神经细胞凋亡
细胞凋亡在神经退行性疾病中的作用与机制
细胞凋亡在神经退行性疾病中的作用与机制细胞凋亡（apoptosis）是一种重要的细胞死亡方式，其在神经退行性疾病中的作用与机制备受关注。
神经退行性疾病（neurodegenerative disease）是一类以神经元失去生理功能和死亡为主要特点的疾病，例如阿尔兹海默病、洛伊-博迪-德曼症和帕金森病等。
本文将从不同角度阐述细胞凋亡在神经退行性疾病中的作用与机制。
一、细胞凋亡在神经退行性疾病中的作用1.1 神经元死亡的标志神经元失去生理功能和死亡是神经退行性疾病的主要特点之一。
细胞凋亡是一种规范、节约和可控的死亡方式，具有许多与神经功能相关的特点。
例如，在细胞凋亡过程中，神经元会释放谷氨酸（glutamate）和氧化应激物质，影响周围神经元的生理功能。
因此，对细胞凋亡的研究有助于识别神经元的死亡标志并揭示神经退行性疾病的机制。
1.2 细胞凋亡与神经退行性疾病的关系大量证据表明，细胞凋亡在神经退行性疾病的发生和发展过程中发挥了关键作用。
例如，Parkin 基因突变引起的帕金森病可以通过抑制细胞凋亡途径来减缓神经退行性病变。
同样地，通过促进细胞凋亡途径的发生，可以引起阿尔兹海默病等神经退行性疾病的发生和进展。
二、细胞凋亡的机制细胞凋亡是一种高度规范化、程序化和可逆的细胞死亡方式，其机制十分复杂。
它主要涉及到细胞内外多种信号通路的共同作用。
2.1 细胞死亡途径在细胞凋亡途径中，有两个主要的信号通路分别是内源性途径和外源性途径。
内源性途径是由于细胞内部的信号通路发生异常，导致自我毁灭。
外源性途径则是由外部因素，例如氧化应激、DNA损伤等，启动细胞凋亡通路。
2.2 细胞死亡信号分子在细胞凋亡过程中，有一些关键的信号分子发挥了重要作用。
例如，半胱氨酸天冬酶（caspase）是一种半胱氨酸蛋白酶，是细胞凋亡通路中的重要信号分子。
此外，Bcl-2家族蛋白是一类重要的凋亡调节蛋白，主要通过调节线粒体外膜通透性来控制细胞凋亡的过程。
生长因子和细胞凋亡在神经系统发生中的作用
生长因子和细胞凋亡在神经系统发生中的作用细胞是我们身体的基本单位，在发育和生长过程中扮演着重要的角色。
神经系统是我们的大脑和神经元组成的复杂网络，也是人体中最为复杂的器官之一。
在神经系统中，生长因子和细胞凋亡这两个概念经常被提及，而它们之间的关系和作用在神经系统中则至关重要。
本文将对生长因子和细胞凋亡在神经系统发生中的作用进行探讨。
一、生长因子生长因子是一类多肽分子，它们能够促进细胞增殖、分化和定向迁移。
在神经系统中，生长因子发挥着非常重要的作用，特别是在大脑和神经元的发育过程中。
在这个过程中，生长因子通过调节神经元的生长和增殖，维持着神经系统的正常运作。
近年来，多项研究发现，生长因子在神经系统修复和再生中也具有重要的作用。
此外，生长因子还能够通过促进神经元存活，减少神经元的死亡和缺失，改善神经系统退行性疾病的预后。
因此，生长因子也被广泛应用于神经系统疾病治疗的临床实践中。
二、细胞凋亡细胞凋亡是一种常见的细胞死亡方式，是一种自我调节的细胞死亡过程。
在神经系统中，细胞凋亡常常发生在神经元发育过程中。
在这个过程中，一些神经元经历着自然的选择过程，从而成为真正的神经元，而那些未被选择的神经元则会通过凋亡方式消失。
此外，在神经系统中，细胞凋亡还被认为是神经细胞功能失调和神经系统疾病的关键因素之一。
例如，某些神经系统疾病，如阿兹海默病等，都是由于神经元凋亡过度造成的。
因此，寻找有效的方法减少神经元凋亡，对于神经系统疾病的治疗非常重要。
三、生长因子和细胞凋亡的关系在神经系统发生中，生长因子和细胞凋亡这两个概念似乎没有什么关联。
