环孢素与他克莫司对比1精品PPT课件
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他克莫司替代环孢素治疗再生障碍性贫血
他克莫司治疗AA的临床实践
Xianmin Zhu,et al.Blood Cells,Molecules and Diseases 53(2014)157-160.
他克莫司治疗AA的临床实践报告
他克莫司+ATG （n=13）
CsA+ATG （n=24）
CR 7（54%） 10（42%）
PR 4（31%） 8（33%）
董琪娥，等.中华医学杂志，2013，93,1541-1545.
他克莫司治疗AA的临床实践
试验方法
• 13例SAA患者进行ATG+他克莫司免疫抑制治疗，评价疗效 • 并与先前24例ATG+CsA治疗的SAA患者进行疗效比较
他克莫司 ATG 甲泼尼龙 G-CSF
剂量 0.1mg/kg 3.5mg/kg 1mg/kg 5mg/kg
用药途径 IV/PO IV IV IM
他克莫司血药浓度维持在8-12ng/ml以上（第一年）
频次 BID QD QD QD
用药时间（天） 1-＞365 1-5 1-14 1-ANC＞0.5
Xianmin Zhu,et al.Blood Cells,Molecules and Diseases 53(2014)157-160.
IL-2转录
他克莫司治疗AA的体外实验
他克莫司对重型再生障碍性贫血患者效应T细胞抑制作用的研究
研究方法 16例SAA患者，骨髓通过免疫磁珠分选CD8+HLA-DR+T细胞 分别加入不同浓度IL-2和他克莫司，培养细胞增殖 分别加入IL-2、他克莫司、环孢素，并设对照组，培养并活化后测定T 细胞内TNF-β表达水平
他克莫司与药物的相互作用
他克莫司主要经由肝脏细胞色素P450 3A酶系代谢 抗真菌药（三唑类）、大环内酯内抗生素、钙拮抗剂均会抑制肝酶导致他克
免疫抑制剂他克莫司ppt
多项临床试验证实，他克莫司在肾移植、肝移植和心脏移植中能有效降低排斥反应发生率 ，提高移植物存活率。此外，他克莫司在风湿性疾病、自身免疫性肝炎和系统性红斑狼疮 等治疗中也有一定疗效。
安全性评估
长期使用他克莫司可能导致肾功能损害、高血压、糖尿病和感染等不良反应。近年来，随 着药物剂量的个体化和监测手段的改进，他克莫司的安全性得到一定程度的提高。
孕妇和哺乳期妇女
孕妇和哺乳期妇女在使用他克莫司时应权衡治疗利弊，并咨询医生的 建议。
05
他克莫司的研究进展与未来展 望
研究进展
药理作用机制研究
他克莫司通过抑制T细胞活化、细胞因子产生和细胞增殖发挥免疫抑制作用。近年来，研 究发现他克莫司对某些自身免疫性疾病和移植排斥反应具有较好的疗效。
临床试验进展
肾功能损害
他克莫司可能导致肾功能损害 ，表现为肌酐升高、蛋白尿等
。
高血压和糖尿病
一部分患者在使用他克莫司后 可能出现高血压和糖尿病的症
状。
神经系统副作用
少数患者可能出现神经系统副 作用，如震颤、抽搐等。
药物相互作用与注意事项
避免同时使用增强免疫抑制的药 物
他克莫司与某些药物同时使用可能会产生 相互作用，增强免疫抑制作用，增加感染 的风险。
用于多种疾病治疗
他克莫司在临床上广泛应用于肾脏移植、肝脏移 植和某些自身免疫性疾病的治疗。
改善患者预后
在移植手术后使用他克莫司，有助于降低排斥反 应的发生率，提高患者的生存率和生活质量。
不良反应与副作用
01
02
03
04
感染风险增加
由于免疫抑制作用，使用他克 莫司的患者感染的风险增加， 特别是肺部感染和尿路感染。
02 他克莫司在免疫抑制中的作用
安全性评估
长期使用他克莫司可能导致肾功能损害、高血压、糖尿病和感染等不良反应。近年来，随 着药物剂量的个体化和监测手段的改进，他克莫司的安全性得到一定程度的提高。
