多发性骨髓瘤诊治概述
中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南(2020年版)
第2 位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法
治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，
MM 的诊断和治疗得以不断改进和完善。本次指
南修订中增加了达雷妥尤单抗联合治疗部分及相
关注意事项，在难治复发性MM 部分增加了嵌合
抗原受体T 细胞免疫疗法，强调自体造血干细胞
移植对于适合移植患者仍然具有不可替代的地位。
肾功能正常［肌酐清除率＞40ml/min或血清肌酐水平＜177umol/L（2.0mg/dl）］ 肾功能不全［肌酐清除率≤40ml/min或血清肌酐水平≥177umol/L（2.0mg/dl）］
中国多发性骨髓瘤诊治指南（2020 年修订）
本次指南修订中增加了达雷妥尤单抗联合治疗部 分及相关注意事项，在难治复发性MM 部分增加了嵌合 抗原受体T 细胞（chimeric antigen receptor T cell， CAR-T）免疫疗法，强调自体造血干细胞移植 （autologous hematopoietic stem cell transplantation， ASCT）对于适合移植患者仍然具有不可替代的地位。 本文是对该指南分析解读，供同行学习
·标准与讨论·
中国医师协会血液科医师分会
中华医
学会血液学分会
中国医师协会多发性
骨髓瘤专业委员会
通信作者：黄晓军，北京大学人民医院 北京大学
血液病研究所 国家血液系统疾病临床医学研究中
心100ห้องสมุดไป่ตู้44，Email：xjhrm@
【提要】 多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细
胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统
【关键词】 多发性骨髓瘤； 指南； 诊断； 治疗
一：临床表现
骨髓瘤相关器官功能损害 “CRAB”症状 C——血钙增高 R——肾功能损害（轻链管型肾病，蛋白尿，肌酐清除率下降） A——贫血（常为单纯正细胞正色素性贫血，少数伴白细胞、血小板减 少） B——骨病（骨痛、局部肿块、病理性骨折） 其他——免疫力下降、高粘滞血症、淀粉样病变等
多发性骨髓瘤是什么多发性骨髓瘤如何诊断
多发性骨髓瘤是什么多发性骨髓瘤如何诊断
一、概述
多发性骨髓瘤分期症状表现有哪些呢，多发性骨髓瘤这种疾病主要指的就是浆细胞异常增生之后所引发的一种恶性肿瘤，此病在发病初期的时候患者就会有骨痛的症状发生，之后随着疾病的逐渐加重，患者还会有贫血和出血的症状出现，要是这个时候还不能够及时的影响治疗，不但会引起其他的并发症出现，严重的话还会危及患者的生命。
二、步骤/方法：
1、如果患者患有的是早期的多发性骨髓瘤，会有骨痛的症状出现，主要是由于骨髓瘤细胞分泌破骨细胞活性因子激活了破骨细胞所引发的，这种症状出现之后，患者的骨质就会逐渐的被溶解和破坏，这个时候患者不但会有腰骶、胸骨以及肋骨疼痛的症状出现，严重的患者还会有病理性骨折的症状发生。
2、如果患者是中期的多发性骨髓瘤，不但会有骨痛的症状出现，还可能有贫血和出血倾向的症状发生，主要是因为骨髓内的癌细胞逐渐增多之后就会破坏患者的造血功能，血小板就会减少，患者也就会有贫血和出血的症状发生。
3、如果患者是晚期的多发性骨髓瘤晚期，会侵及到患者的多个系统和器官，患者就会有肝脾肿大以及淋巴结肿大等症状发生，而且严重的患者肾脏还会发生严重的损害，慢性肾衰竭发生，这个时候要
