低分子肝素合理应用
低分子肝素的临床应用
合 理 用 药 ２０１０年 ７月第 ３卷 第 ｌ４期 Ｃｈｉｎ Ｊ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ＲａｔｉｏｎＭ Ｄｒｕｇ Ｕｓｅ，Ｊｕｌｙ ２０１０，Ｖｏ１．３ Ｎ０．１４
本 结 果 显 示 ，ＸＫ 型 自 动 微 生 物 鉴 定 药 敏 分 析 系 统 和 ＶＩＴＥＫ３２全 自动微生物鉴 定及药敏 分析 系统对非发 酵菌 的鉴 定 出现不符合的情况。其 原 因可能是此 两法都属 于生理学 与 生物化学鉴定分析法 ，细菌的生理生化特征是其 鉴定 的主要依 据 。而影响细菌生理生化反应特性的因素有 ：细 菌的生长 阶段 不同 ，生理生化反应 能力不 同 ；某些长期使用抗生素的患者 ，其 病原菌有可能失去 了典型 的生理生化特性等 ，可能影 响鉴定结 果的一致性 Ｊ。通过综合分析 ，鉴定和药敏结果是可靠的 。
用低分子肝素钙 ５０００Ｕ，肌 内注射 ，每天 ２次 ，联合丹红 注射液 例 （２６％ ）。２组 总 有效 率 比较 差 异 有 统 计 学 意 义 （Ｐ ＜０．０５）。
２０ｍｌ，静脉滴注 ，每天 １次 治疗进 展性脑 梗死 ７９例 ，根据第 四 届脑血管病会议修订的神经功 能缺损程度 评分标 准为疗效 判 定指标。结果治疗组 治疗 ３ｄ，评分 开始 减少 ；第 ７、１４天时 评 分 明显减少 ，而对照组在治疗后 ３ｄ评分仍有增 高的趋 势 ，第 ７ 天才逐渐下降 ，２组 治疗后 比较差异有统计学意义 （Ｐ＜０．０１）。 说明低分子肝素钙和丹 红注射剂 分别通过 降纤 、抗凝 、拮抗血 小板 聚集等药理作用 ，使 脑梗死 缺血半 暗带血供快 速恢复 ，从 而促进神经功能改善 。 ｂ淑芳等 也报 道 了低 分子肝素 钙联 合 自由基清除剂依达拉奉 注射 液 ，治疗起病 ７２ｈ内的进展性 卒 中 ，结 果 治 疗 组 治 疗 ２４ｈ后 、凝 血 酶 原 时 间 （ＰＴ）、凝 血 酶 时 问 （１Ｔｒ）、活化部分凝 血酶时间（Ａ 盯 ）延 长，纤维蛋 白原 （ＦＩＢ）浓 度降低 ，与治疗前 比较差异 有显 著性 （Ｐ＜０．０１），但 均在 正 常 范围内。ＮＩＨＳＳ评分和 ＢＩ评分住治疗后 ２周 、４周 与治疗 前比 较 差异 均有 统 计 学 意 义 （Ｐ＜０．０５）。 １．２ 治疗 急性脑梗死 病死率 、致残 率高 。唐 国传 报 道奥 扎格雷钠联 合低分 子肝素 钙治疗 发病 ６～４８ｈ内急 性脑梗 死 ４０例 ，结果病情控制有效率 １００％ ，且无恶化 ，未发现继发性 出
低分子肝素的合理应用
低分子肝素的合理应用
低分子肝素是20世纪70年代发展起来的一种新型抗凝药物，因其有与普通肝素相比的抗凝优势，故近年来已用于临床多系统疾病的治疗。
低分子肝素的优点：（1）平均分子量是普通肝素的1/2~1/3，由于分子量小，不易被细胞外基质、血浆蛋白和细胞受体结合与灭活，因此皮下注射生物利用度好，生物半衰期长（2.8~4.1h），是普通肝素（1h）的2~4倍，抗凝效果呈明显的剂效关系，每日2次或1次给药。
（2）抗Ⅹa/Ⅱa活性的比率明显高于普通肝素，即抑制凝血酶产生的作用大于抑制凝血酶活性的作用，如普通肝素为1∶1，低分子肝素为2∶1~4∶1，故抗血栓作用增强。
（3）对已经与血小板结合的因子Ⅹa仍有抑制作用，不易被血小板第4因子灭活，这样，在富含血小板的环境中，比普通肝素更有效。
（4）对血小板功能影响小，较少引起血小板减少症，减少出血并发症。
（5）无需实验室监测凝血指标，使用方便。
临床用于预防手术后血栓栓塞、预防深静脉血栓形成、肺栓塞、血液透析时体外循环的抗凝剂、未稍血管病变等。
低分子肝素合理化应用
低分子量肝素
|
|
|
|
|
|
1
2
3
4
5
6
时间（小时）
10
UFH及LMWH对比----对血小板影响