孕妇和哺乳期妇女
孕妇和哺乳期妇女在使用他克莫司时应权衡治疗利弊，并咨询医生的 建议。
05
他克莫司的研究进展与未来展 望
研究进展
药理作用机制研究
他克莫司通过抑制T细胞活化、细胞因子产生和细胞增殖发挥免疫抑制作用。近年来，研 究发现他克莫司对某些自身免疫性疾病和移植排斥反应具有较好的疗效。
临床试验进展
肾功能损害
他克莫司可能导致肾功能损害 ，表现为肌酐升高、蛋白尿等
。
高血压和糖尿病
一部分患者在使用他克莫司后 可能出现高血压和糖尿病的症
状。
神经系统副作用
少数患者可能出现神经系统副 作用，如震颤、抽搐等。
药物相互作用与注意事项
避免同时使用增强免疫抑制的药 物
他克莫司与某些药物同时使用可能会产生 相互作用，增强免疫抑制作用，增加感染 的风险。
用于多种疾病治疗
他克莫司在临床上广泛应用于肾脏移植、肝脏移 植和某些自身免疫性疾病的治疗。
改善患者预后
在移植手术后使用他克莫司，有助于降低排斥反 应的发生率，提高患者的生存率和生活质量。
不良反应与副作用
01
02
03
04
感染风险增加
由于免疫抑制作用，使用他克 莫司的患者感染的风险增加， 特别是肺部感染和尿路感染。
02 他克莫司在免疫抑制中的作用
免疫抑制剂他克莫司ppt课件
——中国药理学会第三届全国治疗药物监测学术年会
11
不良反应临床分析
在给予患者他克莫司免疫抑制治疗的过程中应定期监测血 药浓度和相关生理生化指标，一旦出现不良反应，应及时 调整药物剂量或种类。并给予积极对症处置，从而改善预 后减少不可逆损害性毒副作用的发生率尽量使用药者健康 利益最大化药源性损害最小化真正达到安全有效经济适当 的药物治疗目标。
伏立康唑、克霉唑、曲康唑 2、大环内酯类药物：红霉素、克拉霉素、阿奇霉素 3、其它抗菌药物：氯霉素、甲硝唑 4、抗病毒药物：利托那韦、奈韦拉平、齐多夫定、拉米夫定 5、钙拮抗剂：非二氢吡啶类地尔硫卓、维拉帕米 6、中成药：五酯胶囊、小檗碱 7、消化系统药物：西沙比利、西咪替丁 降低他克莫司血药浓度 肝药酶诱导剂，如：利福平、异烟肼、苯巴比妥、苯妥英钠、 卡泊芬净、卡马西平
——石炳毅等. 中华器官移植杂志, 2010, 31
6
主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
7
他克莫司药理作用
免疫抑制作用 促神经再生作用 抗特应性皮炎作用 抗类风湿性关节炎 治疗重症肌无力 治疗肾病综合征
26
总结
他克莫司临床应用广泛，但治疗窗窄、 个体差异大、药物浓度易受多种因素影响。
因此，明确其药理作用和疗效、药物相 互作用、不良反应，实行治疗药物监测及时 调整剂量，实现临床安全、有效、个体化用 药
27
28
血液系统常见：贫血、白细胞减少、血小板
减少、白细胞增多、红细胞分析异常；
神经系统常见：癫痫发作、意识障碍、感觉
异常和迟钝、外周神经病变、眩晕、书写障碍、 神经系统失调 。
11
不良反应临床分析
在给予患者他克莫司免疫抑制治疗的过程中应定期监测血 药浓度和相关生理生化指标，一旦出现不良反应，应及时 调整药物剂量或种类。并给予积极对症处置，从而改善预 后减少不可逆损害性毒副作用的发生率尽量使用药者健康 利益最大化药源性损害最小化真正达到安全有效经济适当 的药物治疗目标。
伏立康唑、克霉唑、曲康唑 2、大环内酯类药物：红霉素、克拉霉素、阿奇霉素 3、其它抗菌药物：氯霉素、甲硝唑 4、抗病毒药物：利托那韦、奈韦拉平、齐多夫定、拉米夫定 5、钙拮抗剂：非二氢吡啶类地尔硫卓、维拉帕米 6、中成药：五酯胶囊、小檗碱 7、消化系统药物：西沙比利、西咪替丁 降低他克莫司血药浓度 肝药酶诱导剂，如：利福平、异烟肼、苯巴比妥、苯妥英钠、 卡泊芬净、卡马西平
——石炳毅等. 中华器官移植杂志, 2010, 31