是还不能够及时的进行治疗，严重的话是会直接危及患者生命安全的。
三、注意事项：
大家在对这些症状了解之后，就可以发现这种疾病一旦发生对患者的身体健康危害就是极大的，到了晚期还会直接危及患者的生命安全，所以患者患有了这种疾病之后一定要及时的发现并治疗。
多发性骨髓瘤诊治
治疗:
1. 不适合自体干细胞移植者的初始治疗：化疗：由马法兰和泼尼松组成的MP方案是老年 患者或有移植禁忌者的重要治疗方案，可使50~70～55％的患者获得PR，但只有极少 患者(<5％)能达到CR。随着反应停应用于临床，用于治疗多发性骨髓瘤以来，发现其 通过抑制新生血管形成、免疫调节等作用对复发难治和初发多发性骨髓瘤均有一定疗效。 已有2个大型随机对照试验对MP和MPT方案进行比较。MPT方案具有治疗优势。
诊断评估：
多发性骨髓瘤的诊断需要综合实验室检查及临床 表现，即需要浆细胞克隆性增生的证据及由此造 成的相应器官受损的表现。
一．检测单克隆蛋白：
检测单克隆蛋白常用的实验室检测方法包括血清蛋白电泳、24小时尿蛋白电泳、免疫固定 电泳和血浆免疫球蛋白定量。免疫固定电泳除了检测单克隆蛋白，还可以用于治疗反应监测 及疗效评估。通过电泳检测发现MM中IgG型占70％ ，IgA型占20％ ，IgM 型不到1％。 另外有5％ 一10％患者仅有单克隆轻链，小于1％ 的患者为非分泌型骨髓瘤。大多数患者 在诊断时有非受累的免疫球蛋白的抑制(如IgA骨髓瘤时 gM和IgG明显降低)。IgA骨髓瘤患 者尽管有较高的初始反应率，但整体生存较差；目前针对不同类型骨髓瘤治疗方法没有区别。 双克隆或三克隆骨髓瘤发生率极低。
STEP1 STEP2 STEP3 STEP4
综合上述特点，世界卫生组织(WHO)提出新的相关浆细胞疾病的诊断标准:
MGUS：M蛋白<3O L；骨髓浆细胞<10％；没有其他B细胞增殖性疾病 证据；没有骨髓瘤相关的器官或组织受损。
SMM：M蛋白>30g／L，和／或骨髓克隆性浆细胞>10％ ；没有骨髓瘤相 关的器官或组织受损。
国际分期系统ISS
2022中国多发性骨髓瘤诊治指南修订诊断部分解读全文
2022中国多发性骨髓瘤诊治指南修订诊断部分解读（全文）摘要《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）》版再次和大家见面。
今年的指南〃诊断部分〃有较大修订，包括首次纳入高危冒烟型骨髓瘤的诊断标准、删除蛋白鉴定〃的界定，及增加罕见骨髓瘤类型的内容，体现了〃诊断标准制定更精准、诊断定义细节更规范、罕见类型诊断更全面〃的三大特点，本文对诊断部分的更新进行了详细解读。
多发性骨髓瘤（multiple myeloma z MM ）是一种好发于老年人的恶性浆细胞肿瘤，1844年由Solly医生首次报道。
目前随着全球人口老龄化趋势，MM发病率逐年增高。
随着对骨髓瘤疾病的认识深入，新疗法的不断涌入，检测技术的快速发展，MM诊治指南更需更新迭代，因此《中国多发性骨髓瘤诊治指南》2022年修订版与大家如约而至。
本版指南〃诊断部分〃有较大修订，本着力求推进科学化、规范化，全面提高我国MM诊治水平的宗旨，在诊断部分体现了〃诊断标准制定更精准、诊断定义细节更规范、罕见类型诊断更全面〃的三大特点，具体解读如下。
一、诊断标准制定更精准本次诊断标准表2进行了精简，更加直观的展示了意义未明单克隆免疫球蛋白增多症monoclonal gammopathy of undetermined significance , MGUS ）、冒烟型骨髓瘤（smoldering multiple myeloma , SMM ）和活动性MM （ active multiple myeloma , aMM ）的标准,尤为重要的是首次纳入高危冒烟型骨髓瘤（SMM ）的诊断标准和删除M蛋白鉴定的诊断条件。
