3
服用双氯芬酸仅2周，即造成68％-75%的
健康人小肠损伤
二高——发生率高
胃肠道不耐受: 发生率高达50％ 镜下溃疡: 发生率15-25%
PLA2
X 甾体抗炎药
5-HPETE 脂氧酶 花生四烯酸
LTS
环氧化酶COX
X 非甾体抗炎药
过敏、炎症 支气管收缩
特异性 COX-2 抑制剂(COXIB) >100 倍 COX-2 选择性 在最高剂量也不明显抑制人体内COX-1(无胃肠溃疡或血 小板作用)
NSAIDs最新分类
NSAIDs
COX-2抑制剂
传统NSAIDS
昔布类 塞来昔布（西乐葆） 罗非昔布（万洛）
水杨酸类 阿斯匹林
苯胺类 (泰诺林/百服宁)
产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛 芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类 （吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。
非甾体抗炎药的历史回顾
1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两 种同工酶
1998年：根据COX理论研制的三个昔布类特异性COX-2抑 制剂相继诞生了 塞来昔布——辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布——默沙东公司的万络 帕瑞昔布——辉瑞公司的特耐（静脉注射用）
NSAID的作用与适应症
NSAID的作用 镇痛 抗炎 解热 降低血小板功能
NSAID的适应症
各种关节炎 非关节风湿病（1/10的人会患病） 牙痛 经痛 胆、肾绞痛 运动性挫伤 术后疼痛 发热 ALEHEIMER（老年痴呆） 心脑血管栓塞
NSAID的副作用
非甾体抗炎药的重要性和抑制剂的研究进展
国内非甾体抗炎药使用状况（九五期间）
北京、上海、天津、哈尔滨、武汉、西安、
长沙、杭州、广州等城市医院购药金额
双氯芬酸（扶他林） 扑热息痛
布洛芬
康泰克
阿司匹林 双氯芬酸/米索前列醇
尼美舒利
散利痛
感冒通
消炎痛
NSAID的历史
(Non-Steroid Anti-Inflammatory Drug)
1700年－白柳树皮治疗发热 1829年－Leroux从柳树皮中分离出水杨甙 1853年－Hoffman－乙酰水杨酸 1899年－Dreser－阿司匹林
•抑制环氧化酶COX •抑制脂氧酶5-LOX •同时抑制环氧化酶和脂氧酶
研究点 2—阻断趋化因子
环氧化酶-2 (COX-2)抑 制剂
新一代NSAID
环氧化酶-2 (COX-2) 的研究历史
白介素(IL-1)能诱导细胞合成 COX 蛋白 Raz et al, 1989
糖皮质激素能抑制 IL-1 诱导的 COX 活性
NSAID 分类
NSAID
水杨酸类 阿斯匹林
苯胺类
对乙酰氨基酚 (泰诺林/百服宁)
非那西林
有机酸类
昔布类 万络 西乐保
吲哚类（酪酸） 消炎痛（吲哚美辛） 舒林酸（奇诺力） 双氯芬酸（扶他林）
昔康类 美洛昔康 （莫比可）
奈基烷酸 奈丁美酮 （瑞力芬）
丙羧 奈普生 布洛芬 芬必得
NSAID的作用及作用机制
共有的不良反应： 胃肠道毒性 肾脏毒性 过敏反应 肝脏毒性
胃肠道毒性
最常见、最严重的不良反应 抑制PGI2的生成，非由直接刺激造成 最常见主诉
恶心 消化不良 上腹部的烧灼感 烧心 所有的NSAID均具有
新型非甾体抗炎药洛索洛芬钠的研究进展
与抗凝药物的相互作用
02
洛索洛芬钠可增强抗凝药物的作用，合用时需密切监测凝血指
标。
与利尿药物的相互作用
03
洛索洛芬钠可降低利尿药物的疗效，合用时需调整利尿药物的
剂量。
03
洛索洛芬钠的临床研究
临床试验设计
随机分组