但事实上，生长因子能够调节细胞凋亡过程，进而影响神经系统的正常发育和功能。
一些研究表明，生长因子能够通过抑制神经元凋亡，保护神经元的存活和正常功能。
例如，一些特定的生长因子，如NGF、BDNF等，被广泛应用于神经系统退行性疾病的治疗中，以保护神经元的存活和正常功能。
此外，生长因子还能够通过调节基因的表达，抑制细胞凋亡过程，并激活神经元再生和修复的机制。
神经元凋亡及其调节
神经元凋亡及其调节神经元是构成神经系统的基本单位，在神经系统中扮演着重要的角色。
神经元与其他神经元之间的联系是通过突触完成的。
然而，在一些发育、疾病或创伤状态下，神经元会经历凋亡。
神经元凋亡会带来严重的神经系统功能障碍。
因此，神经元凋亡及其调节一直是神经科学研究的重要方向之一。
一、神经元凋亡的类型神经元凋亡是指神经元死亡的过程。
在生命的早期，神经元凋亡是正常的发育程序，其是神经系统细胞死亡的一部分。
而在一些病理状态下，神经元凋亡会加重，从而导致神经系统发生严重的结构和功能损伤。
神经元凋亡包括下述几种类型：1. 凋亡性坏死：该死亡类型发生得十分突然，并且由于一些强烈的致死刺激如缺血、电刺激等而引起的。
2. 环路凋亡：在神经元周围存在稳定的环路，一旦细胞死亡的信号未能被传递或接收，环路便被切断，从而导致细胞凋亡。
3. 细胞凋亡：该死亡类型是一种主动型细胞死亡，其过程由一些内源性的调节因子和外界刺激激活而成。
4. 自噬性凋亡：自噬性凋亡是指细胞将部分细胞质包裹在体内的囊泡中，然后用酸性液体将其分解掉，以此进行细胞结构重组或自噬物质回收。
二、神经元凋亡的机制神经元凋亡的机制是复杂的，其中人们已经了解了许多基于它发生的分子、细胞层面的机制。
下面是一些常见的凋亡机制:1. 细胞色素c释放增强凋亡的机会-- 细胞色素c从线粒体中释放出来的过程是关键涉及神经元凋亡。
当细胞色素c从线粒体内部漏出来时，它能够直接与一些细胞凋亡分子相互作用，并激活凋亡过程。
2. 神经营养因子缺失诱导神经元凋亡--被大量研究的神经元凋亡机制之一是神经营养因子缺失所引起的。
这些因素是一组特殊的蛋白质分子，然后激活某些信号通路，在神经元凋亡过程中起到重要作用。
3. 激活神经元细胞外受体诱导的凋亡--神经细胞外受体(cytolrat)是一些重要因素的一部分，可以刺激神经元阈下区的信号通路，以本体凋亡和神经变性的方式引起肌肉收缩。
三、神经元凋亡的调节神经元凋亡是多因素调控的。
神经元的细胞凋亡及其在神经系统疾病中的作用
神经元的细胞凋亡及其在神经系统疾病中的作用神经元是神经系统的基本结构单元，负责将信息传递到脑部进行处理。
它们之间的相互连接和通信是我们正常生理活动的关键。
然而，神经元也会发生细胞凋亡，这是一种细胞主动死亡的过程。
本文将详细探讨神经元细胞凋亡及其在神经系统疾病中的作用。
一、神经元的细胞凋亡神经元的细胞凋亡是神经系统维持稳态的重要机制。
它通常是由于细胞内部的信号控制机制失效，或者是外部环境出现问题所引发的。
细胞凋亡过程中，细胞会释放一系列的信号蛋白和细胞器，这些信号物质可以影响周围细胞的生长和功能。
然而，神经元的细胞凋亡也可能导致神经系统疾病的发生。
例如，某些类型的神经元减少或丧失，可能会导致认知障碍、运动失调或自主神经紊乱等表现。
因此，了解神经元细胞凋亡的机制对于理解神经系统疾病的病理生理学过程非常重要。
二、神经元细胞凋亡的机制神经元的细胞凋亡可以通过内部和外部途径激活。
在内部途径中，细胞在承受细胞内部应激情况时，会导致一系列信号传导和应答机制的激活。
这些信号和应答机制包括细胞内过氧化氢、氧自由基、线粒体膜泌漏等，这些机制最终导致细胞膜破裂和核糖体崩解。
而在外部途径中，一些细胞外部的激发物质也可能导致神经元细胞凋亡。