6
主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
7
他克莫司药理作用
免疫抑制作用 促神经再生作用 抗特应性皮炎作用 抗类风湿性关节炎 治疗重症肌无力 治疗肾病综合征
26
总结
他克莫司临床应用广泛，但治疗窗窄、 个体差异大、药物浓度易受多种因素影响。
因此，明确其药理作用和疗效、药物相 互作用、不良反应，实行治疗药物监测及时 调整剂量，实现临床安全、有效、个体化用 药
27
28
血液系统常见：贫血、白细胞减少、血小板
减少、白细胞增多、红细胞分析异常；
神经系统常见：癫痫发作、意识障碍、感觉
异常和迟钝、外周神经病变、眩晕、书写障碍、 神经系统失调 。
他克莫司替代环孢素治疗再生障碍性贫血PPT课件
H-W. Xin et al，Br J Clin Pharmacol 2007，64 :4 469–475
他克莫司与药物的相互作用
H-W. Xin et al，Br J Clin Pharmacol 2007，64 :4 469–475
几点思考
为单臂研究，未采取随机前瞻性研究 样本量小，对疗效及副反应的评价可能不客观 他克莫司免疫抑制强度强于环孢素， 治疗后感染风险？ 治疗后PNH克隆？ 他克莫司有效血药浓度的范围
THANK
YOUBiblioteka SUCCESS2019/4/15
五脂胶囊，一种肝脏保护剂，主要成分为五味子甲素提取物（SchE），对肝
微粒体细胞色素P450 3A有明显抑制作用
他克莫司与药物的相互作用
12名健康受试者 D1 口服单次剂量他克莫司（2mg）前、0.25h、0.5h、0.75h、1h、1.5h、2h、 3h、4h、6h、8h、12h、24h抽血测试药物浓度 D2-14 D15 SchE 3粒BID 重复D1过程
钙调神经磷酸酶
亲环素（嗜环蛋白A）
FKBP FK506结合蛋白 NF-AT 活化T细胞核因子蛋白
IL-2转录
他克莫司治疗AA的体外实验
他克莫司对重型再生障碍性贫血患者效应T细胞抑制作用的研究
研究方法 16例SAA患者，骨髓通过免疫磁珠分选CD8+HLA-DR+T细胞 分别加入不同浓度IL-2和他克莫司，培养细胞增殖 分别加入IL-2、他克莫司、环孢素，并设对照组，培养并活化后测定T 细胞内TNF-β表达水平
董琪娥，等.中华医学杂志，2013，93,1541-1545.
他克莫司治疗AA的临床实践
试验方法
他克莫司和环孢素A在尸肾移植中应用的对比研究
他克莫司是继环孢素 ! （ /0! ） 之后应用于临床器 ［"］ 官移植的新型免疫抑制药物。体外研究表明 ， 他克 莫司的免疫抑制活性比 /0! 强 ") 到 ")) 倍。 ".’. 年 国外开始将他克莫司应用于临床器官移植， 并取得了 ［,］ ， 引起了人们的日益重视。国内应用他 良好的效果 克莫司的时间较短， 对其应用的临床经验尚需进一步 积累。我们于 "... 年 1 月 2 ,))) 年 ") 月对 ""# 例尸 肾移植患者进行了他克莫司和 /0! 的临床应用对比 观察， 以便为临床肾移植合理选择免疫抑制剂提供参 考。 ! 资料与方法 男 .+ 例， 女 ,$ 例， 年龄 " % " 一般资料 ""# 例患者， 慢性肾 "# 2 1, 岁。原发病为慢性肾小球肾炎 .’ 例， 盂肾炎 * 例， 糖尿病肾病 $ 例， 双侧多囊肾 $ 例， 34! 肾 病 + 例， 双侧尿路结石 , 例， 狼疮性肾病 " 例。所有病 人均为首次接受肾移植， 供受者全部为 !56 血型相 合， 组织相容性抗原配型均为半相合以上； 术前淋巴细 阴性； 移植肾的热缺血和冷缺血时间 胞毒试验 （/7/ ） 均差异无显著性； 供受者肝功能全部正常， 但有 "$ 例 患者 850!4 阳性； 供受者检查巨细胞病毒 （ /9:） 抗原 均为阴性。 