将患者随机分为实验组和对照组，以评估洛索洛 芬钠的治疗效果。
双盲法
实验组和对照组的患者在接受治疗时，都不知道 自己属于哪一组，以避免主观偏见。
详细描述
洛索洛芬钠是一种非甾体抗炎药，其化学结构与传统的非甾体抗炎药不同， 具有较低的副作用和较高的疗效。该药物具有显著的抗炎、镇痛和退热作用 ，同时对胃肠道的副作用较小，适合长期使用。
发现与研发历程
总结词
洛索洛芬钠的发现经过了漫长的研发历程，最终通过临床试验证明了其安全性和 有效性。
详细描述
洛索洛芬钠的研发历程充满了曲折和艰辛。最初，研究人员发现了一种具有抗炎 作用的化合物，经过多次试验和改进，最终得到了洛索洛芬钠。该药物经过严格 的临床试验，证明了其安全性和有效性，最终获得了批准上市。
要点一
完善知识产权布局
对于制药企业和科研机构而言，要重视知识产权保护， 完善知识产权布局，确保自己的研发成果和产品受到充 分保护。
要点二
加强国际合作
在国际合作方面，制药企业和科研机构要加强与国外同 行的交流与合作，共同推进洛索洛芬钠领域的技术创新 和产业发展。
感谢您的观看
THANKS
安全性评估
通过观察患者的不良反应发生情况，评估洛索洛芬钠的安全性。
04
洛索洛芬钠的研发前景与 挑战
研究进展与趋势
早期研究
洛索洛芬钠作为非甾体抗炎药，具有解热、镇痛和抗炎的作用，早期研究主要集中在开发其治疗各种疼痛和炎症疾病的可能 性。
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花生四烯酸代谢
感染或理化因素 细胞膜 磷酯酶A2 脂氧合酶 花生四烯酸 皮质激素
血 小 板 羟基二十碳四烯酸
白 细 胞
白三烯(LTs)
环氧化酶 内过氧化物合酶 （PGG2 PGH2）
NSAIDs
前列环素 ( PGI2 )
前列腺素 ( PGE1 , PGE2 )
血栓素A2 ( TXA2 )
环氧合酶的生理病理功能
COX-2
前列腺素 PGE2, PGI2, TXA2
发炎?
胃粘膜保护 肾功能 血小板功能 调节血流
最初的COX概念
发炎 疼痛 发热
T细胞发育 胃粘膜损伤愈合 肾功能的修复
骨小梁形成
修正后的COX概念
新型NSAIDs临床研究现状
特异性/倾向性COX-2抑制剂（SCOX2I/PCOX-2I）的疗效并不优于传统NSAIDs SCOX-2I/PCOX-2I的严重胃肠道副作用明显低 于传统NSAIDs SCOX-2I总的副作用发生率与传统NSAIDs无 明显差别 SCOX-2I的严重心脑血管副作用发生率高于传 统NSAIDs
COX-2
前列腺素 E2 (肾 )
血栓素 A2 (血小板)
前列环素 (胃肠粘膜)
炎性前列腺素
非甾体类药物 促发炎症
生理保护功能 副 作用
抗炎镇痛作用
COX同功酶理论的临床价值
解释了NSAIDs抗炎的机制及其副作用的机制 全面评价了既往NSAIDs
根据对COX-1和COX-2抑制程度的不同（COX-1/COX-2）将
COX-1参与炎症
COX－1和COX－2同时存在于 类风湿性关节炎患者的滑膜组织及 体外培养的类风湿滑膜细胞 （巨噬、纤维母、内皮及单核）
COX同功酶的新认识
COX-2具有生理作用
COX-2具有促进组织修复作用 鼠急性胃黏膜损伤有高表达的 COX－2ｍRNA 特异性COX-2抑制剂延迟溃疡愈合 人与动物肾生来表达COX -1和 -２ 新生鼠的肾单位和膀胱有高水平 COX-2并参与肾发育 COX－2表达增加 梗塞心肌的内皮和肌细胞 扩张心肌病纤维化的心肌细胞 内皮细胞中防护血管损伤 保护心肌 敲出COX－2的鼠发生心肌纤维化 特发肺纤维化患者不表达COX－2 （致纤维化）
二组疗效相当 N Engl J Med 2000, 343:1520
29.3 16.4 6.3 6.6 2.1 0.6 0.4 0.5
28.5 16.1 6.5 5.9 4.5 1.4 0.1 0.4
