CD30+间变性大细胞淋巴瘤研究进展.doc
免疫组织化学之肿瘤鉴别诊断(doc 131页)
免疫组织化学之肿瘤鉴别诊断(doc 131页)免疫组织化学肿瘤鉴别诊断刘勇路名芝江西省人民医院多形性腺瘤唾液腺癌/多形性腺瘤肌上皮瘤管状腺瘤唾液腺囊腺癌腺泡细胞肿瘤唾液腺多形性低分化腺癌上皮—肌上皮癌唾液腺玻璃样变透明细胞癌唾液腺小细胞癌食道上皮食道Merkel细胞癌胃腺癌，Cytokeratins十二指肠和十二指肠壶腹类癌胃肠间质瘤（GIST）小肠的胃肠间质瘤（GIST）结肠的胃肠间质瘤（GIST）胃肠自主神经瘤(GANT,丛状肉瘤)胃肠血管球瘤肝细胞癌/胆管癌/转移性腺癌胰腺肿瘤胰腺癌，cytokeratin胰腺实性－假乳头状瘤胰腺内分泌肿瘤结肠腺癌派杰（Paget’s）病乳房肌纤维母细胞瘤（乳腺梭形细胞瘤）乳腺，特异性CK乳腺癌，类固醇受体的表达率乳腺癌中的E-cadherin、β-caternin和CD44 乳腺小细胞癌乳腺低度恶性梭形细胞瘤（类似纤维瘤病）纤维结构不良和骨性纤维结构不良玫瑰花结状上皮样骨肉瘤小细胞骨肉瘤透明细胞软骨肉瘤脊索瘤骨肌纤维肉瘤成人肾上皮肿瘤，概述透明细胞型肾细胞癌后肾腺纤维瘤(MAF)肾小球旁细胞瘤（肾素瘤）血管肌肉脂肪瘤泌尿上皮的Cytokeratin膀胱的平滑肌肿瘤泌尿上皮：正常/反应性/原位癌(CIS)膀胱原发性腺癌、泌尿上皮癌和继发性结肠癌的鉴别诊断卵巢肿瘤卵巢生殖细胞肿瘤卵巢肝样卵黄囊瘤卵巢支持－间质细胞肿瘤子宫内膜间质肉瘤子宫血管外皮样肿瘤，PEComa女性外阴软组织肿瘤血管肌纤维母细胞瘤表浅性子宫颈阴道肌纤维母细胞瘤葡萄胎；完全性/部分性/绒毛膜癌/胎盘部位肿瘤睾丸生殖细胞肿瘤睾丸精原细胞瘤睾丸胚胎性癌睾丸卵黄囊瘤（内胚窦瘤）睾丸畸胎瘤精囊腺癌Wolffian（中肾）附件肿瘤，WATs原发性滑膜软骨瘤病多形性神经胶质母细胞瘤分泌性脑膜瘤脉络丛肿瘤幼儿型髓母细胞瘤甲状腺滤泡癌甲状腺乳头状癌伴有淋巴间质的甲状腺嗜酸细胞乳头状癌甲状腺岛状癌（低分化癌）甲状腺间变性癌（未分化癌）甲状腺髓样癌甲状腺原发性鳞状细胞癌甲状腺肿瘤中的c-erbB-2甲状腺孤立性纤维性肿瘤甲状旁腺肿瘤肾上腺肿瘤睫状体腺癌淋巴结和脾的炎性假瘤前体B淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤前体T淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤B细胞慢性淋巴细胞性白血病（CLL）和小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）淋巴浆细胞样淋巴瘤（免疫细胞瘤）套细胞淋巴瘤滤泡性淋巴瘤边缘区B细胞淋巴瘤/MALToma脾边缘区淋巴瘤（伴有绒毛状淋巴细胞的脾脏淋巴瘤）毛细胞白血病浆细胞瘤/浆细胞骨髓瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤纵隔大B细胞淋巴瘤Burkitt’s 