术后持续应用他克莫司， " % , 病例分组 （ "）! 组： 其中男 +$ 例， 女 "" 例， 年龄 ,1 2 1, 岁， 平均 共 $* 例， （,）5 组： 术后持续应用 /0!， 共 ** 例， 其中 $" % , 岁。 男 $* 例， 女 ") 例， 年龄 "# 2 *# 岁， 平均 +. % 1 岁。两 组患者采用随机分组， 两组患者间性别、 年龄、 术前及 术中等情况均具有可比性。 （ +）/ 组： 术后开始应用 ， 出现顽固性急性排斥反应后将 /0! /0! 转换为他克
环孢素与他克莫司对比课件
06
环孢素与他克莫司的未 来研究方向与展望
新药研发与临床试验进展
针对不同适应症的环孢素 和他克莫司新药研发
针对免疫系统相关疾病，如红斑狼疮、类风 湿性关节炎等，开展新药研发和临床试验， 以寻找更有效、副作用更小的药物。
新型给药方式的研究
研究环孢素和他克莫司的新型给药方式，如 口服、吸入、透皮等，以提高药物的生物利
案。
注意事项与特殊人群用药
肝功能不全者慎用
对于肝功能不全的患者，使用环孢素 和他克莫司时应谨慎，并定期监测肝 功能。
肾功能不全者慎用
对于肾功能不全的患者，使用环孢素 和他克莫司时应谨慎，并定期监测肾 功能。
孕妇及哺乳期妇女用药
孕妇及哺乳期妇女在使用环孢素和他 克莫司时应权衡利弊，并严格遵循医 生的建议。
他克莫司
作用机制与环孢素相似，也是抑制T淋巴细胞活性。它主要作用于T细胞和B细胞 ，阻止其增殖和活化。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
适用人群与适应症
环孢素
适用于预防和治疗器官移植排斥反应，以及治疗某些自身免 疫性疾病，如银屑病、狼疮等。
他克莫司
同样适用于预防和治疗器官移植排斥反应，特别是对于肝脏 和肾脏移植患者。此外，它还用于治疗某些自身免疫性疾病 ，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等。
02
环孢素与他克莫司的药 代动力学
吸收与分布
环孢素
口服吸收不完全，生物利用度约 为30%，食物可增加其吸收。分 布广泛，主要分布于血液、肝脏 和肾脏。
他克莫司
口服吸收迅速，生物利用度接近 100%，食物不影响其吸收。分布 广泛，主要分布于血液、肝脏和 肾脏。
代谢与排泄
环孢素
主要在肝脏代谢，代谢产物由肾脏排 泄。排泄缓慢，半衰期约为12小时 。
环孢素A和他克莫司对肾移植受者外周血淋巴细胞活性影响的比较
ｔ ｎ ｐ ｏ ｅ ｕ ｅ Ｍ ｅ ｈ ｄ ： ｂ ａｎ ｄ ｈ ｐ ｒ ｉ ｄ ｖ ｎ ｕ ｌ ｏ ｆＲ Ｒｓｂ ｆ ｒ ｘ， ｈ ｎ ｉ ｌ ｔｄ Ｐ Ｍ Ｃ ｂ ｃ ｉ ｄ ｎ ｉ ・ ｒ ｄ ｅ ｔｃ ｎ ｒ － ｉ ｒｃ ｄ ｒ ． ｔ ｏ ｓ Ｏ ｔｉ ｅ ｅ ａ ｉ ｚ ｅ ｏ ｓｂ ｏ ｄ ｏ Ｔ ｅ ｏ ｅＴ ｔ ｅ ｏ ａｅ Ｂ ｏ ｎ ｅ ｓ ｙＦｉｏ ｅ ｓｔ ｇａ ｉｎ ｅ ｔ ｆ ｌ ｙ ｉ ｕ ａ ｉｎ ｇ ｔ ．Ａｆ ｒｉｃ ｂ ｔ ｇ ｉ ＭＩ ６ ０，ｃ ｉ ｓ ｓ ｅ ｓ ｎ ｗａ ｌｃ ｄ ｉ ｔ ｃ ｏ ｌ ｔｓｗｉ ６ ｗ ｌ ｍｉｒ ｐ ａｅ ．Ｃ ｎ ａ ａ ａ ｉ ａ ｄ Ｃ — ｏ ｔ ｕ ａｉ ＲＰ １ ４ ｅ ｎ ｎ ｎ ｅ ｕ ｐ ｎ ｉ ｓｐ ａ ｅ ｎ ｏｍｉｒ ｐ ａｅ ｔ ９ ｅｌ ｃ ｏ ｌ ｔｓ ｏ ｃ ｎ ｖ ｎ Ａ ｎ ａ ｌ ｏ ｈ ｌ ｌ
著较低 。将术前淋 巴细胞的体外药敏试验与术后治疗性 Ｔ Ｍ 合理结合 ， Ｄ 是改进个体化免疫抑制方案 的举措 之一 。 ［ 关键词 】 环孢 素 Ａ； 他克莫 司 ； 肾移植 ； 外周 血单 核细胞 ； 二苯 基 四氮唑溴盐 （ ｒ ＭＹ ）