1.首次纳入高危冒烟型骨髓瘤（SMM）的诊断标准：高危冒烟型骨髓瘤的诊断标准国际上有不同的定义，从2007年的PETHEMA到2018年Mayo Clinic z 2020年国际骨髓瘤工作组（IMWG ）所提出的标准，包括M蛋白量、骨髓浆细胞比例、受累轻链数值，PETCT结果,或者细胞遗传学（FISH ）高危因素等特征，并且基于不同因素高危SMM的积分各有不同。
中国骨髓瘤诊治指南完整版
血清M蛋白达到骨髓瘤水平（>30g/L），和（或） 骨髓中单克隆浆细胞≥10% 无骨髓瘤相关的器官和组织损害（CRAB）或骨髓瘤相关症状
MM的临床分型
1
2
MM的临床分型
分型
特点
IgG型骨髓瘤
约占MM的半数以上，并分为IgG1-IgG4亚类。该型易发生感染，但淀粉样变和高钙血症少见。IgG3亚类易导致高粘滞综合征。
中国多发性骨髓瘤诊治指南
多发性骨髓瘤的治疗
MM的治疗原则
无症状骨髓瘤或Durie-Salmon分期Ⅰ期患者不建议化疗（除非进行临床试验），至少每3个月复查相关指标，直至出现症状后再治疗 有症状的MM患者应积极治疗 年龄≤65岁，适合自体干细胞移植者，避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物 所有适合临床试验者，应优先考虑进入临床试验
VTP（n=130）
ORR
80%
81%
CR IF-
20%
27%
CR IF+
12%
10%
PR
48%
46%
中位至首次获得缓解的时间（月）
1.6
1.6
中位至获得CR的时间（月）
4.4
4.9
Mateos et al. Blood 2009 ; 114: Abstract 3 (Oral)
诱导治疗：硼替佐米为基础的治疗方案 治疗MM患者能够获得更高的缓解率
MM的治疗
症状性骨髓瘤的治疗
目录
诱导治疗 原发耐药MM的治疗 MM复发的治疗 巩固治疗 维持治疗 自体干细胞移植 异基因干细胞移植 支持治疗
诱导治疗：年龄≤65岁或适合自体干细胞移植者
BD：硼替佐米+地塞米松 PAD：硼替佐米+阿霉素+地塞米松 DVD：脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松 BTD：硼替佐米+沙利度胺+地塞米松 BCD：硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松 TAD：沙利度胺+阿霉素+地塞米松 TD：沙利度胺+地塞米松 VAD±T：长春新碱+阿霉素+地塞米松±沙利度胺
中国多发性骨髓瘤诊治指南(2020年修订)
定义及背景 诊断标准、分型、分期 鉴别诊断 预后评估与危险分层 疗效评估 治疗与随访
疗效评估
✓参考2016年IMWG疗效标准，分为传统的疗效标准和MRD疗效标准，在治疗 中先进行传统的疗效评估，在临床研究中当患者进入完全缓解后再进行 MRD疗效评估。
✓微小缓解（minimal response，MR）、疾病稳定（stable disease，SD）仅用 于难治复发或临床试验中患者的疗效评估。
定义及背景 诊断标准、分型、分期 鉴别诊断 预后评估与危险分层 疗效评估 治疗与随访
鉴别诊断
✓MM需与可出现M蛋白的下列疾病鉴别：意义未明的单克隆丙种球蛋白病 （MGUS）、华氏巨球蛋白血症、AL型淀粉样变性、孤立性浆细胞瘤（骨 或骨外）、POMES综合征。