比如，在脑部受到突发性缺血等外部因素，会导致神经元损失和细胞凋亡。
细胞凋亡可能通过多种信号通路激活，包括充分利用活性氧、线粒体途径和细胞内凋亡信号通路。
三、神经元细胞凋亡和神经系统疾病神经元的细胞凋亡与很多神经系统疾病的发生发展有着密不可分的关系。
例如，帕金森病的典型病理学表现是黑质中多巴胺能神经元的死亡，这种死亡可以改变依赖于多巴胺的多巴胺能神经元的神经调控系统。
类似地，老年性痴呆症等疾病也与神经元细胞凋亡有关。
理解神经元细胞凋亡与神经系统疾病之间的关系对于研究和发展有效的治疗方法至关重要。
基于理解神经元死亡的许多潜在因素，目前已经可以使用一些生物标志物和神经成像等方法来诊断大多数神经系统疾病和评估疾病的进展情况。
细胞凋亡与神经系统疾病的关系
细胞凋亡与神经系统疾病的关系在我们的身体中，细胞凋亡是一种正常且至关重要的生理过程。
它就像是一个精心编排的“退场机制”，帮助清除那些老化、受损或不再需要的细胞，以维持身体的正常运转和平衡。
然而，当这一过程在神经系统中出现异常时，就可能与多种神经系统疾病的发生和发展密切相关。
细胞凋亡是一个受到严格调控的程序性细胞死亡过程。
它并非是一种随机的、混乱的细胞死亡方式，而是在一系列基因和蛋白质的精确调控下有序进行的。
在正常的神经系统发育过程中，细胞凋亡发挥着关键作用。
例如，在胚胎发育阶段，大量的神经细胞生成，但只有那些成功建立了正确连接和功能的细胞得以存活，其余的则通过凋亡被清除，从而确保神经系统的结构和功能的精准性和有效性。
然而，当细胞凋亡的调控机制出现紊乱时，神经系统疾病就可能接踵而至。
阿尔茨海默病就是一个典型的例子。
在这种疾病中，大脑中的神经元会逐渐丧失，导致认知功能障碍和记忆力减退等症状。
研究发现，阿尔茨海默病患者大脑中的神经元存在过度凋亡的现象。
β淀粉样蛋白的积累和tau蛋白的异常磷酸化等病理变化，可能触发了细胞凋亡的信号通路，导致神经元的大量死亡。
帕金森病也是一种常见的神经系统退行性疾病，其与细胞凋亡的关系同样密切。
在帕金森病患者的大脑中，多巴胺能神经元的逐渐丧失是导致运动障碍等症状的主要原因。
线粒体功能障碍、氧化应激和蛋白质聚集等因素，都可能诱导这些神经元发生凋亡。
特别是线粒体作为细胞的“能量工厂”，其功能异常会产生大量的活性氧物质，进而启动细胞凋亡程序。
除了退行性疾病，神经系统的创伤性损伤也与细胞凋亡有关。
例如，脑外伤和脊髓损伤后，受伤部位的神经细胞会遭受机械性损伤和缺血缺氧等二次打击。
这些损伤因素会激活细胞内的凋亡信号通路，导致神经细胞的死亡。
如果凋亡过程不能得到有效控制，损伤的范围和程度可能会进一步扩大，加重神经系统的功能障碍。
此外，神经炎症在神经系统疾病的发生和发展中也起着重要作用。
神经细胞凋亡与脑缺血疾病
线粒 体 内部储存着大量 凋亡
相关 蛋 白， 例如 ， 细胞色素 Ｃ ｃｔ ｈｏ ， ｙ Ｃ） 凋亡诱导 （ ｙ ｃｒｍｅＣ Ｃ ｔ 、 ｏ
因子 （ ｐｐｏｉ ｉｄ ｃ ｇ ａｔ ， Ｉ） 蛋 白质线粒体第二 启动 ａｏｔｓ ｕ ｉ ｃｏ Ａ Ｆ 、 ｓｎ ｎ ｆ ｒ
体 ； ｓａ 依赖 凋亡 ； 蛋白和基因 ｔ ｃ ｐｓ Ｐａ ｅ 凋亡
１ 脑 缺 血 损伤 与 神 经 细 胞 凋 亡
子 Ｃ ｓａｅ 凋亡抑制蛋 白直接结合蛋 白（ ｍ ｃ Ｄ Ａ Ｌ 、 ａｐ ｓ！ Ｓ ａ／ Ｉ Ｂ Ｏ） 核
酸 内 切 酶 Ｇ（ ｎ ｏｕ ｌ ｓ ｅ ｄｎ ｃ ａｅ Ｇ）以 及 ｐｏａｐｓ．、 、 、 ｅ ｒ ｓａｅ２ 一 一 － ｃ ３ ８ ９
性氨基 酸毒性 、 自由基 和 Ｎ Ｏ的损 伤 以及 免疫 炎症 效应 等 ， 是介导神经 细胞 凋亡 的主要 因素。脑缺血 后介 导凋亡 的通
