第八章 非镇定抗组胺药
抗组胺药简介
抗组胺药物抗组胺类抗过敏药物分为第一代抗组胺药物、第二代抗组胺药物和第三代抗组胺药物，目前以苯海拉明、扑尔敏和异丙嗪等为代表的第一代抗组胺药物因具有较强的中枢神经抑制作用而逐渐被无镇定作用或镇定作用轻微的第二代抗组胺药物所取代。
而部份第二代抗组胺药物由于发觉有较明显的心脏毒性而逐渐减少利用（如特非那丁、阿司米唑等），、左旋西替利嗪等第三代抗组胺药物已经问世。
1、概述目前活着界范围内进入临床利用的第二代抗组胺类抗过敏药物已达20余种，而第三代仅仅数种。
第二代和第三代抗组胺药物中的大多数可兼用于的防治。
我国目前临床利用的抗过敏药仅有10余种，主要为第二代抗组胺药物。
由于氯雷他定和西替利嗪的副作用，加上1999年上市的和2002年上市的临床疗效与上述两种药物相似，而安全性更大，副作用更少，所以氯雷他定和的应用逐年减少。
而非索非那丁和左旋西替利嗪已成为世界抗过敏药物市场销售量增加最快的药物，约占市场份额的30%左右，因此这两种药物将成为世界范围此后几年内利用更为普遍的抗过敏药物。
另外最近几年来上市的氯雷他定的换代产品desloratadine （Clarinex）已进入30多个国家的临床，而且已经进入我国市场，虽然该药目前仍然没有取得FDA的批准，可是进入我国市场的第一个第三代抗过敏药物，所以在我国有潜在的庞大市场。
西替利嗪的换代产品乙氟利嗪（Efletirizine ）也已完成三期临床实验而开始进入临床。
本节将主要介绍这些具有抗组胺性质的第二代和第三代抗过敏药物。
2、非索非那丁非那丁（Fexofenadine）【商品名】太非；Telfast 120；Telfast 180，Allegra，【异名】MDL16455【性状】本品为白色结晶状粉末，无臭无味，几乎难溶于水，极易溶于氯仿，亦溶于乙醇和丙酮，几乎不溶于水，熔点为147-151℃。
【体内进程】非索非那丁口服吸收良好，吸收较为迅速，口服0.5-1小时出现抗组胺作用，1-3小时血药浓度达峰值，平均为1.3 h。
药物化学抗组胺药
本品能竞争性阻断组胺H1受体而产生抗组胺作用。 本品具有嗜睡和中枢抑制的副作用。
CH2Cl+ ZnCl2 70-80 0C
OH C H
CH2
HNO3
O C
Zn/NaOH 85-90 0C
HOCH2CH2Cl H2SO4,85-90 0C
CHOCH2CH2Cl
HN(CH3)2 85-90 0 C
CHOCH2CH2N(CH3)2 .HCl 1)NaOH 2)HCl/C6H5CH3
(ClCH2CH2)2NTs
N Cl
N Ts HBr Cl
O
N
NH
ClCH2CH2OCH2CONH2
O NH2 HCl Cl N N O OH .2HCl
N
N
O
Cl
2. 氯雷他定：
Cl
N N COOC2H5
强效、长效、选择性对抗外周H1受体，第二代抗组胺药。临床 用于治疗过敏性鼻炎、慢性荨麻疹及其他过敏性皮肤病。 主要代谢物为去乙氧羰基氯雷他定，对H1受体选择性更好，药 效更强，是新型第三代抗组胺药。
NH2 N n (CH2)n NH NHR 2 3 N Z 4 4 Z NH S S S R H H H CH3
Nα-脒基组胺 SK＆F91851 SK＆F91863 布立马胺
HN
HN
X HN S N
H N Z
NHCH3
X H Me Me
Z S S NCN
硫代布立马胺 甲硫米特 西咪替丁
二、H2受体拮抗剂抗溃疡药物结构类型 1. 含柔性连接链类
芳环 柔性链环
G 氢键键合 极性基团
CH2SCH2CH2NHCNHCH3 NCN N
⑴ 西咪替丁：
第八章抗组胺药
O S
N
N CH3
酮替芬
赛庚啶
CH3
Cl N
Cl N
N O
氯雷他定 OCH2CH3
N H
地氯雷他定
6、哌啶类(为目前非镇静性抗组胺药物的主要类型）
OH C OH NCH2CH2CH2CH CH3 C CH3 特非那啶 CH3
OH C
OH NCH2CH2CH2CH
CH3 C CH3 CH3
OH C NH
O
O NH
CH3
.