✓此外，还需与反应性浆细胞增多症、转移性癌的溶骨性病变、浆母细胞性淋 巴瘤、单克隆免疫球蛋白相关肾损害（MGRS）等鉴别，其中MGRS是由于 单克隆免疫球蛋白或其片段导致的肾脏损害，其血液学改变更接近MGUS， 但出现肾功能损害，需要肾脏活检证明是M蛋白或其片段通过直接或间接作 用所致。
诊断标准
（二）有症状（活动性）多发性骨髓 瘤诊断标准（需满足第1条及第2条， 加上第3条中任何1项）
分型
✓依照M蛋白类型分为：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双 克隆型以及不分泌型。进一步可根据M蛋白的轻链型别分为κ型和λ型。
Durie-Salmon分期系统
国际分期系统（ISS)及修订的国际分期系统（R-ISS)
传统的IMWG疗效标准
4. 部分缓解（partial response，PR）：（1）血清M 蛋白减少≥50%，24 h尿M蛋白减 少≥90%或降至<200 mg/24h；（2）若血清和尿中M 蛋白无法检测，要求受累与非受 累血清FLC之间的差值缩小≥50%；（3）若血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可测 定，且基线骨髓浆细胞比例≥30%时，则要求骨髓内浆细胞数目减少≥50%；（4）除 了上述标准外，若基线存在软组织浆细胞瘤，则要求可测量病变最大垂直径乘积之和 （sum of products of greatest diameters，SPD）缩小≥50%。以上血清学和尿M蛋白指 标均需连续2次评估，同时应无新的骨质病变发生或原有骨质病变进展的证据。 5.MR（仅用于难治/复发MM的评价）：血清M蛋白减少25%~49%并且24 h尿轻链减 少50%~89%。若基线存在软组织浆细胞瘤，则要求可测量病变SPD缩小25%~49%。 溶骨性病变的数量和大小没有增加（可允许压缩性骨折的发生）。 6. SD：不符合CR、VGPR、PR、MR 及疾病进展（progressive disease，PD）标准。 同时无新的骨质病变或原有骨质病变进展的证据。
多发性骨髓瘤诊治要点
多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是浆细胞恶性增殖性疾病。
其特征为骨髓中克隆性浆细胞异常增生，绝大部分病例存在单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白）的分泌，导致相关器官或组织损害。
常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能损害、血钙增高和感染等。
随着我国老龄人口的逐年增加，其发病率也逐年升高，现已达2/10万左右，低于西方国家（约5/10万）。
此病多发于中、老年人，男性多于女性，目前仍无法治愈。
病因和发病机制病因不明。
遗传、电离辐射、化学物质、病毒感染、抗原刺激等可能与骨髓瘤的发病有关。
尽管发病机制尚不清楚，但对MM分子机制的研究显示MM是一种由复杂的基因组改变和表观遗传学异常所驱动的恶性肿瘤。
遗传学的不稳定性是其主要特征，表现为明显多变的染色体异常核型，同时骨髓瘤细胞与骨髓微环境的相互作用进一步促进了骨髓瘤细胞的增殖和耐药的发生。
临床表现1.骨骼损害骨痛为主要症状，以腰骶部最多见，其次为胸部和下肢。
活动或扭伤后剧痛者有病理性骨折的可能。
MM骨病的发生主要是由于破骨细胞和成骨细胞活性失衡所致。
2.贫血贫血为本病的另一常见表现。
因贫血发生缓慢，贫血症状多不明显，多为轻、中度贫血。
贫血的发生主要为红细胞生成减少所致，与骨髓瘤细胞浸润抑制造血、肾功能不全等有关。