淋巴瘤高度恶性B细胞淋巴瘤，Burkitt样一种新型的大B细胞淋巴瘤低度恶性B细胞淋巴瘤的鉴别T细胞慢性淋巴细胞性白血病/前淋巴细胞性白血病大颗粒淋巴细胞白血病覃样肉芽肿/Sezary’s综合症周围T细胞淋巴瘤，非特指血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤血管中心性淋巴瘤肠病型T细胞淋巴瘤成人T细胞淋巴瘤/白血病间变性大细胞淋巴瘤（CD30＋），T和裸（null）细胞型，ALCL结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤经典型霍奇金淋巴瘤组织细胞性淋巴瘤滤泡树突状细胞肿瘤/肉瘤粒细胞肉瘤结节性筋膜炎钙化性纤维假瘤腹壁纤维瘤病非典型性纤维组织细胞瘤、假肉瘤样纤维组织细胞瘤、伴有畸形细胞的皮肤纤维瘤幼年型黄色肉芽肿隆突性皮肤纤维肉瘤巨细胞性纤维母细胞瘤血管瘤样纤维组织细胞瘤丛状纤维组织细胞瘤硬化性上皮样纤维肉瘤脂肪瘤梭形细胞型脂肪瘤软骨脂肪瘤腹膜后平滑肌瘤和平滑肌肉瘤平滑肌肉瘤多形性平滑肌肉瘤横纹肌瘤卡波西(Kaposi)型血管内皮瘤软组织血管肉瘤血管外皮瘤神经鞘瘤（雪旺细胞瘤）良性上皮样雪旺细胞瘤黑色素性雪旺细胞瘤神经纤维瘤颗粒细胞瘤神经鞘粘液瘤恶性周围神经鞘瘤（MPNST）上皮样恶性周围神经鞘瘤（上皮样恶性雪旺细胞瘤）透明细胞肉瘤（软组织恶性黑色素瘤）炎性肌纤维母细胞瘤滑膜肉瘤骨外粘液型软骨肉瘤软组织骨化性纤维粘液样肿瘤副脊索瘤（周围组织脊索瘤、脊索样肉瘤）软组织细胞型粘液瘤系统性肥大细胞增生症纤维组织细胞瘤（皮肤纤维瘤、硬化性血管瘤、皮肤组织细胞瘤、结节性表皮下纤维化、纤维性黄色瘤）免疫组化1、a—1—抗胰蛋白酶阳性2、XIIIa因子阳性变异型1、结构的特异性1）深部浸润2）伴有萎缩3）动脉瘤样4）血管外皮瘤样5）栅栏状2、细胞/间质的特异性1）透明细胞2）颗粒细胞3）肌纤维母细胞4）硬化5）畸胎细胞6）破骨细胞样巨细胞7）不典型（假性肉瘤样）8）含铁血黄素沉着9）胆固醇沉着10）栅栏状11）粘液样12）类脂状“踝型”3、结构和细胞/间质的特异性1）上皮样细胞2）良性细胞3）平滑肌增生4）多核细胞组织细胞瘤5）细胞性神经鞘粘液瘤6）丛状纤维组织细胞7）丛状黄色瘤鉴别诊断1、隆突性皮肤纤维肉瘤2、恶性纤维组织细胞瘤肢端表浅性纤维粘液瘤这是一种新型的好发于手和脚的特征性软组织肿瘤，有侵犯指甲的倾向。
原发性皮肤CD30间变性大细胞淋巴瘤1例
同见淋 巴样细胞浸润 ， 部分侵 入表皮 ， 异型淋 巴样 细胞体积 中
等 大 ， 分 胞 浆 丰 富 ， 型 不 规 则 ， 分 裂 易 见 （ ２ Ａ、 。 部 核 核 图 ， Ｂ） 免疫组化 ： 型淋巴样细 胞 ， 疫组化 示 ：Ｄ ＋ ＋ ，Ｃ Ｌ 异 免 Ｃ （ ＋ ） Ｕ Ｈ
皮 肤 病 与性 病
２ １ 年 １ 第 ３ 第 ６期 ０ １ ２月 ３卷
ＪＤ ｒ ｔ ｏｙａｄＶ ｎ ｒ ｌ ｙ Ｄ ｃ２ １ ， ｏ．３ Ｎ ． ｅｍａ ｌｇ ｎ ｅｅ ｏｏ ， ｅ ０ １Ｖ １３ ， Ｏ ６ ｏ ｅ ｇ
・ 临床 病 例 ・ ３ １ ６
・
临床 病例 ・
原 发 性 皮 肤 ｃＤ 间 变 性 大 细 胞 淋 巴瘤 １例