H3C
N N CH3
N Cl N
CH3
O
o乙二胺类
N
CH3 N CH3 CH3
N
N N
CH3
CH3
Ar1 Ar2H2C
R1
X
(CH2)n N R2
曲吡那敏（Tripelennamine）
Cl
COOH
O
*
N
N
西替利嗪（仙特明） Cetirizine
见效快，效果强，而且作用时间最长，非镇静，第二代
结构通式
Ar1 X Ar2 （CH2）n N CH3 CH3
原子间距
NH2
乙二胺类： 0.48-0.6nm
HN
N
哌嗪类：
0.56-0.58nm
丙胺、氨基醚类：0.6-0.68nm 吩噻嗪类：
0.455nm
0.48-0.56nm
抗组胺药临床应用
o以80年代为界限： o第一代嗜睡：氯苯那敏、赛庚啶、苯海拉明、异丙嗪
Ar2
X
（CH2）n N
CH3 CH3
O O CH3 CH3 苯海拉明 (1943年) O CH3 CH3 H3 C N O N CH3 苯茶海明 N Cl N H
《抗组胺药》
抗组胺药抗组胺药是一种常用于缓解过敏症状的药物。
它们通过阻断组胺的作用来减轻过敏反应引起的症状，如打喷嚏、流鼻涕、眼睛痒、皮肤红肿等。
抗组胺药可分为第一代和第二代两种类型。
1. 避免与酒精、其他镇静药物同时使用，以免增加嗜睡等副作用。
2. 孕妇、哺乳期妇女及儿童使用前应咨询医生。
3. 对抗组胺药过敏者禁用。
4. 长期使用抗组胺药可能导致药物耐受性，建议在医生指导下调整用药方案。
抗组胺药在缓解过敏症状方面具有一定的效果，但使用时应注意安全，遵循医生的建议。
如有疑虑，请及时就医。
抗组胺药的使用与注意事项除了前文提到的抗组胺药的基本信息，我们还需要了解一些关于它们的使用和注意事项，以确保我们能够安全、有效地使用这些药物。
选择合适的抗组胺药非常重要。
由于每个人的体质和过敏反应不同，所以对药物的反应也会有所不同。
因此，在选择抗组胺药时，最好咨询医生或药师，根据个人的具体情况选择最合适的药物。
了解抗组胺药的可能副作用。
虽然第二代抗组胺药的副作用相对较小，但仍然可能出现一些不良反应，如头痛、恶心、消化不良等。
如果出现这些症状，应及时告知医生，并根据医生的建议进行调整。
抗组胺药的使用时间也很重要。
一般来说，抗组胺药应在过敏症状出现前使用，以预防症状的发生。
如果症状已经出现，抗组胺药也可以用于缓解症状，但可能需要更长的时间才能发挥作用。
需要注意的是，抗组胺药并不能治愈过敏，只能缓解过敏症状。
因此，除了使用抗组胺药外，还应该积极寻找过敏原，避免接触过敏原，以从根本上预防过敏的发生。
抗组胺药是一种有效的缓解过敏症状的药物，但使用时需要注意安全，遵循医生的建议，了解可能出现的副作用，并积极寻找过敏原，以预防过敏的发生。
抗组胺药与生活方式的调整1. 保持室内清洁：定期打扫房间，特别是床单、窗帘等容易积聚灰尘的地方。
使用空气净化器可以减少室内过敏原的浓度。
2. 避免接触宠物：宠物皮屑是常见的过敏原之一。
如果你对宠物过敏，尽量避免接触宠物，或者将宠物安置在户外。
抗组胺药物概述_综述_翟成
抗组胺药物概述（综述）翟成作者单位：天津市公安医院皮肤科，天津300050【临床医学】摘要：常见的抗组胺药主要分三代：第一代抗组胺药抗过敏和止痒作用良好，但具有明显的中枢抑制和抗胆碱作用，代表药有马来酸氯苯那敏、苯海拉明、赛庚啶等；第二代抗组胺药药效与第一代相近或强于第一代，具有镇静作用小，无抗胆碱作用等优点，且作用时间长，提高了患者的用药顺应性，代表药有氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯叮等；第三代抗组胺药是第二代的代谢物，具有对心脏传导阻滞无影响、与其他药物相互作用小等显著优点，包括左西替利嗪、非索非那丁、地氯雷他定和乙氟利嗪等。