路主要为 Ｃ ｓａｅ Ｃ ｔｉ ｌ ｓｉ ｔ－ ｅｉｃｐｏｅ ａｅ半胱天 ａｐｓ（ ｙｅ ｇ ａｐｒ ｅｓ ｃ ｉ ｒｔｉ ｓ ， ｎ ａ ｐ ｆ ｎ
一
已有研究发现 ， 缺血性 脑 中风发生早 期 ， 缺血 中心区脑 血 流急剧下降 ， 神经 细胞死 亡 以坏 死为 主 ； 而缺血 中心 区周
方面 ，ｍａ／ Ｉ Ｂ Ｏ拮抗 活化 的 Ｃ ｓａｅ 与凋 亡抑 制蛋 Ｓ ｃＤ Ａ Ｌ ａｐｓ－ ９ 白（ｎ ｉｉ ｒ ｏ ｐ ｐ ｓ ｒｔ ｎ ， Ｐ） 结合 ， 而 解 除凋 ｉｈｂ ｏｓ ｆ ｏｔ ｉ ｐｏ ｉｓ Ｉ 的 ｔ ａ ｏｓ ｅ Ａ 进
等 。Ｄ Ａ损伤 、 Ｎ 线粒 体膜流动性降低 、 生长 因子 匮乏均可 以启动线粒体依赖 的凋亡通路 ， 导致相关 蛋 白的释放。
细胞凋亡对神经系统疾病的影响
细胞凋亡对神经系统疾病的影响细胞凋亡对神经系统疾病的影响细胞凋亡（apoptosis）是一种自然的细胞死亡过程，对于维持机体的正常生理功能至关重要。
然而，当细胞凋亡失控或过度活跃时，就会导致一系列疾病的发生和发展，尤其是在神经系统中。
本文将探讨细胞凋亡对神经系统疾病的影响，并从分子机制、相关疾病以及治疗方法等方面进行深入分析。
首先，我们来了解细胞凋亡在神经系统中的分子机制。
细胞凋亡可以通过内源性或外源性通路进行触发和执行。
内源性通路中，细胞内的一些信号通路和基因调节因子被激活，其中包括细胞凋亡相关蛋白（Caspases）、线粒体蛋白、Bcl-2蛋白家族以及细胞死亡受体等。
这些分子参与了细胞凋亡的信号传导过程，最终导致细胞核DNA的降解和细胞膜的凋亡体形成。
外源性通路中，一些细胞外信号分子，如死亡因子和细胞外基质中的细胞黏附分子，也能够引发细胞凋亡的发生。
这些分子通过细胞膜上的受体激活内源性通路，最终导致细胞凋亡的发生。
细胞凋亡在神经系统疾病中发挥着重要的作用。
以神经退行性疾病为例，如阿尔茨海默病、帕金森病等，细胞凋亡在疾病的发生和发展中起到了关键的作用。
在阿尔茨海默病中，病理特征是脑内β-淀粉样蛋白沉积和神经细胞凋亡增加。
神经细胞凋亡的增加导致了短期记忆和认知功能受损，最终导致了病症的严重进展。
而在帕金森病中，多巴胺能神经元的凋亡导致了大脑功能紊乱和运动障碍等临床症状。
除了神经退行性疾病外，细胞凋亡还与其他神经系统疾病如脑卒中和多发性硬化症等密切相关。
在脑卒中中，缺血性损伤会引发大量神经细胞凋亡，导致病理损害的扩大和功能障碍的严重化。
而在多发性硬化症中，免疫系统攻击神经髓鞘，导致多发性病变和神经纤维凋亡。
针对细胞凋亡对神经系统疾病的影响，研究人员已经积极探索了一系列治疗方法。
典型的治疗方法包括抑制细胞凋亡的分子机制、促进细胞存活的信号通路以及应用细胞替代疗法等。
例如，在帕金森病治疗中，研究人员通过基因工程和干细胞技术成功实现了多巴胺能神经元的移植，从而促进了患者症状的缓解和功能的恢复。
神经元细胞凋亡和轴突塌陷的机制
神经元细胞凋亡和轴突塌陷的机制神经元细胞凋亡和轴突塌陷是神经系统中常见的病理现象，与多种神经退行性疾病的发病机制密切相关。
了解神经元细胞凋亡和轴突塌陷的机制可以帮助我们更好地认识神经系统疾病的发生和发展，也为新疗法的研究提供了思路。
神经元细胞凋亡是一种主要的神经元死亡方式，它是有调节的、有程序的细胞死亡过程。
神经元细胞凋亡通常被认为是由于DNA损伤或细胞外因素的作用而引起的。
许多因素都能诱导神经元细胞凋亡，包括细胞因子、营养缺乏、氧化应激、DNA损伤等。
其中，细胞因子是神经元细胞凋亡最重要的调节因素之一。
细胞因子可以通过作用于细胞表面受体，启动一系列信号通路，导致细胞凋亡。
一些调节细胞因子信号通路的基因在神经退行性疾病的发生中扮演了重要的角色。
除了细胞因子，氧化应激也是引起神经元细胞凋亡的重要因素之一。