原发性皮肤 Ｃ Ａ Ｃ Ｄ３ Ｌ Ｌ临床少 见 ， ｏ 男性发 病率 略高。临 床表现多为单发或局 限性 皮损 ， 常表 现为从 红色 至青紫 色结
节 、 块 （直 径 达 １ ｍ） ， 以 溃 烂 （５ ％ ） 也 可 以 表 现 为 肿 ０ｅ 可 ０ ，
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
原发性皮肤 Ｃ 间变性大细胞淋 巴瘤 。 Ｄ
以 多形 性 大 细胞 增 殖 为 特 征 的 淋 巴 瘤 ， 命 名 为 间变 大 细 胞 并 淋 巴 瘤 （ Ａ ａｌｓｃｌｒｅｃｌ ｌ ｈｍａ Ｌ Ｌ ） 。临 床 上 ， ｎｐ ｔ ａｇ ｅ ｍｐｏ ，Ａ Ｃ ａｉ ｌｙ ＡＣ Ｌ Ｌ可 为 原 发 性 的 ． 可 以继 发 于 进 展 性 淋 巴细 胞 增 殖 性 疾 也 病 。原 发 Ａ Ｃ Ｌ Ｌ又 可 以进 一 步 分 为 原 发 系 统 型 Ａ Ｃ Ｌ Ｌ和 原 发 皮 肤 型 Ａ Ｃ 。新 的 ＷＨ 分 类 中 ， 发 于 皮 肤 的 Ｃ Ｔ细 胞 ＬＬ Ｏ 原 Ｄ。 性 淋 巴 增 殖 性 疾 病 谱 系 包 括 淋 巴瘤 样 丘 疹 （ 型 和 Ｂ 型 ） 、 Ａ
Brentuximab vedotin(SGN-35)治疗CD30阳性复发难治淋巴瘤的最新进展
患者 中 ３ ６例 （ ８ ６ ％） 观 察到肿瘤 缩小 － ６ Ａ 。Ｓ Ｇ ０ ３ ５—０ ０ ０ １研
接 器三部分组成。Ｓ Ｇ Ｎ一 ３ ５单药 治疗复发 难 治霍奇金 淋 巴
瘤（ Ｈ Ｌ ） 和 间变 大 细 胞 淋 巴瘤 （ Ａ Ｌ Ｃ Ｌ ） 的客 观 疗 效 和 完 全 缓
善这些不足 ， 早期 有 结 合 放 射 性 同 位 素 ， 靶 向释 放 放 射 线 到
肿瘤 细胞 的 治 疗 方 式， 如 Ｚ ｅ ｖ ａ ｌ ｉ ｎ （ ｉ ｂ ｒ ｉ ｔ ｕ ｍｏ ｍａ ｂ ｔ ｉ ｕ ｘ ｅ ｔ ａ ｎ ） 和
被 清 除 ］ 。 ２ ． ２ 临床 耐 受性 研 究 ２ ０ ０ ６年 起 关 于 Ｓ Ｇ Ｎ一３ ５治 疗 复发 难
到肿瘤细胞的治疗模式， 如 Ｂ ｒ ｅ ｎ ｔ ｕ ｘ ｉ ｍ ａ ｂ ｖ ｅ ｄ ｏ ｔ ｉ ｎ 。Ｂ ｒ ｅ ｎ ｔ ｕ ｘ — ｉ ｍａ ｂ ｖ ｅ ｄ ｏ ｔ ｉ ｎ （ Ｓ Ｇ Ｎ一 ３ ５ ） 是 一 种新 型抗 体 一药物 偶 联 物 （ ａ ｎ ｔ ｉ —
瘤（ ４ ２例 Ｈ Ｌ， ２例 Ａ Ｌ Ｃ Ｌ ， １例血管免疫母 Ｔ细胞淋 巴瘤 ） ， 剂
量为 ０ ． １ ～ ３ ． ６ ｍｇ ／ ｋ ｇ ， 每 ３周静 脉 给 药 。 其 中 ７ ３ ％ 的 患者 接
受 过 造 Biblioteka 干 细 胞 移 植 且 中位 ３疗 程 化 疗 失 败 。４ ２例 可 评 估
ｂ ｏ ｄ ｙ —ｄ ｒ ｕ ｇ ｃ ｏ ｎ ｊ ｕ ｇ ａ ｔ ｅ ， Ａ Ｄ Ｃ ） ， 它 由 药物 、 抗 体 和 抗 体 一药物 连