3.肾功能损害蛋白尿、血尿、管型尿和急慢性肾衰竭。
急性肾衰竭多因脱水、感染、静脉肾盂造影等引起。
慢性肾衰竭的病因是多方面的：①游离轻链（本周蛋白）被近曲小管重吸收后沉积在上皮细胞胞质内，使肾小管细胞变性，功能受损，如蛋白管型阻塞，则导致肾小管扩张；②高钙血症引起肾小管和集合管损害；③尿酸过多，沉积在肾小管，导致尿酸性肾病；④肾脏淀粉样变性，高黏滞综合征和骨髓瘤细胞浸润等。
4.高钙血症食欲缺乏、呕吐、乏力、意识模糊、多尿和便秘等，主要由广泛溶骨性改变和肾功能不全所致。
5.感染正常多克隆免疫球蛋白及中性粒细胞减少，免疫力下降，容易发生各种感染，如细菌性肺炎和尿路感染甚至败血症。
多发性骨髓瘤(11)
及时调整治疗方案
02
复查项目：血常规、生化
指标、骨髓穿刺等
01
复查频率：根据医生建
议，定期进行复查
药物治疗
药物种类：包括化 疗药物、靶向药物、
免疫治疗药物等
药物相互作用：注 意药物之间的相互 作用，避免不良反
应
药物剂量：根据患 者病情和身体状况， 制定合适的药物剂
量Байду номын сангаас
药物依从性：患者 应遵循医嘱，按时 按量服药，确保治
多发性骨髓瘤(DS分期II期)的 健康宣教
刀客特万
目录
01. 多发性骨髓瘤概述 02. DS分期II期 03. 健康宣教 04. 患者自我管理
多发性骨髓瘤概述
疾病定义
01
多发性骨髓瘤是一种恶性血 02
浆细胞是免疫系统的一部分，
液肿瘤，起源于骨髓中的浆
负责产生抗体以对抗感染。
细胞。
03
多发性骨髓瘤会导致骨髓中浆 04
升高，出现高钙血症
DS分期II期
疾病分期
01
02
03
04
DS分期：多发性 骨髓瘤的分期系
统
II期：疾病进展期， 骨髓瘤细胞数量增 加，骨髓瘤细胞浸
润程度加深
症状：贫血、骨痛、 肾功能异常、感染
等
治疗方案：化疗、 靶向治疗、免疫治 疗等综合治疗方法
治疗方案
化疗：使用化疗药物，如硼替佐米、来那度胺等， 进行针对性治疗
疗效果
药物副作用：了解 药物可能产生的副 作用，并采取相应
的预防措施
预防并发症
保持良好的生 活习惯，如健 康饮食、规律 作息等
定期进行身体 检查，及时发 现并治疗并发 症
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➢2015年IMWG 发布 ➢结合了ISS、CA和 LDH ➢11个国际临床试 验中3060例患者的 汇总分析
R-ISS分期
国际分期体系(ISS)及修改的国际分期体系(R-ISS)
多发性骨髓瘤专家组建议的MM预后分期体系
•中国多发性骨髓瘤诊疗指南（2015年修订） •中华内科杂志2015年12月第54卷12期
FISH分层患者OS分析
传统方案 治疗组
硼替佐米 治疗组
未检测到染色体异常患者的OS优于具不良染色体核型的患者
血清游离轻链
Ø 采用免疫比浊法检测血清中游离κ及λ轻链； Ø 血清游离轻链κ正常范围：3.3-19.4 mg/L
血清游离轻链λ正常范围：5.71-26.3 mg/L 血清游离轻链κ/λ正常范围：0.26-1.65； Ø 明确诊断：在诊断困难及疾病早期患者，尤其在肾功能不全的患者； Ø 评估疗效，监测病情； Ø 评估疾病预后。
间期荧光原位杂交
（FISH）检测
17p13 缺失 29.2% 1q21 扩增 13.8% 13q14 缺失 27.7% 14q32 重排 16.9%
FISH分层患者PFS分析
传统方案 治疗组
硼替佐米 治疗组
FISH检测结果与患者PFS的相关性
He JS, Cai Z, et al. Am J Med Sci. 2012.