抗组胺药物的常见副作用有中枢抑制作用、抗胆碱作用、心脏毒性作用、体重增加、变态反应、发热、肝脏转氨酶升高及粒细胞缺乏症等。
关键词：组胺；抗组胺药物；反向激动剂广义上说抗过敏药物是指作用于各型变态反应及相关环节的所有药物，包括抗组胺药、过敏介质阻释剂和免疫抑制剂三大类。
由于习惯上仅把有I型过敏反应（速发型）（速发相、迟发相）和IV型过敏反应（迟发型）的发病机理概述的皮肤病称为变态反应性皮肤病，而把其中起主导作用的组胺作为治疗的关键点，因此目前常说的抗过敏药物主要是指抗组胺及其相关药物。
1组胺和抗组胺药的作用机理1.1组胺的作用组胺是重要的自体活性物质，在体内由组氨酸脱羧基而成，主要以无活性的结合型存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中，以皮肤、支气管粘膜、肠粘膜和神经系统中含量较多。
当机体受到理化刺激或发生过敏反应时，可引起这些细胞脱颗粒，导致组胺释放，与组胺受体结合而产生生物效应。
组胺在过敏性炎症中起关键性作用，长期以来人们认为组胺释放引起的炎性反应是由H1受体介导的。
H4受体的发现及其在多种免疫和炎性细胞中的表达，提示应重新评价组胺的作用，预示新型H4受体拮抗剂将被发现。
且H1、H4受体拮抗剂在许多炎性反应靶标上可能有协同作用，H1和H4受体拮抗剂联合应用效应也许能超出单独应用的效果[1]。
抗组胺药物有哪些
抗组胺药物有哪些抗组胺药物是一类常用于治疗过敏性疾病的药物，其主要作用是阻断或逆转组胺的影响。
组胺是一种在人体内广泛分布并参与多种生理过程的化学物质，当机体遭遇过敏原刺激时，组胺会释放出来引起一系列过敏反应。
以下是一些常用的抗组胺药物：1. 第一代抗组胺药物：第一代抗组胺药物是最早被引入临床使用的抗组胺药物，主要通过竞争性拮抗组胺H1受体而发挥作用。
这类药物可以快速缓解过敏反应症状，但常因其副作用而限制使用。
常见的第一代抗组胺药物包括：苯海拉明、扑尔敏、马来酸氯苯那敏、赛庚啶等。
2. 第二代抗组胺药物：第二代抗组胺药物是相对第一代药物而言的新一代抗组胺剂，有着更好的选择性和更少的副作用。
这类药物能有效缓解和预防过敏症状，且不易穿透血脑屏障，因此不易引起镇静和嗜睡等中枢神经系统副作用。
常见的第二代抗组胺药物包括：莪苓啶、左旋西替利嗪、氯雷他定、替丙嗪、非那满等。
3. 第三代抗组胺药物：第三代抗组胺药物是近年来出现的抗组胺剂，相较于前两代药物，第三代药物具有更高的选择性和更少的副作用。
这些药物可特异性阻断过敏相关组胺H1受体的效应，同时对炎症反应和局部血管通透性改变有抑制作用。
目前在市场上已经上市的第三代抗组胺药物有：奥曲肽、可复舒等。
4. 最新一代抗组胺药物：随着科技的不断进步和对过敏性疾病治疗需求的不断增加，最新一代抗组胺药物也在不断研发中。
这些药物通过靶向不同的组胺受体亚型和其他生物通路，来改善过敏症状的控制和疗效。
这些药物目前仍处于研究阶段，尚未正式上市。
需要注意的是，每种抗组胺药物都有其适应症和用药禁忌症，患者应在医生的指导下使用，以确保药物的安全和有效性。
此外，抗组胺药物也可能与其他药物产生相互作用，因此在同时使用多种药物时应注意医生的嘱托，以避免不良反应的发生。
抗组胺药(专业知识值得参考借鉴)