Ｃｏ ｐ ｒｓ ｎ ｏ ｍ ｍ ｕｎ ｓ ｐｒ ｓｉ ｅ ｅ ｃ ｃ ｆｃ ｃｏ ｐｏ ｉ ａ ｄ ｔ ｃ ｏｉ ｕｓｏ ｍ ａ ｉｏ ｆｉ ｏ ｕｐ ｅ ｓｖ ｆ ａ ｙ ｏ ｙ ｌ ｓ ｒｎｅ Ａ ｎ ａ ｒ ｌｍ ｎ ｉ
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他克莫司替代治疗环孢素A不耐受的非重型再生障碍性贫血的临床分析
他克莫司替代治疗环孢素A不耐受的非重型再生障碍性贫血的临床分析再生障碍性贫血是一种由于骨髓干细胞功能障碍引起的贫血、白细胞减少和血小板减少的疾病。
环孢素A是一种常用的免疫抑制剂，用于再生障碍性贫血的治疗。
有些患者对环孢素A存在不耐受情况，这就需要寻找替代治疗方案。
本文将对使用他克莫司替代治疗环孢素A不耐受的非重型再生障碍性贫血的临床分析进行探讨。
再生障碍性贫血是一种骨髓干细胞受损导致的疾病，表现为贫血、白细胞减少和血小板减少。
环孢素A是一种免疫抑制剂，通过抑制T淋巴细胞活化和增殖，从而减少免疫功能异常导致的骨髓干细胞损害。
环孢素A被广泛应用于再生障碍性贫血的治疗中。
有些患者对环孢素A存在不耐受情况。
不耐受可能表现为肝肾功能异常、感染风险增加、细胞毒性增加等。
对于这部分患者，需要寻找替代治疗方案，以达到有效的治疗效果并减少不良反应的发生。
他克莫司是一种新型的免疫抑制剂，与环孢素A相比，他克莫司具有更强的选择性、更低的细胞毒性和更小的药物相互作用，因此被认为是一种潜在的环孢素A替代治疗药物。
针对他克莫司替代治疗环孢素A不耐受的再生障碍性贫血患者，我们进行了一项临床分析，旨在评估他克莫司的疗效和安全性，为临床实践提供参考依据。
本研究纳入了25例环孢素A不耐受的非重型再生障碍性贫血患者，其中男性13例，女性12例，年龄范围18-65岁。
所有患者均停用环孢素A治疗，并开始使用他克莫司替代治疗。
疗程为连续6个月，首月剂量为0.6mg/kg，分2次口服。
治疗期间定期复查患者的血常规、肝肾功能等指标，并记录不良反应的发生情况。
治疗结束后对比患者的临床疗效，包括贫血、白细胞减少和血小板减少的改善情况，以及不良反应的发生情况。
研究结果显示，在他克莫司替代治疗后，21例患者的贫血得到了明显改善，血红蛋白水平显著升高；23例患者的白细胞减少得到了改善，白细胞计数明显增加；18例患者的血小板减少得到了改善，血小板计数明显增加。
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*活化IL-2非依赖性T细胞的活性; *提高B细胞的功能,使抗体产生增加; *增加CD8+ T细胞和NK细胞的活性。
IL-10在急性排异反应中的作用
*急性排异肾组织中IL-10表达增加。 *给予外源性IL-10可以加重移植物排异反应，而用IL-10抗体 则能明显延长移植物的存活时间。
IL-10在狼疮性肾炎中的作用
生。 *FK506免疫抑制作用是CsA的100倍。
循证医学证据
他克莫司/MTX抗II-IVGvHD优于CsA/MTX
纳入研究的质量等级均较高
药物代谢动力学
药代动力学—吸收
他克莫司
脂溶性，经胃肠道吸收；空腹时 吸收速率和程度最大，高脂饮食 降低其生物利用度，但胆汁不会 影响其吸收； 用药1-3小时血药浓度达峰值。
他克莫司的免疫作用机制
T细胞
离子 通道
细胞核
信号 T细胞受体 细胞外 细胞内
脱磷酸作用
IL-2基因
他克莫司免疫作用机制： FK506-FKBP12复合物通过抑
制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶 抑制活化T细胞核因子(NF-AT) 活性，从而降低IL-2的转录水平， 抑制T细胞活化而发挥免疫抑制作用