%
70 _
60 _
血 50 _
小 板
40
_
聚 集
30
_
率
20 _
10 _
0
对血小板粘附聚集功能的影响
低分子肝素
普通肝素
|
|
|
5
10 时间（分钟） 20
注射前 注射后
| 30
11
UFH及LMWH对比----对APTT的影响
目前临床常用的低分子肝素
低分子 依诺肝素钠（克赛） 肝素钠 达肝素钠
低分子 肝素钙
那屈肝素钙
5
低分子肝素的常用种类
低分子 肝素钠
低分子 肝素钙
达肝 素钠
由肠系膜获 取的硫酸氨 基葡聚糖（ 肝素）片段 的钠盐
由肠粘膜获 取的氨基葡 聚糖（肝素 ）片段的钙 盐
由猪肠粘膜 制备的肝素 钠通过可控 亚硝酸解聚 作用而生产 的
8
UFH及LMWH对比----分子量分布
低分子量肝素（平均分子量 4040D）
普通肝素(12000-15000D)
//
|
|
|
//
5000
10000
15000
分子量（道尔顿）
| 30000
9
UFH及LMWH对比----半衰期
_
血1.0 _
浆 抗 Ⅹa
浓
度（0.5
_
IU肝素
6
作用机制
I，纤维蛋白原 II,凝血酶原
低分子肝素的临床应用
急性冠状动脉综合征的应用
低分子肝素常用于急性冠状动脉综合征的治疗，可降低心脏事件和死亡风险。它通过减少血小板聚集和 抑制血栓形成来提供保护。
肝素诱导血小板减少症的治疗
低分子肝素是治疗肝素诱导血小板减少症的首选药物。它可恢复正常的血小 板功能，并提供抗凝保护，减少并发症的风险。
低分子肝素的临床应用范围
低分子肝素广泛用于预防和治疗静脉血栓栓塞、急性冠状动脉综合征、肝素 诱导血小板减少症等血栓性疾病。它还在慢性肾病和其他疾病的治疗中发挥 重要作用。
预防血栓形成
低分子肝素常用于手术后和长期卧床患者预防静脉血栓形成。它可以显著降 低血栓风险，并减少术后并发症的发生。
治疗静脉血栓栓塞
低分子肝素与普通肝素的区别
与普通肝素相比，低分子肝素具有更低的分子量和较短的半衰期，从而使其更容易使用和监测。此外， 低分子肝Байду номын сангаас还具有更可预测的药效和较低的出血风险。
低分子肝素的药理作用
低分子肝素通过抑制凝血酶的活性、促进抗凝和纤溶系统的活化以及减少血 小板聚集来发挥其抗凝作用。它还具有抗炎、抗氧化和保护内皮细胞的作用。
低分子肝素的临床应用
这个演讲将深入探讨低分子肝素的概念和分类，并介绍其制备工艺、药理作 用以及临床应用范围。我们还会讨论不同的应用情况，剂量和用法，以及可 能的不良反应。
低分子肝素的制备工艺
低分子肝素通过酶解、分子筛、纯化和精制等工艺步骤制备而成。制备工艺的严谨性可以保证低分子肝 素的质量和稳定性。
低分子肝素的临床应用
3. Hirsh J, et al. Chest 1998;114:489S-510S
二. 药代动力学不同
克赛®——生物利用度最高
皮下注射的生物利用度 抗Xa 或抗IIa 活性 (%)
低分子肝素优于普通肝素较高的抗比值较高的抗活性表示抗栓作用更强出血风险小较长的半衰期依诺肝素一天12次皮下注射即可保持抗凝效果生物活性稳定皮下注射几乎100吸收生物利用度接近近100抗凝作用具有可预测性肝素诱导的血小板减少症发生率低对血小板激活为主形成的血栓抗凝作用优于内内容一血栓性疾病是临床的常见病二低分子肝素已是临床重要的抗凝药物三低分子肝素之间存在差异四依诺肝素的临床应用五指南推荐的低分子肝素克塞低分子肝素之间的不同点化学结构不同药代动力学不同临床疗效不同指南推荐不同低分子肝素的抗xa
J. Fareed, J.M. Walenga, D. Hoppensteadt et al. Biochemical and Pharmacologic Inequivalence of Low Molecular Weight Heparins. Ann N.Y. Acad. Sci. 1989; 556:333-353
