依诺肝素钠(学术交流)说课讲解
依诺的肝素的制备和纯化剖析
江西浩然生物医药有限公司项目研发计划项目名称：HR-08技术研究负责人：起止时间：项目编号：HR-08-1503002目录内容页码一背景资料………………………………………………………二立项目的………………………………………………………三研究内容………………………………………………………四资金预算…………………………………………………五实验研究时间计划……………………………………一、背景资料依诺肝素钠(enoxaparin sodium，1)属于低分子肝素⋯，主要特征为分子中有一个4一烯吡喃糖醛酸结构(图1)。
本品抗血栓作用强、出血危险性小，是目前抗凝血、抗血栓形成的主要治疗药物之一，肝素通过酶或化学的方法部分降解就可以获得低分子肝素。
低分子肝素因为分子量较小，不易被I V因子中和，抗凝血效果和纤溶作用得以增强，而抗血小板，影响血小板功能，影响血液的凝固性，诱发出血的作用大为减弱，加之生物利用度高达98%，量效关系明确，抗凝效果易于预防，血浆半衰期较普通肝素长2-3倍，同时具有快速和持续的抗血栓形成作用，改善血流动力学。
依诺肝素钠由法国AVentis 公司研发，并与1993年申请专利。
但该专利未涉及生成过程中酯化率，成环率及生产纯化等关键工艺。
采用该转利生成的样品无法达到欧洲药典4.0版规定的标准。
本研究通过控制上述反应条件，得到适合于工业生成的依诺肝素钠工艺，所得的成品溶液颜色符合欧洲药典4.0版要求，其余质量指标均符合欧洲药典5.3版。
二、实验目的建立HR－０８制备和纯化的工艺技术参数，进行工艺放大和工艺稳定性研究。
三、实验内容：实验步骤：3.1．成盐：3.1.1 称取06样品（例如100g）用纯化水(1000ml)溶解到10%溶液，边加入边搅拌，至均匀；称取06样品质量2.5倍的苄索氯胺(250g)用纯化水(1250ml)溶解至20%溶液；3.1.2将上述20%苄索氯胺溶液缓缓加入肝素钠溶液中，边加边搅拌，加完后继续搅拌0.5小时；3.1.3将反应液离心收集沉淀（离心速率与时间根据离心机直径调整，一般来说离心上清越清越好，离心效果直接与回收率相关，一般选用沉降式离心机？；3.1.4将沉淀捣碎（尽量捣碎）加入1.1中肝素钠质量10倍量的纯化水(1000ml)搅拌洗涤0.5小时，离心收集沉淀（离心速率与时间根据离心机直径调整，一般来说离心上清越清越好，离心效果直接与回收率相关。
依诺肝素钠(学术交流)
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T R R T R T T T R T T
很可能有关
很可能有关 很可能有关 很可能有关 肯定有关 肯定有关 肯定有关 肯定有关
肯定有关
肯定有关 肯定有关 肯定有关 很可能有关 可能有关 可能无关 可能有关
024
002 实验室检查 005 022
注射部位瘀点
总胆红素升高 尿常规异常 总胆红素升高
2015-09-30 10:00
使用剂量
在内科治疗患者中预防血栓栓塞类疾病，4000AXaIU，qd，皮下注射，最少6天直至不再卧床，最长14天 治疗深静脉栓塞，伴或不伴有肺栓塞，临床症状不严重 情况不复杂 150AXaIU/kg，qd 或 100AXaIU/kg，bid，连续使用不超过10天
4. 5.