FK506能抑制B细胞（抑制IL-10 、IL-8）
PAI) 抑制基质降解酶的活性（MMPs、PA）。 *TGF-β抑制上皮细胞、内皮细胞生长。 对肾小球系膜细胞、成纤维细胞，TGF-β具有双重作用， 高浓度是抑制细胞增殖，低浓度时促进细胞增生。 *TGF-β诱导肾小管上皮细胞转分化为可以产生大量ECM的
肌 成纤维细胞。
他克莫斯 vs CsA
*FK506能更有效地抑制IL-10的产生。 *CsA刺激TGF-β的产生,FK506抑制TGF-β的产
B 细胞
• 环孢素选择性、可逆性抑制IL-2介 导的T淋巴细胞增殖,主要作用在免 疫反应的诱导期，即抗原识别和克 隆增殖阶段，对细胞免疫和胸腺依 赖性抗原的体液免疫有较高的选择 性抑制作用。
1)环孢素抑制辅助T淋巴细胞产生和释放IL-2
B 细胞 B 细胞 2)环孢素抑制细胞毒性T细胞增殖
CD4
CD4
*SLE患者外周血IL-10分泌细胞数明显较正常人多; *SLE活动时，血清中IL-10水平明显增高; *动物实验发现给予外源性IL-10能诱发SLE; *NZB/W小鼠给予抗IL-10抗体能预防SLE的发生。
TGF-β在肾脏纤维化中的作用
*TGF-β增加细胞外基质蛋白合成，减少其正常降解。 基底膜成分（Ⅳ型胶原、硫酸肝素） 间质基质成分（ⅠⅢ型胶原、纤连蛋白） *TGF-β促进ECM积聚通过激活基质降解抑制酶(TIMPs、
环孢素在血液中的分布
血浆中游离的 环孢素 3.3-4.7%
淋巴细胞 4-9%
29.7%-42.3% 血浆中与脂蛋白结合
粒细胞 5-12%
红细胞 41%-58% %
他克莫司在血液中的分布
HDL 血浆蛋白
白细胞
LDL
VLDL 及 游离他克莫司 各占0.14%
红细胞 85~95%
分布对他克莫司不良反应的影响
生物利用度：儿童7-55%； 成人732%；平均口服生物利用度20-25%
服用方法：宜空腹或至少进食前1小时 或进口服生物利用度约为
30％，可随治疗时间的延长和药物 剂量的增加而增加。
• 口服后达峰时间约为 2.5h。
由于环孢素对胃部有刺激，不宜空腹 服用，最好饭后吃。
环孢素与他克莫司的区别
药学部 临床药学
内容提要
• 药理学 • 药代动力学 • 不良反应（肾毒性） • 血药浓度监测
药理作用
环孢素A （cyclosporin A，CsA）
他克莫司/FK506 （tacrolimus）
环孢菌素是从土壤中分离出来 的真菌(多孢木霉菌)分泌的 11个氨基酸组成的环形肽。
分布
CsA 在血液中，33%-47%于血浆、41%-58%于红细胞； 在血浆中，90%与血浆蛋白结合（主要是脂蛋白）。
他克莫司 在血液中，与红细胞高度结合，全血/血浆浓度分布比20:1; 在血浆中，98.8%与血浆蛋白结合（主要是血清白蛋白和α-1-酸糖蛋白）; 低血细胞比容和低蛋白水平导致游离药物增加，使药物清除率升高
消除半衰期为10～27小时左右
他克莫司
主要在肝脏，部分在肠壁，主要代谢酶CYP3A4。
半衰期个体差异大：健康者全血平均半衰期23-46h 。
成人及儿童肝移植患者：11.7和12.4h；成人肾移植患者：15.6h
CD8 CD8
肾
脏
补体激活
3)环孢素抑制辅助T淋巴细胞/细胞毒性T细胞
表面IL-2受体的表达，从而抑制两种T淋巴细胞 活性
免疫反应的激活和扩增 细胞免疫
体液免疫
Buurman WA et al. J Immuol. 1986;136:4035-4039 Morris PJ. Cyclosporine. In: Morris PJ, ed. Kidney transplantation: Principles and Practice. 3rd ed 1988:285-317
• 他克莫司 常见(≥1/100；＜1/10) 不良反应