达肝素 5000 IU anti-Xa
Tinzaparin 50 IU anti-Xa/kg
LMWH, low-molecular-weight heparin
1. Collignon F, et al. Thromb Haemost 1995;73:2-12 2. Eriksson BI, et al. Thromb Haemost 1995;73:398-401
低分子肝素的临床应用进展
低分子肝素的临床应用进展低分子量肝素(LMWH)是近十多年才发展起来的新一代肝素类抗血栓药物。
它的抗血栓作用优于普通肝素(SH)，而抗凝血作用却低于SH，并具有生物利用度高、体内半衰期长、出血倾向小、口服易吸收等特点，临床可应用以下方面。
1.低分子肝素联合阿司匹林治疗短暂性脑缺血发作在常规治疗（血塞通静点、神经营养剂等）的基础上［1］，应用低分子肝素钙5000Ｕ腹壁皮下注射，2次／ｄ，连用7ｄ，同时阿司匹林100mg,口服，1次／ｄ，治疗中未见出血等并发症。
结果显示，治愈率及总有效率（84%、96%）明显，为避免大剂量应用阿司匹林会出现不良反应，应采用小剂量（即100mg）口服。
此方法治疗短暂性脑出血发作较为安全，疗效可靠。
2.低分子肝素预防过敏性紫癜肾损害在常规治疗的基础上加用小剂量低分子肝素皮下注射［2］，每次8Ｕ／kg，每12h一次，连用10ｄ。
资料研究表明，使用小剂量低分子肝素治疗10ｄ后，分别追踪1月后、3个月后患儿的尿β2-MG(β2微球蛋白)和尿Aib(尿蛋白)的指标均明显降低，疗效安全可靠，未发现出血倾向。
说明小剂量低分子肝素在预防肾损害具有应用价值，值得临床推广使用。
3.低分子肝素钙联合阿托伐他汀治疗不稳定型心绞痛在给予硝酸酯类、β-受体阻滞剂、钙拮抗剂和阿司匹林、ACEI药物的基础上加用低分子肝素钙（速碧凝）5 000Ｕ，2次／ｄ，皮下注射［3］，连用7ｄ。
口服阿托伐他汀10mg，1次／ｄ，总有效率92.3%。
低分子肝素钙通过抑制凝血酶的生成，部分消除凝血酶对血小板的凝固作用，防止血栓形成。
低分子肝素尚有一定的溶栓作用，因此可用于治疗不稳型心绞痛。
低分子肝素应用安全，出血并发症少，抗凝效果明显。
阿托伐他汀通过调整血脂降低心血管病病死率及总死亡率。
低分子肝素钙联合阿托伐他汀治疗不稳定型心绞痛疗效明显，安全可靠，可以在临床上进一步推广。
4.低分子肝素治疗肾病综合征无明显出血倾向的肾病综合征，采取小剂量激素加低分子肝素［4］，泼尼松0.5 mg／（kg．ｄ），低分子肝素0.4 mg／ｄ皮下注射，2周为一疗程。
低分子肝素钠(克赛)的使用
冠心病
克赛可以用于稳定型冠心病患者的长期治疗。
克赛在外科手术中的使用
克赛在外科手术中的使用已得到广泛认可，它可以减少血栓形成的风险。
1
手术前
克赛可以在手术前使用，以预防术后血栓栓塞的发生。
2
手术中
克赛可以作为手术期间的抗凝治疗，减少血栓形成的风险。
3
术后恢复
克赛可以继续用于术后的预防性抗凝治疗，防止血栓的形成。
2 药效差异
克赛的抗凝效果更稳定，剂量控制更容易。
3 应用联系
克赛可用作传统肝素的替代品，在抗凝治疗中发挥类似的作用。
克赛的主要作用机制
克赛通过多种机制发挥其抗凝和抗血栓作用，包括抑制凝血酶和促进抗凝酶的活性。
抑制凝血酶
克赛通过与凝血因子Xa结合，阻止凝血酶的形成。
促进抗凝酶活性
克赛可以增强抗凝血酶的活性，减少血栓形成的风 险。
心血管领域
克赛常用于心脏病患者的抗凝治疗，预防血栓栓塞的风险。
外科手术
克赛可以用于手术患者的抗凝治疗和预防性使用。
肺栓塞治疗
克赛被广泛应用于肺栓塞的治疗和预防。
克赛在心血管领域的临床应用
克赛在心血管领域的临床应用非常广泛，可以用于心肌梗死、冠心病等多种心血管疾病的治疗。
心肌梗死
克赛可用于急性心肌梗死患者的抗凝治疗，预防血栓形 成。
克赛的化学结构由碳。