抗组胺药(专业知识值得参考借鉴)一概述体内组胺受体有H1、H2、H3三种亚型，其中H1受体多分布于毛细血管、支气管、肠道平滑肌，当H1受体活化时，可引起过敏性荨麻疹、血管神经水肿伴随的瘙痒、喉痉挛及支气管痉挛等反应。
H2受体则主要分布于胃壁细胞及血管平滑肌细胞，具有促进胃酸分泌及毛细血管扩张等作用。
临床常用的主要是组胺H1受体拮抗药，如苯海拉明、异丙嗪、氯苯那敏等，是目前应用最广泛的非特异性异常抗变态反应药，能与组织胺竞争效应细胞上的组胺H1受体，使组胺不能同H1受体结合，从而抑制其引起过敏反应的作用。
二药理作用本类药物中的大多数具有以下药理作用：1.抗外周组胺H1受体作用与组胺竞争效应细胞上的H1受体，拮抗组胺的作用，可抑制血管渗出、减轻组织水肿，此为其最主要的药理作用，对某些以组织水肿为特征的变态反应疗效好；对抑制平滑肌收缩作用远不如交感神经兴奋药和茶碱类，与肾上腺素有一定的协同作用。
2.镇静作用治疗量抗组胺药可导致中枢抑制如镇静和嗜睡作用，可能与拮抗中枢H1受体有关，作用强度因个体敏感性、药物的种类和剂量而异。
3.其他具有抑制分泌、扩支气管及松弛胃肠道平滑肌作用，其抗震颤麻痹、防止呕吐、制止眩晕等作用亦可能与抗胆碱作用有关。
三适用范围1.过敏性疾病：主要适用于Ⅰ型变态反应（速发型过敏反应），对各种过敏性皮肤疾患疗效佳，如过敏性药疹及湿疹、血管神经性水肿、荨麻疹等；呼吸道过敏性疾病，如过敏性鼻炎、花粉性鼻炎等。
2.可用于晕动病、放疗及手术后、妊娠、药物、梅尼埃病、内耳迷路炎症所致的恶心、呕吐、眩晕，如苯海拉明、茶苯海明等。
3.镇咳，以异丙嗪作用最为显著。
4.镇静催眠：可用于镇静安眠和手术前给药。
5.抗帕金森病和药物引起的锥体外系症状等。
四不良反应常见的不良反应是镇静、嗜睡、疲倦、乏力、眩晕、头痛、口干、视力模糊、便秘、排尿困难或尿潴留等。
少数患者可出现精神兴奋、失眠、肌肉震颤、心律失常等。
新型抗组胺药，如西替利嗪、氯雷他定、特非那定等，中枢抑制的不良反应较弱，抗胆碱作用也较轻。
第八章抗组胺药
Ø 代表药：法莫替丁
•法莫替丁的作用是西咪替丁30~100倍，比雷尼替 •丁强6~10倍，称为第三代H2受体拮抗剂抗溃疡药
第八章抗组胺药
四、构效关系：
H2受体拮抗剂的化学结构一般由三部分组成：
碱性芳杂 环
易曲挠的四原 子链
平面极性的基 团
1.必须有一个和组胺受体结合的碱性芳杂环，如咪唑环、呋喃环、 噻唑环。且呋喃环、噻唑环的活性强于咪唑环。
理生理效应。
组胺
第八章抗组胺药
抗组胺药能在组胺受体上竞争性拮抗组胺的 作用，又称组胺组胺受体拮抗剂。根据它们对受 体的选择型不同，分为 1.H1受体拮抗剂 2.H2受体拮抗剂 3.H3受体拮抗剂 4.H4受体拮抗剂 本章主要讨论前两类。
第八章抗组胺药
第一节 组胺H1受体拮抗剂
由于许多过敏反应症状与机体释放的组胺作 用于H1受体有关,所以本节药物又称抗过敏药。按 其化学结构可以分为乙二胺类、氨基醚类、丙胺 类、三环类、哌啶类和哌嗪类。本节只介绍常用 的氨基醚类、丙胺类和三环类。
第八章抗组胺药
（2）定性反应： ① 本品与枸橼酸-醋酐试液在水浴上加热，即显红
紫色。叔胺类化合物均有此反应。 ②本品在稀硫酸中，加高锰酸钾试液，红色消失。
此系马来酸的不饱和双键被氧化所致。 （三）药理作用与临床用途： 本品具有抗过敏作用，主要用于治疗过敏性鼻炎、
皮肤粘膜的过敏、荨麻疹及枯草热等。还可与解 热镇痛配伍用于缓解感冒症状。本品用量小、副 作用小，适合小儿使用。