氧化应激是由于人体内氧自由基产生过多，导致细胞发生损伤和死亡的过程。
神经元对氧自由基的敏感性很高，因为神经元需要大量的氧气和能量参与其活动。
当氧自由基产生过多时，神经元细胞对其的防御机制就无法抵御，导致细胞损伤和凋亡。
与神经元细胞凋亡不同，神经元轴突的塌陷是由于神经元轴突内部结构的改变而引起的，它包括轴突的萎缩、断裂和分离等现象。
神经元轴突的塌陷是神经系统中常见的病理现象，主要是因为神经元轴突内骨架的变化和微管蛋白的破坏。
神经元轴突的塌陷通常是由于一些神经元疾病或者神经系统损伤引起的。
一些神经元疾病，如肌萎缩性侧索硬化症（ALS）和帕金森氏病都与轴突塌陷有关。
此外，神经系统损伤也是轴突塌陷的重要原因之一。
当神经系统受到损伤时，轴突骨架结构的改变和微管蛋白的破坏就会导致轴突塌陷。
神经元细胞凋亡和轴突塌陷的机制涉及到多个细胞内信号通路的调控。
在神经元细胞凋亡中，多个调节细胞因子信号通路的基因扮演了重要的角色。
其中最为熟知的是辅助型T细胞的CD40L-CD40信号通路，该通路的激活能够抑制神经元凋亡。
除此之外，TNF-α、Fas和BCL-2等因子也在神经元凋亡中发挥重要作用。
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Caspase 3剪切膜蛋白，干扰膜蛋白的代谢。
12
正常 胸腺细胞
凋亡
13
胸腺细胞
正常
凋亡
14
Normal Cell
Apoptotic cell
15
2、细胞凋亡的生物化学特征
细胞凋亡的酶学基础
细胞凋亡的调控
16
细胞凋亡的酶学基础
内源性核酸内切酶 凋亡蛋白酶- Caspases家族 其他影响细胞凋亡的酶类
cell death, PCD）学说。但该学说到九十年代初才进
入研究高潮，进展极快，现在普遍称之为细胞凋亡
（Apoptosis）
3
C. elegans是研究PCD的理想材料（生命周期短， 细胞数量少）。
4
2002年10月7日英国人Brenner 、美国人Horvitz和 英国人Sulston ，因在PCD方面的研究获诺贝尔诺 贝尔生理与医学奖。
18
19
凋亡蛋白酶- Caspases家族
为一组半胱氨酸-天门冬氨酸特异蛋白酶，1993年从哺
乳类细胞中发现第1个Ced-3同源分子，叫白细胞介素-1β
转换酶（ICE）。1996年提出用caspase作为这一类蛋白酶 的总称。“C”表示其活性中心含有半胱氨酸，“aspase”
表示其在天门冬氨酸后水解肽链的作用。到1998年底为止
（五）细胞凋亡的调控
细胞凋亡的主要调控基因 细胞凋亡的信号转导途径
32
细胞凋亡的主要调控基因
1.ICE基因 2.野生型p53基因 3.Bcl-2家族 4.Fas 5.Myc、Fos、Jun
33
1.ICE基因
1989年在单核细胞中分离到这种能使IL-1-β前 体转变为IL-1-β的蛋白酶 ICE基因位于人11号染色体，编码现在称为caspase1的前体 ICE与细胞凋亡
神经细胞凋亡
细胞凋亡
apoptosis
1
内容：
一、细胞凋亡 二、神经细胞凋亡
阿尔茨海默病
2
一、细胞凋亡
（一）概述
早在1972年Kerr等已发现从细胞形态、超微结构
和生化变化等方面来分析，细胞有二种死亡形式:
一种是早被熟知的细胞坏死（Necrosis） 另一种是创新提出的程序性细胞死亡（Programmed
共发现有13个Ced-3同源分子，分别定名为Caspase1-13。
Caspases的分子结构特点 Caspases在细胞凋亡中的作用
20
Caspases的分子结构特点
以无活性的前体形式存在 在前体形式中含有三个结构域：前结构域、 大亚基和小亚基。 通过自身催化或者Caspase间的级联方式激活