特点
克赛具有较低的出血风险和更稳定的抗凝效果，适用于 长期抗凝治疗和预防血栓形成。
克赛与肝素的区别和联系
虽然克赛和传统肝素都属于肝素类药物，但它们在分子结构、药效和应用方面存在一些差异和联 系。
1 分子结构差异
克赛是低分子量肝素，分子量相比传统肝素较小。
低分子肝素的用法
低分子肝素的用法
低分子肝素（LMWH）是一种常用的抗凝药物，以下是一些常见的用法和注意事项：
预防深静脉血栓形成（DVT）：通常，LMWH用于手术后、长时间卧床、严重创伤、高危患者等情况下预防DVT。
剂量和使用时间根据个体情况和具体的危险因素而定，请在医生的指导下使用。
治疗深静脉血栓形成和肺栓塞：LMWH也可以用于治疗已发生的DVT和肺栓塞。
剂量和疗程根据病情严重程度和其他因素来确定，必须在医生的监督下进行。
使用方法：通常，LMWH是通过皮下注射给药，注射部位可选择腹部或大腿。
注射前请确保彻底清洁该区域，并按照医生或药品说明书的指示正确注射。
注意事项：在使用LMWH期间，请注意以下事项：
定期检测血小板计数以排除血小板减少症的风险。
避免同时使用其他抗凝药物，如普通肝素。
通知医生关于任何过敏反应或不良反应，如出血、皮肤瘙痒、呼吸困难等。
在做外科手术或其他侵入性操作前，要提前告知医生正在使用LMWH。
孕妇、哺乳期妇女、儿童或老年人使用时需要格外注意。
请记住，LMWH的使用必须在医生的指导和监督下进
行，遵循医嘱并按照药品说明书的指示使用。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
【2014 治疗指南】
溶栓治疗
【 2012 指南： 溶栓辅助抗凝的推荐】
直接
【2014 心肌血运重建指南 】
早期双抗治疗和抗凝治疗 3. 抗凝药
（ Ⅰ类，B级） 依诺肝素（ Ⅰ类， A级） 磺达肝癸钠（ Ⅰ类，B级）
早期双抗治疗和抗凝治疗 3. 抗凝药
（ Ⅰ类，B级） 依诺肝素（ Ⅰ类， A级） 磺达肝癸钠（ Ⅰ类，B级） 比伐卢定（ Ⅰ类，B级）
依诺肝素被推荐用于溶栓辅助抗凝和直接辅助抗凝
2012 指南： 溶栓辅助抗凝的推荐
2014 心肌血运重建指南： 直接抗凝的推荐
1. 2012
； 2. 2014
3.
其他低分子肝素是否也可 以用于患者的直接辅助抗 凝？
主要内容
01 低分子肝素在 抗凝策略中的应用
02
不同低分子肝素的来源，生产工艺不同，导致分子结 构和生物活性不同
死亡率
• 对于研究的分析显示：依 诺肝素显著降低主要终点、 缺血终点、死亡率和大出 血。
• 该研究是首次在直接中头 对头比较依诺肝素和普通 肝素的疗效和安全性
• 基于以上研究结果，指南 推荐依诺肝素作为肝素以 外用于直接抗凝的又一选 择
1.
. . 2011; 378: 693–703;
2.
. J . 2013;112(9):1367-72
低分子肝素在防治中的合理应用
主要内容
01 低分子肝素在抗凝策略中的应用
02
不同低分子肝素的来源，生产工艺不同，导致分子结构 和生物活性不同
03 低分子肝素生产的质量要求和仿制药的一致性评价标准
04 中国低分子肝素仿制药的质量评价和应用现状
抗栓治疗（抗凝+抗血小板）是患者治疗的基础
缺血指导策略
【2014 治疗指南】
不同制备工艺的低分子肝素具有不同的相对分子质量及其分布
相对分子质量对比
依诺肝素 那曲肝素
相对分子质量分布对比
<2000
12-20%
2000-8000
68-82%
<15%
75-95%
达肝素钠
<3000
<13%
3000-8000
62-75%
>8000
15-25%
注：相对分子质量指相对于核素¹²C原子质量的1/12计算得出的分子质量
03
低分子肝素生产的质量要求和仿制药的一致性评价标 准
04 中国低分子肝素仿制药的质量评价和应用现状
制备过程
, . . 1999;25(3):5-16.