第八章抗组胺药
代表药：盐酸雷尼替丁 Ranitidine
Hydrochloride
• 结构与性 质
•极易吸潮，吸潮后颜色变深，应遮光、密封，在凉暗干燥处保存。 •小火缓缓加热，产生的硫化氢气体可使湿润的醋酸铅试纸显黑色。
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RC H2O
+
NC(CH3)3
+ H2O - H+
RCO2H + (CH3)3CNH2
13
第二步：Finklestein反应
CH3
O
N 11 HN
n-BuLi,THF, -40℃,NaBr(cat)
Cl
Cl
Cl
O
N
HN
12
14
Finklestein反应
烷基卤和另一卤化物之间发生SN2反应。
15
CHOCH2CH2N(CH3)2
苯海拉明
S
异丙嗪
N CH2CHN(CH3)2
CH3
7
第二代抗组胺药物：
20 世纪 80 年代后生产的第 2 代抗组胺药。
阿伐司汀，阿司咪唑 、西替利嗪 、依巴 司汀，依匹司汀 、非索非那定和左卡巴 司汀，氯雷他定 、咪唑司汀和特非那定 等。
第二代无或弱的中枢作用，个别药物 （阿司咪唑、特非那定1998，1989被淘 汰）有心脏毒副作用。
第三步：脱去酰胺还原氰基
O
N
HN
Cl Cl
POCl3, 回流 3h,89.4%
CN N
13
12
16
第四步：腈与格式试剂加成
CN N
13
Cl BrMg
N 14
O
N
THF,45~50℃,45min. 然后2N HCl,rt,1h,89%
Cl
15
17
第五步：强酸关环
Cl
Cl
O N
HF/BF3
92%
组胺 是一种化学介质 ,贮存在人的嗜碱粒细胞
和肥大细胞的细胞质颗粒中 ,当遇到免疫和非 免疫因素激活这些细胞时 ,就会诱导其释放 。
另外 , 淋巴细胞、巨噬细胞和其他的外周 组织可以通过组胺酸脱羧酶诱导组胺的合成， 合成的组胺并不贮存于细胞内 ,而是即刻从细 胞中释放 。
组胺在呼吸道 、皮肤含量较高。
非索非那定在1996年上市，由德国的Hoechst Marion Roussel/赫斯特公司研究开发。
HCl
HO
N
HO
COOH
3 Fexofenadine 非索非那定 22
特非那定： 1、20世纪80年代发现的第一个真正的
无中枢镇静作用的抗组胺药；作用于外周。 2、S 〉R；丁醇羟基碳为手性碳 3、酸性代谢产物有较强抗组织胺活性 4、近年发现有心脏不良反应，心脏毒性 5、1998年禁用。
非镇静抗组胺药
1
Cl
Cl
N
N
1 Loratadine 氯雷他定
N OO
Cl
N H
2 Desloratadine 地雷他定
HCl
HO
N
HO
COOH
HO
N
2 HCl
N O COOH
3 Fexofenadine 非索非那定
4 Cetirizine dihydrochloride 西替利嗪二盐酸盐
2
组胺及组胺受体
8
1997 年新型抗组胺药物-非索非那定问 世 ,它是作用快、疗效高、相对安全低 毒的抗组胺药。
非索非那定的开发，为寻找既无中枢镇 静作用 ,也无心脏毒性的抗组胺药物开 辟了新的途径。
9
氯雷他定
氯雷他定属哌啶类抗组胺药 ，
首先经过 CYP3A4 代谢 ,继而 经过细胞色素 P2450 同功酶 2D6 (CYP2D6)代谢。在红霉素、 酮康唑、西咪替丁作用下 ,氯 雷他定的血药浓度增加 ,活性 代谢产物增加;酮康唑是氯雷他 定代谢最强的抑制药 ,与氯雷 他定合用时代谢产物及血浆浓 度均增加 .