OA(骨关节炎)患者 >5 mm 溃疡发生率 (％)
12周 Rofecoxib 25mg/d 50mg/d 1.8 5.5 24周 4.6 11.6
引言
NSAIDs（非甾体类抗炎药）的发展、适应 症和副作用 环氧化酶生理病理作用研究的新进展 临床试验总结 常用NSAIDs的评价
NSAIDs的药理作用
解热 镇痛 抗炎
NSAIDs的适应证
各种非感染性急慢性关节炎 非关节风湿病 癌性疼痛 牙痛 痛经 胆、肾绞痛 运动性损伤 术后疼痛 发热
NSAIDs的发展
布洛芬
安慰剂
NSAIDs分为： COX-1特异性抑制剂（SCOX-1I） COX非特异性抑制剂（NSCOXI） COX-2倾向性抑制剂（PCOX-2I） 特异性COX-2抑制剂（SCOX-2I） 研究新型NSAIDs药物的设想 SCOX-2I ：Celecoxib Rofecoxib 等昔布类药物的诞 生
COX同功酶的新认识
RA 临床改善率(双盲) **(%)
研究６ 安慰剂 celebrex celebrex celebrex 100mg 200mg 400mg 500mg 2/日 2/日 2/日 2/日 29 41* 44* 38* 35* 研究７ 24 30 38*∆ 36* 42*∆
萘普生
*与安比，p<0.05 ∆ 与celebrex 100 mg 2/日，p<0.05 * *ACR 20%
古希腊、罗马用柳树皮叶等 1860 合成水杨酸 1899 阿司匹林 1950s 保泰松 1960s 消炎痛 1970s 布洛芬、双氯芬酸、萘普生、炎痛喜康 1980s 舒林酸、阿西美幸 1990s 萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、 特异性 COX-2 抑制剂
NSAIDs的副作用
上消化道反应 肝脏毒性 肾脏损害 血液系统损害 过敏性反应 神经系统损害 其它
NSAIDs作用机理的研究
还氧化酶理论的提出 1971年，Jon Vane 环氧化酶（Cyclooxygenase, COX）理论 还氧化酶同功酶的发现 20世纪90年代初 Xie et al., Proc Natl Acad Sci 1991 Kujubu et al., J Biol Chem 1991 O‘Banion et al., J Biol Chem 1991 COX-1 生理性酶 看家酶 COX-2 病理性酶 诱导酶 COX理论的新认识 20世纪90年代末本世纪初 不能将COX-1和COX-2的生理和病理作用绝对分离
RA患者(12周) 内窥镜胃肠道溃疡发生率(％)
celecoxib
100mg 200mg
2/日 2/日 2/日
6.0 4.0 26.0
萘普生
500mg
安慰剂
4.0
RA治疗对比(9个月) ％
Rofecoxib 萘普生 (n=4047, 50mg/d) (n= 4029,1g/d) 撤药率 因副作用 无效 其他 胃肠道副作用 (每100个病人年 ) PUB (每100个病人年 ) 心梗 死亡
花生四烯酸
激活 COX-1 生成 胃黏膜 小肠 肾脏 血小板 生理作用 内毒素 细胞因子 分裂素 糖皮质激素 NSAIDs
COX-2 产生
炎症部位 －巨噬细胞 －滑膜细胞 －内皮细胞 －软骨细胞 －肠癌细胞 炎症反应
抑制
COX 概念 ( 1995 )
内毒素 , 细胞因子Βιβλιοθήκη ,花生四烯酸有丝分裂原
COX-1
COX－1
内环境稳定 保护胃黏膜 调节血小板 巨噬细胞分化
COX－2
病理的 炎症 疼痛 发热 异常调节的增殖 组织修复 生理的 生殖 肾功能 其他 发育 肾
Crofford LJ. Arth Rheum 2000, 43: 4-13
更新的COX概念
COX-1
前列腺素 PGE2, PGI2, TXA2