1916年
从动物肝脏中提取出一 种可以抗凝的物质，并 命名为肝素
制备方法
物理分离法： 有机溶剂分级沉淀法 凝胶色谱法 亲和色谱法 离子交换色谱法 超滤法
溶栓治疗 3. 抗凝药 依诺肝素（ Ⅰ类， A级） （ Ⅰ类，C级） 磺达肝癸钠（ 类，B级）
直接治疗 3.抗凝药 （I类，B级） 比伐卢定（I类，C级） 依诺肝素（类，B级）
2. 2012
1. ； 2014 ；
25研究 - 与普通肝素相比，依诺肝素辅助抗凝显著降低溶栓 患者的死亡及非致命性心梗风险
依诺肝素
RRR17％ 9.9％
相对风险: 0.83 (0.77–0.90) p<0.0001
20
25
30 天
, . N J . 2006;354:1477.
研究 -和普通肝素相比，依诺肝素辅助抗凝显著降低患者主要终 点事件风险，死亡率和大出血
主要疗效终点 （死亡、MI、治疗失
败或大出血）
主要安全性终点 （大出血）
欧洲药典 8.0
分子量
. .1989;556:333-353
低分子肝素的相对分子量和抗凝活性密切相关
低分子肝素的平均分子量越低，抗比值越高
低分子肝素相对分子量及活性测定
样品 1 2 3 4 5 6（)
平均分子量（）
* * *
*
* *
抗比值
* * * * * *
注：编号1-5的样品为低分子肝素，是通过对普通肝素样品 – 即6号样品进行分级处理后获得的5个不同相对分子质量的级分。6为普通肝素，非低分子肝素。
1.张震.中国新药杂志.2014; 23: 901-905 2. . ［]. ( 2010-07-23)［2016-03-03].
低分子肝素的抗凝机制
抗凝作用机理
• 肝素催化抗凝血酶 （）抑制和活性。 在抑制时，肝素需同时结合和，这要 求肝素分子链大于18个糖单位。
• 低分子肝素分子链小于18个糖单位， 只能与抗凝血酶（）结合，抑制，而 不能与和结合，形成三联体抑制
那屈肝素 达肝素
β消除碱水解解聚法 依诺肝素
β消除肝素酶解聚法 亭扎肝素
, . . 1999;25(3):5-16.
低分子肝素是生物来源的多糖混合物，结构复杂，分子量不均一
• 低分子肝素的主要原料是动物来源的肝素 • 肝素是多糖混合物，不同动物部位来源的肝素结构，活性不同
✓ 肝素是由不同的糖醛酸和葡糖胺组成的重复双糖单元连接起来的线 性多糖链混合物
主要终点事件 (％)
普通肝素、依诺肝素使用者非致命性心梗和死亡风险的比较
48 h 15
8 days
12
9
5.2％
9.3％
6
7.2％ 相对风险: 0.77 (0.71– 0.85)
4.7％
p<0.0001
3 相对风险: 0.90
(0.80–1.01)
0
p=0.08
02
5 8 10
15
普通肝素 12.0％
✓ 不同种属来源的肝素链的双糖单元种类及比例不同，分子量不均一 ，结构复杂
五糖片段
双糖单元 (2个单糖)
寡糖片段 (2-10个单糖)
解聚
• 低分子肝素是肝素解聚得到的分子量更小的多糖混 合物，母体结构与肝素相同
✓ 糖链长短不均一，组成不固定，结构不均一 ✓ 结构表征不完全确定（其中大约30% 还无法测定） ✓ 分子量不均一，结构复杂
Hale Waihona Puke 化学裂解法： 亚硝酸降解法 过氧化氢降解法 消除降解法 酶解法
优留缺宜点较点工：高：业不生回化改物收大变活率生原 性 低 产料，结不构适，优成工缺点本业点：低化：工廉大杂艺，生质简适产多单宜，
石峰，姬胜利，迟延青等. 中国生化药物杂志，2003，24(2)：101-104.
制备工艺
普通肝素
亚硝酸裂解法
• 肝素抗和 活性相等，低分子肝素抗 a 活性比值显著更高。出血和血小板减 少的副作用更少。
• 低分子肝素混合物中仍有1/3为肝素， 因而仍有抗活性的作用
特异性五糖片段与抗凝血酶结合，增强抑制凝血因子 和的能力，发挥抗凝作用
1. . 1997;337:688–698 2.黄寿吾.食品与药品.2005（7）.447-50