复杂型栓塞性疾病
100AXaIU/kg，bid，连续使用不超过10天
2015-09-28 2015-09-28 2015-10-01
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R T T
目录
低分子肝素概述
等效性研究介绍
临床应用简介
依诺肝素的用量
疾病
1. 外科手术中预防血栓栓塞类疾病 2. 3. 中度风险（如腹部手术） 普外手术 高度形成风险（如矫形手术） 4000AXaIU，qd，皮下注射，持续7~10天 术前2小时进行第一次皮下注射，持续7~10天 术前12小时开始给药，连续使用3周
2015-09-20 11:20 2015-09-2008:10 :30 2015-09-27 10:40 2015-09-27 10:30 2015-09-27 10:00 2015-09-27 10:00 2015-09-2710 :18 2015-09-27 10:30 2015-09-27 10:20 2015-09-2710 :10
依诺肝素钠注射功效与作用
依诺肝素钠注射功效与作用
依诺肝素钠注射液是一种抗凝血药物，主要用于预防和治疗血栓疾病，防止血液在血管内凝固形成血栓。
其主要功效和作用包括：
1. 抗凝作用：依诺肝素钠可与血液中的抗凝血酶Ⅲ结合，抑制凝血酶的活性，从而延长凝血酶的半衰期，钝化凝血酶，阻止其进一步促进血小板聚集和血栓形成。
2. 预防血栓形成：该药物可有效预防并减少静脉血栓形成，特别适用于手术患者、长时间卧床患者、大面积烧伤患者以及中心静脉置管患者等高危人群。
3. 治疗深静脉血栓（DVT）和肺动脉栓塞（PE）：依诺肝素钠注射液可用于治疗深静脉血栓和肺动脉栓塞，能有效溶解血栓、预防血栓再次形成，并减少与血栓相关的并发症。
4. 降低心脏梗塞和中风风险：适度用药可以降低心脏梗塞和中风的发生率，特别适用于存在心血管疾病风险因素的患者。
5. 其他用途：依诺肝素钠还可用于心脏手术、血液透析、连续性肾脏替代治疗及体外循环等情况下的抗凝治疗。
需要注意的是，使用依诺肝素钠注射液时，应根据病情和医生的建议，确定适当的剂量和疗程，避免出现过量或过敏等不良反应。
同时，在使用期间需要定期监测凝血功能，以确保治疗效果和安全性。
百裕依诺肝素PPT课件
SUCCESS
2019/4/4
2016年湖北省注射用伊诺肝素报价情况
实际通用名 实际剂型 实际规格 转换系 包装单位 数 投标企业 产品报价
注射用依诺肝素钠
冻干粉针剂
4000AxalU
1
支
成都百裕制药股份有限公司（原成都百 裕科技制药有限公司）
73.9
注射用依诺肝素钠
冻干粉针剂
4000AxalU(40mg)
®
适应症： 1、预防静脉血栓栓塞性疾病（预防静脉内血栓形成），特 别是与骨科或普外手术有关的血栓形成。 2、治疗已形成的深静脉血栓，伴有或不伴有肺栓塞，临床 症状不严重，不包括需要外科手术或溶栓治疗的肺栓塞 3、治疗不稳定性心绞痛及非Q波心机梗死，与阿司匹林合用
4、用于血液透析体外循环中，防止血栓形成。
内源性凝血（接触性血栓） 参与凝血的全部因子均来血浆 Ⅻ Ⅻa
外源性凝血（自身性血栓） 启动因子为来自组织的组织因子 Ca2+ Ⅶ Ⅶa
Ⅺ
Ⅸ
Ⅺa TF+FⅦa+Ca2+
Hale Waihona Puke Ⅸa单位：4000AxalU
肝素、低分 子肝素
Ⅹ
Ⅹa
Ⅴ+磷脂+Ca2+
纤维蛋白原
Ⅱ
Ⅱa
纤维蛋白
ⅩⅢ
抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）
ⅩⅢa
纤维蛋白网
实际通用名实际剂型实际规格转换系包装单位投标企业产品报价注射用依诺肝素钠冻干粉针剂4000axalu成都百裕制药股份有限公司原成都百裕科技制药有限公司739注射用依诺肝素钠冻干粉针剂4000axalu40mg苏州二叶制药有限公司4579注射用依诺肝素钠冻干粉针剂10000axalu100mg苏州二叶制药有限公司9241注射用那屈肝素钙冻干粉针剂3075axalu烟台东诚北方制药有限公司原烟台北方制药有限公司93注射用那屈肝素钙冻干粉针剂6150axaiu烟台东诚北方制药有限公司原烟台北方制药有限公司136注射用低分子量肝素钙冻干粉针剂5000iu兆科药业合肥有限公司5296注射用低分子量肝素钙冻干粉针剂2500iu兆科药业合肥有限公司3165注射用低分子量肝素钠冻干粉针剂5000axalu江苏万邦生化医药股份有限公司2159注射用低分子量肝素钠冻干粉针剂2500axalu江苏万邦生化医药股份有限公司12742016年湖北省注射用伊诺肝素报价情况1011依诺肝素深圳天道杭州九源南京健友常州千红苏州二叶达肝素河北常山常州千红南京健友那屈肝素河北常山南京健友天津生物化学烟台东诚北方1213通过一致性评价的药品品种在医保支付方面予以适当支持医疗机构应优先采购并在临床中优先选用