29
坏死
凋亡
5.炎症反应 溶酶体破裂，局部炎症 反应 6.DNA电泳 弥散性降解，电泳呈均一 DNA片状 7.凋亡小体 无 8.基因调控 无
———————————————————
Apoptosis versus Necrosis
30
/
31
35
3.Bcl-2家族
Bcl-2是B淋巴细胞瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2, Bcl-2 ）的缩写 Bcl-2家族包括哺乳动物中的Bcl-2、Bcl-x、Bax、Bad、Bag-1等 以及线虫的ced-9基因
Bcl-x基因通过mRNA的不同剪切形成Bcl-xl和Bcl-xs两种蛋白质产物。 Bcl-xl具有抑制细胞凋亡的作用， Bcl-xs起到促进凋亡的作用 Bax与Bcl-2的比例决定细胞生存与凋亡上发挥重要作用： Bax增多，促进 凋亡； Bcl-2增多，抑制凋亡
染色质DNA断裂, 形成
180~200bp整数倍的DNA片 段；
细胞内的酶被激活； 细胞内活性氧分子增多、胞 浆钙离子升高。 膜内侧磷脂酰丝氨酸外翻到 膜表面 线粒体膜电位消失，膜通透 性变大，细胞色素C被释放。
10Fra bibliotek
1、形态学特征
空泡化
固缩
出芽 边集
凋亡小体
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细胞膜泡状化（blebbing）
Bcl-2家族二聚体与细胞凋亡： Bcl-2家族成员自身或相互间可 形成多种同源或异源二聚体
Bcl-2/Bcl-2抑制凋亡 Bax/Bax促进凋亡 Bax/Bcl-xl抑制凋亡 Bax/Bcl-xs促进凋亡
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Bcl-2调节凋亡机制
Bcl-2可以阻止抗癌药物、放射线、热休克、过氧化氢、
PARP被称为细胞内的分子感受器。当细胞受到外源性毒性因 子刺激引起DNA断裂时，PARP被激活，结合在DNA链上保护其 断段。
若损伤不严重， PARP诱导细胞进入休止状态，以修复损伤 当损伤严重时， PARP通过催化自身聚腺苷二磷酸核糖基化，使负电荷 增加，失去与DNA结合的能力，或者通过caspase蛋白酶降解PARP，从 而放弃对DNA的修复，使其进入凋亡程序
21
Caspases在细胞凋亡中的作用
Caspase灭活细胞凋亡抑制剂，如Bcl-2蛋白 Caspase可直接破环细胞结构
如核纤层蛋白（lamin），核膜的重要结构蛋白 如胞衬蛋白（fodrin），真核细胞骨架组分，导致凋
亡小体形成
Caspase还可以水解多种参与DNA复制、mRNA转录 后修饰及DNA修复的酶类
28
细胞凋亡与坏死的区别★
1.性质 病理性，非特异性 2.诱导因素 强烈刺激，随机发生 3.生化特点 4.形态变化
———————————————————
生理性或病理性，特异性 较弱刺激，非随机发生 被动过程，无新蛋白合成， 主动过程，有新蛋白合成， 不耗能 耗能 细胞结构全面溶解、破坏、 细胞肿胀 胞膜及细胞器相对完整 细胞皱缩，核固缩 溶酶体相对完整，局部无炎症 反应 DNA片段化（180-200bp），电 泳呈“梯”状条带 有 有
可激活IL-1-β、肌动蛋白、PARP
还可激活被称为死神蛋白酶的caspase-3
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2.野生型p53（wt p53）基因