• 血液系统常见：贫血、白细胞减少、血小板减少 、白细胞增多、红细胞分析异常；
神经系统常见：癫痫发作、意识障碍、感觉异常 和迟钝、外周神经病变、眩晕、书写障碍、神经 系统失调 。
检测指标异常对血药浓度的影响
代谢
CsA
主要为肝脏（细胞色素P450-3A），部分在肠壁。
他克莫司是从链霉菌属(筑波链 霉菌)分离出来的一种大环 内酯类免疫抑制剂。
环孢素A和他克莫司属钙调磷酸酶(calcineurin，Cn)抑制剂。
环孢素作用机制
IL-2
抗原提呈细胞 供体 HLA
IL-1 T辅助细胞 CD4
IL-2
IL-2受体
T辅助细胞 CD4
IL-2受体
T辅助细胞 CD8
IL-4,5,6 IL-4,5,6受体
Lancet 1997; 349:330 Drugs 2003; 63:1247-1297
CsA
FK
免疫抑制作用： 抑制强度
IL2抑制作用 对CD4的作用 对CD8的作用 对IL10的作用
＋ ＋＋＋
＋＋＋ ＋ -
＋＋ ＋＋＋
＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋
对TGF的作用:
提高TGF
＋
-
抑制TGF受体 -
＋
IL-10免疫增强作用
IL-10在急性排异反应中的作用
*急性排异肾组织中IL-10表达增加。 *给予外源性IL-10可以加重移植物排异反应，而用IL-10抗体 则能明显延长移植物的存活时间。
IL-10在狼疮性肾炎中的作用
生。 *FK506免疫抑制作用是CsA的100倍。
循证医学证据
他克莫司/MTX抗II-IVGvHD优于CsA/MTX
纳入研究的质量等级均较高
药物代谢动力学
药代动力学—吸收
他克莫司
脂溶性，经胃肠道吸收；空腹时 吸收速率和程度最大，高脂饮食 降低其生物利用度，但胆汁不会 影响其吸收； 用药1-3小时血药浓度达峰值。
他克莫司的免疫作用机制
T细胞
离子 通道
细胞核
信号 T细胞受体 细胞外 细胞内
脱磷酸作用
IL-2基因
他克莫司免疫作用机制： FK506-FKBP12复合物通过抑
制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶 抑制活化T细胞核因子(NF-AT) 活性，从而降低IL-2的转录水平， 抑制T细胞活化而发挥免疫抑制作用
FK506能抑制B细胞（抑制IL-10 、IL-8）
PAI) 抑制基质降解酶的活性（MMPs、PA）。 *TGF-β抑制上皮细胞、内皮细胞生长。 对肾小球系膜细胞、成纤维细胞，TGF-β具有双重作用， 高浓度是抑制细胞增殖，低浓度时促进细胞增生。 *TGF-β诱导肾小管上皮细胞转分化为可以产生大量ECM的
肌 成纤维细胞。
他克莫斯 vs CsA
*FK506能更有效地抑制IL-10的产生。 *CsA刺激TGF-β的产生,FK506抑制TGF-β的产
B 细胞
• 环孢素选择性、可逆性抑制IL-2介 导的T淋巴细胞增殖,主要作用在免 疫反应的诱导期，即抗原识别和克 隆增殖阶段，对细胞免疫和胸腺依 赖性抗原的体液免疫有较高的选择 性抑制作用。
1)环孢素抑制辅助T淋巴细胞产生和释放IL-2
B 细胞 B 细胞 2)环孢素抑制细胞毒性T细胞增殖
CD4
CD4
*SLE患者外周血IL-10分泌细胞数明显较正常人多; *SLE活动时，血清中IL-10水平明显增高; *动物实验发现给予外源性IL-10能诱发SLE; *NZB/W小鼠给予抗IL-10抗体能预防SLE的发生。
TGF-β在肾脏纤维化中的作用
*TGF-β增加细胞外基质蛋白合成，减少其正常降解。 基底膜成分（Ⅳ型胶原、硫酸肝素） 间质基质成分（ⅠⅢ型胶原、纤连蛋白） *TGF-β促进ECM积聚通过激活基质降解抑制酶(TIMPs、
环孢素在血液中的分布