依诺肝素钠注射液
依诺肝素钠注射液警示语：【药品名称】通用名称：依诺肝素钠注射液汉语拼音：Yinuo Gansuna Zhusheye【性状】本品为无色或淡黄色澄明液体。
【适应症】2000AxaIU与4000AxaIU注射液·预防静脉栓塞性疾病（防止静脉内血栓形成），特别就是与骨科或普外手术有关得血栓形成。
6000AxaIU，8000AxaIU,与10000AxaIU注射液·治疗不稳定性心绞痛及非Q波心肌梗死，与阿司匹林同用。
·治疗已形成得深静脉栓塞，伴或不伴有肺栓塞。
·用于血液透析体外循环中，防止血栓形成。
【规格】（1）0、4ml:4000AxaIU；（2）0、6ml:6000AxaIU【用法与用量】为预防及治疗目得而使用低分子肝素时应采用深部皮下注射给药，用于血液透析体外循环时为血管内途径给药。
本品为成人用药。
禁止肌肉内注射。
每毫升注射液含10000 AxaIU ，相当于100mg依诺肝素钠。
每毫克（0、01ml）依诺肝素钠约等于100 AxaIU。
皮下用药须知：在注射之前不需排出注射器内得气泡。
预装药液注射器可供直接使用。
应于患者平躺后进行注射。
应于左右腹壁得前外侧或后外侧皮下组织内交替给药。
注射时针头应垂直刺入皮肤而不应成角度，在整个注射过程中，用拇指与食指将皮肤捏起，并将针头全部扎入皮肤皱折内注射。
应严格遵循推荐剂量或遵医嘱。
在外科患者中，预防静脉血栓栓塞性疾病当患者有中度血栓形成危险时（如腹部手术），本品推荐剂量为2000AxaIU（0、2ml）或4000AxaIU（0、4ml）每日一次皮下注射。
在普外手术中，应于术前2小时给予第一次皮下注射。
当患者有高度血栓形成倾向时（如矫形外科手术），本品推荐剂量为术前12小时开始给药，每日一次皮下注射4000AxaIU（0、4ml）。
在蛛网膜下腔/硬膜外麻醉及经皮冠脉腔内成形术时，应特别注意给药间隔，见特殊警告。
依诺肝素治疗一般应持续应用7至10天。
2023年关于“依诺肝素钠”解析
谢谢大家
注意事项
1、特别警告：禁止肌肉内给药；远离儿童放置。
2、由于分子量，抗Ⅹa活性及剂量不同，不同的低分子肝素不可相互替代使用。应特别注意并遵守相应产品的使用方法。当 有肝素诱导的血小板减少症病史的患者使用本品时，应特别小心。
3、在蛛网膜下腔/硬膜外麻醉：
（1）与抗凝剂相同，在蛛网膜下腔/硬膜外麻醉中，同时使用低分子肝素，极少有椎管内血肿导致永久性瘫痪的报导。当术 后保留硬膜外导管时，可能增大出现上述症状的危险。须进行神经学监测。
2023年关于“依诺肝素钠”解 析
定义
依诺肝素钠，西药名。 常用剂型有注射剂。 为抗凝血药。 用于预防静脉栓塞性疾病，尤其与某些手术有关的栓塞；也用于血液透析体外循环中，防止血栓形 成等。
适应症
1、预防静脉栓塞性疾病（防止静脉内血栓形成）尤其与某些手术有关的栓塞。 2、用于血液透析体外循环中，防止血栓形成。 3、治疗深静脉血栓形成。 4、治疗急性不稳定性心绞痛及非Q波心肌梗死，与阿司匹林同用。
药理作用
本品具有高抗Ⅹa（100I.U./mg）活性和较低抗Ⅱa或抗凝血酶（28I.U./mg左右）活性的低分子肝 素。在不同适应症所需的剂量下，本品并不延长出血时间。在预防剂量时，本品对APTT没有明显 改变。既不影响血小板聚集，也不影响纤维蛋白原与血小板的结合。
低分子肝素钠克赛的使用
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• 1.协助患者取平卧位。
• 2.无需排出注射器内以防的止气乳头泡内的,只液体需流入将针气尖处泡。弹 至注射器乳头部。 而在进针时带入周围组织的毛细
血管引起皮下出血。
• 3.注射前应用消毒干棉签擦干针尖处的悬液
• 4.左手的拇指和示指将注射部位的皮肤轻轻 捏起,右手持针,迅速将针头垂直刺入皮肤皱 折内,轻拉针栓,查避看免溢有出无的形药成回液小可血淤时应将针头 全部扎入,这样才可以达到深部皮下注射的 效果。
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谢谢大家！
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克赛
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1
• 克赛又名低分子肝素钠或依诺肝素钠 ， 是 一种具有抗血小板、防栓及促进冠状动脉 再通等作用的抗血栓形成药物。
• 皮下注射 90％一100％可被吸收； 能抑制 血小板活化因子， 减少出血事件的发生 ， 因而广泛应用于临床。