BrMg
N 14
THF,45~50℃,45min. 然后2N HCl,rt,1h,89%
O N
Cl HF/BF3
92% 15
N
Cl
Cl
Cl
OO N
N Et3N,80℃,2.5h,72.5%
16
N
1 氯雷他定
N
OO
11
第一步：Ritter反应
CH3
N
CN
10
t-BuOH, 浓H2SO4 70~75℃,75min.,97%
CH3
O
N 11 HN
12
Ritter反应
在强酸性溶液中，由叔醇生成的碳正离
子同质子一样，可以进攻氰基氮原子， 生成的正离子迅速加水，转变为N-烃基 取代酰胺，水解后生成胺：
(CH3)3COH
+ H+ - H2O
R C NC(CH3)3
OH
(CH3)3C+
+ RC N:
R C NHC(CH3)3 O
23
COOH
19
1. LiAlH4, THF, rt,2h 2. Ac2O,吡啶，过夜
非索非那定的合成 OAc 20
PhH, AlCl3,-10℃, 45min. 5℃,20min.
OAc Cl
22
Cl O
21
AlCl3,CH2Cl2,0℃,2h
Cl O
HO
NH
OAc
5
组胺H1受体拮抗剂：分经典的和非镇静 性两类----一代和二代。
6
第一代抗组胺药物：
1937 年苯海拉明为第 1 个抗组胺药物应用于临 床以来，陆续有 50 余 种 H1受体拮抗药用于临 床。
如苯海拉明、氯苯那敏、 异丙嗪、布克力嗪、去 氯羟嗪、美喹他嗪等，
第一代易透过血脑屏障， 产生镇静和抗胆碱作用 （嗜睡的不良反应）；
N
16
N
浓HCl,HOAc 回流，20h,93%
BrCN,PhH rt,20h,89%
N
N
17
N NC Cl
2 地雷他定
N H
地雷他定(2)的另一合成
21
非索非那定
1994年上市的特非那定是第一个非镇静抗组胺药，但 是具有心脏的毒副作用，引起心律失常，发现他的代 谢产物非索非那定具有抗组胺的活性，没有心脏的毒 副作用。
Cl
N
N OO
1 Loratadine 氯雷他定
10
CH3 t-BuOH, 浓H2SO4
70~75℃,75min.,97%
N
CN
氯雷1他0 定合成
CH3
O
N 11 HN
n-BuLi,THF, -40℃,NaBr(cat)
Cl
Cl
Cl Cl
O
N
HN
12
POCl3, 回流 3h,89.4%
CN N
13
N
15
N
16
N
18
第六步：N-去甲基成酰胺
N
16
N
Cl Cl
OO
Et3N,80℃,2.5h,72.5%
Cl
N
N OO
1 氯雷他定
19
地雷他定合成
氯雷他定N上酰胺水解
Cl
Cl
KOH,H2O/ Et OH N
回流，27h,91%
N OO
1 氯雷他定
N
2 地雷他定
N H
20
地雷他定合成：
Cl Cl
3
组胺受体主要有H1,H2,H3,H4,其中过敏主要与 H1 有关。
4
抗组胺药物：
作用机制： 抗组胺药物主要是通过阻断H1受体而起作用的,
临床上用于缓解过敏性疾病 ,如过敏性鼻炎、 支气管哮喘和荨麻疹、花粉过敏、枯草热、湿 疹、瘙痒症等症状 。 抗组胺药物在过敏治疗中主要集中在阻断肥大 细胞和嗜碱粒细胞释放的组胺对靶器官的作用 。