血浆中游离的 环孢素 3.3-4.7%
淋巴细胞 4-9%
29.7%-42.3% 血浆中与脂蛋白结合
粒细胞 5-12%
红细胞 41%-58% %
他克莫司在血液中的分布
HDL 血浆蛋白
白细胞
LDL
VLDL 及 游离他克莫司 各占0.14%
红细胞 85~95%
分布对他克莫司不良反应的影响
生物利用度：儿童7-55%； 成人732%；平均口服生物利用度20-25%
服用方法：宜空腹或至少进食前1小时 或进口服生物利用度约为
30％，可随治疗时间的延长和药物 剂量的增加而增加。
• 口服后达峰时间约为 2.5h。
由于环孢素对胃部有刺激，不宜空腹 服用，最好饭后吃。
环孢素与他克莫司的区别
药学部 临床药学
内容提要
• 药理学 • 药代动力学 • 不良反应（肾毒性） • 血药浓度监测
药理作用
环孢素A （cyclosporin A，CsA）
他克莫司/FK506 （tacrolimus）
环孢菌素是从土壤中分离出来 的真菌(多孢木霉菌)分泌的 11个氨基酸组成的环形肽。
分布
CsA 在血液中，33%-47%于血浆、41%-58%于红细胞； 在血浆中，90%与血浆蛋白结合（主要是脂蛋白）。
他克莫司 在血液中，与红细胞高度结合，全血/血浆浓度分布比20:1; 在血浆中，98.8%与血浆蛋白结合（主要是血清白蛋白和α-1-酸糖蛋白）; 低血细胞比容和低蛋白水平导致游离药物增加，使药物清除率升高
消除半衰期为10～27小时左右
他克莫司
主要在肝脏，部分在肠壁，主要代谢酶CYP3A4。
半衰期个体差异大：健康者全血平均半衰期23-46h 。
成人及儿童肝移植患者：11.7和12.4h；成人肾移植患者：15.6h
CD8 CD8
肾
脏
补体激活
3)环孢素抑制辅助T淋巴细胞/细胞毒性T细胞
表面IL-2受体的表达，从而抑制两种T淋巴细胞 活性
免疫反应的激活和扩增 细胞免疫
体液免疫
Buurman WA et al. J Immuol. 1986;136:4035-4039 Morris PJ. Cyclosporine. In: Morris PJ, ed. Kidney transplantation: Principles and Practice. 3rd ed 1988:285-317
• 他克莫司 常见(≥1/100；＜1/10) 不良反应
• 血液系统常见：贫血、白细胞减少、血小板减少 、白细胞增多、红细胞分析异常；
神经系统常见：癫痫发作、意识障碍、感觉异常 和迟钝、外周神经病变、眩晕、书写障碍、神经 系统失调 。
检测指标异常对血药浓度的影响
代谢
CsA
主要为肝脏（细胞色素P450-3A），部分在肠壁。
他克莫司是从链霉菌属(筑波链 霉菌)分离出来的一种大环 内酯类免疫抑制剂。
环孢素A和他克莫司属钙调磷酸酶(calcineurin，Cn)抑制剂。
环孢素作用机制
IL-2
抗原提呈细胞 供体 HLA
IL-1 T辅助细胞 CD4
IL-2
IL-2受体
T辅助细胞 CD4
IL-2受体
T辅助细胞 CD8
IL-4,5,6 IL-4,5,6受体
Lancet 1997; 349:330 Drugs 2003; 63:1247-1297
CsA
FK
免疫抑制作用： 抑制强度
IL2抑制作用 对CD4的作用 对CD8的作用 对IL10的作用
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对TGF的作用:
提高TGF
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抑制TGF受体 -
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IL-10免疫增强作用