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适应症
• 1.治疗急性深部静脉血栓。 • 2.血液透析时预防血凝块形成。 • 3.治疗不稳定型心绞痛和非Q波心肌梗塞。 • 4.预防与手术有关的血栓形成。
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• 4． 注射完毕之后 ． 应让针头在皮下停留 10 s左右， 使乳头部的药液全部流入皮下， 防止浪费， 同时也可防止拔针时针尖的药 液带入周围的毛细血管内， 引起皮下出血。 注射完毕后应快速退针 ， 且边退针边按压， 防止因按压不及时引起皮下出血。 拔针后 按压时间应在 8 —15 min， 对凝血功能差 的患者可视病情轻重延长按压时间。注意按
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用法：
• 预防静脉血栓栓塞性疾病，治疗深部静脉 血栓、不稳定型心绞痛和非Q波心肌梗死时 应采用深部皮下注射；
• 血液透析体外循环时为血管内途径给药； • 对于ST段抬高型急性心肌梗死，初始的治
依诺肝素钠学术交流(1)
依诺肝素钠学术交流(1)依诺肝素钠是一种常用的抗凝药物，其作用是预防血栓的形成，已经广泛应用于手术后的预防、心脑血管疾病、肺栓塞等领域。
随着研究的逐渐深入，依诺肝素钠的应用也得到了不断优化和改进，为医学研究提供了新的思路和方法，成为国内外医学学术交流的重要议题。
以下针对“依诺肝素钠学术交流”进行了探讨：一、依诺肝素钠的药理作用依诺肝素钠是一种低分子量肝素，其药理作用机制是通过抑制血液凝固过程中的凝血酶活性，从而阻止血栓的形成。
其特点是具有较高的生物利用度和较长的半衰期，可以长效地抑制血栓的形成，从而避免血栓造成的各种危害。
二、依诺肝素钠的临床应用依诺肝素钠的临床应用主要涉及到以下几个领域：1. 全身性疾病的预防。
依诺肝素钠可以预防心脑血管疾病、肺栓塞等全身性疾病的发生和进展。
2. 外科手术后的预防。
依诺肝素钠可以预防外科手术后的血栓形成，避免术后并发症的发生。
3. 止血管理。
依诺肝素钠可以在出血时迅速停止凝血，预防出血并发症的发生。
三、依诺肝素钠的不良反应依诺肝素钠作为一种药物，其不良反应也是需要重视的。
常见的不良反应包括出血、血小板减少、过敏反应等。
使用过程中需要密切观察患者的情况，及时发现并防止不良反应的发生。
四、依诺肝素钠的研究进展当前，依诺肝素钠的研究热点主要涉及到以下几个方面：1. 依诺肝素钠的抗凝效果。
近年来，研究人员通过比较依诺肝素钠与其他抗凝药物的效果，探索依诺肝素钠在抗凝治疗上的优势和不足。
2. 依诺肝素钠的药代动力学。
药代动力学的研究是了解依诺肝素钠在人体内代谢和运营情况的重要手段，通过药代动力学的研究，可以更好地规范依诺肝素钠的使用方法。
3. 依诺肝素钠的制备与开发。
依诺肝素钠作为一种药物，其制备和开发过程也是医学研究的重要领域。
近年来，研究人员通过不断改进制备方法和开发新的制剂，进一步提高了依诺肝素钠的药效和安全性。
综上所述，“依诺肝素钠学术交流”既是医学前沿研究的重要议题，同时也关系到医疗工作者科学合理运用依诺肝素钠的临床治疗技巧，具有重要的实践意义。
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依诺肝素抗Xa因子活性水平和达峰时间
均优于其他两种低分子肝素。
相应剂量（1000IU）下血浆抗 Xa 活性
AUC (IU/ml)
Anti-Xa 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2
0
依ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ肝素
Enoxaparin
那曲肝素
Nadroparin
达肝素
Dalteparin
抗Xa活性达峰时间（均值±标准差）
6100
4~8ppm
＞20000
生产原料
• 降解方法和精确的制造过程决定不同的分子量分布，依诺肝素 由于工艺 的特点不引入亚硝酸化合物N-NO残留，临床使用安全性更佳。
1. Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16 2. R.J.Linhardt,D.Loga Nathan,A.Al-Hakim et al 3. Oligosaccharide mapping of low Molecular Weight Heparins:Structure and activity differences. 4. J.Med. Chem;1990;33;1639-1645
目录
低分子肝素概述
等效性研究介绍
临床应用简介