国际MM工作组（IMWG）
需要的基本检查
•Slim CRAB
免疫固相电泳（IF）
影像学
X线
脊柱，胸廓，骨盆，颅骨，肩，肱骨和股骨传统放射影像学检查
PET-CT MRI
影像学
• MRI评估髓外浆细胞瘤和疑似骨髓 压迫
• PET-CT在探测活动的骨骼病灶和/ 或骨髓受累方面具有较高的敏感性 与特异性
➢ 考虑患者意愿
新药时代对MM诊治的要求
➢ 准确的诊断； ➢ 具有指导意义的预后评估； ➢ 合适的治疗选择：基于患者预后的个体化治疗选择；
➢ 准确完整的疗效评估。
何时治疗骨髓瘤……
Not CRAB but now SLiM CRAB
S 60%骨髓浆细胞 Li 游离轻链I/U>100 M MRI>1处>5mm局灶性骨质破坏 C 血钙升高 R肾功能欠佳 A贫血 B骨痛
请在此处添加标题
请在此处添加副标题
“超高危SMM”应被诊断为活动性MM，一旦 确诊，这些患者应该按照初治MM接受治疗
•活动型 MM •活动型 MM
•BMPC≥60% •2-3% 的患者
•是 •多达15%的患者
•无CRAB, •但是
•BMPC≥10% •和/或
•M 蛋白≥ 30 gቤተ መጻሕፍቲ ባይዱL
Rajkumar SV. Cecil Textbook of Medicine,24th Edition 2011 Rajkumar SV. Dispenzieri A.Abeloff’s Clinical Oncology,4th Edition 2009
患者预后评估
Ø Durie-Salmon分期 Ø ISS分期 Ø 细胞遗传学
多发性骨髓瘤预后
Rajkumar SV et al. Blood 2011;118:3205-3211 Ressell SJ et al. Lancet Oncology 2011
诊断步骤
1、根据WHO或IMW的标准诊断多发性骨髓瘤 2、患者疾病预后评估
患者年龄、ECOG评分 D-S分期 ISS分期 R-ISS分期
需要做的检查
Ø 骨髓：常规细胞学，流式细胞学，活检+免疫组化， 常规染色体； FISH（5ml以上骨髓液）。
Ø 生化：Ig，蛋白电泳，轻链，24h尿轻链，β2-MG，LDH，CRP等； 血、尿免疫固相电泳； sFLC（我院即将开展）。
•我院已开设球蛋白异常专科门诊，方便筛选及 鉴别诊断！
治疗
症状性骨髓瘤的治疗
NCCN 2013 MM诊断体系
NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: multiple myeloma. v.1.203.
细胞遗传学—FISH
常规染色体分析 FISH检测 Ø IgH重排：涉及14号染色体的异常，需进一步检测其伴侣染
色体 Ø 1q扩增 Ø 13q缺失 Ø 17p缺失
选择方案的原则
➢ 随机临床试验 临床获益的证据：总生存或生活质量
➢ 评估预后（基于危险分层的治疗） ➢ 毒性、是否便利 ➢ 经济
选择方案的原则
基于危险分层≠在标危患者中使用温和的治疗
➢ 避免在标危患者中使用未经证实的治疗方案
➢ 有两大治疗思路：治愈vs控制
治愈- 试图达到治愈效果的疗法 控制- 长期控制病情，提高生活质量的疗法
细胞遗传学——FISH
FISH检测对MM分层及预后评估研究
FISH技术检测了195例初 发/复发MM患者骨髓细胞 的克隆性染色体畸变
MM患者
疾病临床特征
相关性
细胞遗传学
常规染色体核型分析 首先总结分析了最早进行检测 并有完整数据的65例患者
He JS, Cai Z, et al. Am J Med Sci. 2012.
常规细胞染色体分析 FISH检测某些常见异常染色体易位 Ø 血清游离轻链
Durie-Salmon分期
ISS分期
影响MM的主要预后因素
D-S分期系统 血钙 M蛋白的量 血红蛋白水平 骨质破坏程度
均不反映MM 细胞本身特性
其他： LDH 游离轻链 髓外病变 细胞遗传学 患者相关因素
ISS分期系统 β2-MG 白蛋白
血清游离轻链
采集212例患者的血清检测sFLC水平 其中对44例初治且资料完整的患者进行了整理分析,中位随访时间15个月
P =0.007 PFS
P =0.027 OS
Kaplan-Meier方法分析不同rFLC OS，PFS比较
Hong P, Cai Z, et al. ASH Annual Meeting Abstracts Nov 2012; 120: 4999.
多发性骨髓瘤诊治建议
Kyle, R. A. and Rajkumar S. V. Blood 2008;111:2962-2972
诊断及预后评估
MM诊断体系
临床 形态学 表现 （细胞、
组织）
血液 免疫学 生化（免疫组化、
细胞
流式） 遗传学
基因学
完善诊断体系 准确预后评估
危险分层
常规诊断：WHO