正常细胞wt p53表达量很低，当受到紫外线、X线、抗癌药 等作用发生DNA损伤时，p53蛋白表达急剧增高 p53蛋白,作为DNA损伤的感应子之一,p53蛋白可引起细胞周 期停滞，以便修复损伤，对难以修复的损伤p53会启动凋亡 程序，使细胞自杀，避免具有癌变倾向的基因继续复制， 因此p53蛋白又被称为分子警察。 主要作用如下： 使细胞周期停滞：细胞周期蛋白通过细胞周期蛋白依赖 性激酶（CDK）使多种在细胞周期中起关键作用的蛋白质 磷酸化，调控细胞周期。wt p53蛋白可诱导p21基因表达， 而p21是CDK的抑制剂 肿瘤抑制功能：为抑癌基因 促进细胞凋亡： p53可诱导Bax基因表达， Bax可与Bcl2结合，抑制Bcl-2的抗凋亡作用
非DNA结合蛋白包括：微管关联蛋白（tau蛋白）
DNA-PK还是caspase-3的底物，后者可通过催化DNA-PK断裂， 使DNA修复机能下降，加速细胞凋亡进行 DNA-PK功能主要包括：
参与损伤的DNA修复 通过使转录因子磷酸化调节基因表达 通过p53蛋白间接参与细胞周期检查点的调控，使细胞周期及时停顿， 25 以修复DNA（对凋亡起负调控）
确保正常发育、生长 维持内环境稳定 发挥积极的防御功能 所以细胞凋亡是正常的生理过程，但 是凋亡过多或过少都可引起疾病发生。因 此，近年来对于细胞凋亡的研究，已成为 医学界的关注热点。
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（三）凋亡时细胞的主要变化
形态学特征
生物化学特征
细胞体积变小，细胞质浓缩。 胞膜结构完整，有泡状突起。 细胞核染色质浓缩，聚集核 膜周围。 细胞膜内陷形成凋亡小体 (Apoptotic bodies)。 无内容物外溢，因而不引起 周围的炎症反应。
如DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）
如聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）
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其他影响细胞凋亡的酶类
非Caspases蛋白酶 DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）
转谷氨酰胺酶（TGase）
23
非caspases蛋白酶
1.calpains 为一种Ca2+依赖性蛋白水解酶，细胞内Ca2+离子浓度升 高可激活calpains，从而引起与细胞凋亡相关的蛋白 质水解，如蛋白激酶、肾上腺皮质激素受体和细胞骨 架蛋白。 2.丝氨酸蛋白酶 一类为胰蛋白酶，可特异性水解精-赖氨酸形成的肽键 另一类为粒酶（Gran），以粒酶B诱导凋亡作用最强， 也作用于天门冬氨酸形成的肽键，并可激活多种 caspases酶原。 3.泛素-蛋白水解酶 泛素（Ub），广泛存在于各种细胞的胞质和胞核中 泛素介导的蛋白酶水解作用需要通过一种连接酶先将 泛素转移到将要降解的靶蛋白分子上，已形成标记。 该酶主要通过对PKC、Fos等的降解，抑制凋亡的发生 24
26
转谷氨酰胺酶（TGase）
转谷氨酰胺酶（TGase），为一个Ca2+依赖 性酶家族，这类酶可以催化在蛋白质分子 间形成谷氨酰胺与赖氨酸的共价交联。 组织型 TGase在胞浆蛋白共价交联和凋亡小 体的形成和稳定中发挥重要作用
27
（四）细胞坏死
•一般过程：由严重损伤因素引起，因补体反应或 烈性病毒感染破坏了质膜，或者能量依赖性离子 泵被破坏产生的钠钾等离子沿着各自的浓度梯度 进入细胞，从而导致细胞膨胀，最终破膜而死。 •特征：线粒体膨胀，细胞骨架降解，溶酶体释放 酶，细胞核内染色质沉淀靠近核膜边，蛋白质合成 下降，由于膜破裂，出现炎症反应