依诺肝素钠注射液（注射用依诺肝素钠）在 健康男性受试者中的单次剂量、随机、开放、
药效动力学等效性研究
主要研究者： 程泽能 研究起止日期：2015年8月—2015年12月 临床研究单位：中南大学湘雅三医院国家药物临床试验机构——Ⅰ期
临床研究室
试验设计
• 试验采用两周期，交叉试验设计，周期间洗脱期为7天
CI‒90(%) （90%可信区间）
lower
Upper
Anti-Xamax AUEC 1ast AUEC inf Anti-lla max AUEC 1ast AUEC inf
0.763 5.821 6.331 0.361 1.290 1.400
0.777 5.706 6.179 0.357 1.243 1.392
• 每周期给药前 (0h) 和给药后 0.5h、 lh、15h.、2h、2.5h、 3h 、3.5h 、4h 、5h、6h、8h、10h，12h、14h、24h 分别从 肘静脉取血 3mL。试验过程记录不良事件。
依诺肝素钠注射液等效性研究结果
几何均值及比值 R（受试制剂） T（参比制剂） T/R(%)
1. JAMA.1993;270:1672 2. Chest 1998;114(5 suppl):561S-78S 3. Int Angiol.2006;25:101-61 4. WHO Working Group on Biological Standardization of Unfractionated Heparin, WHO Headquarters, Geneva,Switzerland,7-8 September,1999
国际血管医学联盟2006专家共识（ICS）[3] “目前欧洲和北美的管理机构认为：不同的LMWH是不同的药物制剂。LMWH各自特定的适应 证需要通过临床的确认 ……对这些药物进行治疗互换是不合适的”
世界卫生组织（WHO）[4] “本机构认为……所有的LMWHs在许多方面的确是不同的，包括：分子量、生化特性、抗 Xa:IIa比等… …”
• 24例受试者，分为2组，每组12例
• 给药方案：空腹状态皮下注射 试验制剂6000 AxaIU (0.6mL:6000 AxaIUI/支，1支〉或 参比制剂 6000 AxaIU (0.6mL:6000 AxaIU/支，1 支) 试验制剂4000 AxaIU (需用 O.4ml 注射用水配制为注射液 使用， 0.4mL:4000 AxaIU/支， 1 支〉或参比制剂 4000 Ax aIU (0.4mL:4000 Axa町/支， 1 支)
依诺肝素钠学术交流
Enoxaparin Sodium introduction
“低分子肝素”是时代的产物
发现肝素
中国仿制低分子肝素， 质量层次较低，与原 研产品差异较大，不 能满足临床需求。
依诺肝素钠产 品上市
1937 1916
1998
2005
2015
发现低分子肝 素（LMWH）
低分子肝素分级管理， 国家要求提高质量标 准，与国外药典保持 一致，满足临床要求。
不同的低分子肝素生产工艺不同，造成结构差异， 最终影响到临床特性
通用名
依诺肝素 Enoxaparin 那曲肝素 Nadroparin
达肝素 Dalteparin 普通肝素
制造工艺
β-消除降解法 硝酸解聚 硝酸解聚
猪小肠上皮提取
平均分子量 亚硝酸化合物 （道尔顿） N-NO残留
4170
0
4470
<0.25ppm
权威机构达成共识： 低分子肝素之间的临床应用是不可相互替代的
美国药品与食品管理局（FDA）[1] “FDA提醒医生和其他卫生专业人员关于LMWH应用的要点，某一特定LMWH不能与其他LMWH互 换”
美国胸内科医师学会（ACCP）[2] “LMWH是通过不同的方法解聚而成，因此，在一定程度上他们的药代动力学特性和抗凝活性 存在差异，并且在临床应用时不可相互替代”
小时 hr
4
P<0.001 P<0.001
3
2
1
0 依诺肝素
Enoxaparin
那曲肝素
Nadroparin
达肝素
Dalteparin
1.Cornelli, Fareed Sem Thromb Hemost 1999; 25:57-62 2. Eriksson et al Thromb Haemost 1995;73(3):398-401 3.Collignon et al Thromb Haemost 1995;73(4):630-40 4.E.A. Johnson, T.B. Kirkwood, Y. Stirling et al Four Heparin prepartions: AntiXa potentiating effects of heparin after subcutaneous injection. Thromb. Haemostas. 1976; 35: 586-591