治Ｃ Ｄ ３ ０阳性 造 血 系统 恶性 肿 瘤 的安 全 性研 究 陆 续进 行 ， 包括 ２个 剂量 爬 坡研 究 （ Ｓ Ｇ ０ ３ ５—０ ０ ０ １ ， Ｓ Ｇ ０ ３ ５— ０ ０ ０ ２ ） 、 ２ 个 临床 药
CD30阳性皮肤T细胞淋巴瘤的病因治疗与预防
CD30阳性皮肤T细胞淋巴瘤的病因治疗与预防CD30阳性皮肤T细胞淋巴瘤（CD30positivecutaneousTcelllymphoma）又称原发性CD30阳性皮肤T 细胞淋巴瘤是单发性或局限性皮肤损伤，倾向于溃疡（50%）和自然消退（25%）。
对儿童来说，男人比女人多。
目前CD30阳性皮肤T细胞淋巴瘤的病因和发病机制尚不清楚。
除成人T细胞白血病/淋巴瘤被认为是人类嗜T细胞病毒（HTLV）有关，结外NK/T细胞淋巴瘤和鼻型被认为与Epstein-Barr病毒（EBV）除此之外，其他类型的皮肤T细胞淋巴瘤尚未发现明确的相关环境因素。
皮肤归巢T细胞免疫学异常、细胞遗传学异常、细胞对凋亡的抵抗是皮肤T细胞淋巴瘤发病的重要机制。
损伤通常是坚实的，红色到紫色肿瘤，直径可达10cm，头发不好的部位，常在皮肤上复发，但皮肤外或淋巴结受累者较少，局部淋巴结受累也不表明预后不良，CD30+皮肤T细胞瘤的亚型是复发和消退的溃疡性皮肤结节，类似于坏疽脓皮病或蘑菇状肿瘤。
这种类型过去被称为退行性非典型组织细胞增生，现在被认为是一种皮肤T细胞淋巴瘤。
组织病理：致密非亲表皮真皮浸润，非典型细胞核大，有1到几个明显的核仁，富含细胞浆。
这种恶性细胞可以进一步分为间变性、多形性和免疫母细胞，但这种差异可能很困难，在治疗和预后方面的价值尚未确定。
一、治疗这种原发性皮肤T细胞淋巴瘤预后良好，5年存活率为90%。
放射治疗有很好的疗效。
早期损伤也可以手术切除。
化疗可以消除损伤，但通常会很快复发。
30%病例可发展为皮肤外肿瘤。
它起源于淋巴结CD30阳性淋巴瘤预后不良明显对比。
1.中医治疗(1)中药治疗淋巴瘤的临床疗效:①、处方:西安大唐汉方11号加减。
郁金、栀子、白术、紫胡、灵脂、红花、鸡内金、茯苓、杭芍各3元，丹参、牡蛎12元，龟甲5元，木香、砂仁壳2元，甘草1.5钱。
水煎服。
疗效：1例服40剂时，肝脾明显缩小；100剂时，胸片淋巴结缩小。
间变性大细胞淋巴瘤课件(英文)
Vose, J. et al. Journal of Clinical Oncology 26(25): 4124-4130.
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Molecular network interacting with NPM-ALK.
-
80
33
56
71
30
-
93
37
68
90
40
Shiota, M et al. Blood 86(5): 1954-1960. Falini, B et al .Blood 93(8): 2697-2706. Gascoyne, R. D et al. Blood 93(11): 3913-3921. ten Berge, R. L., et al. Histopathology 43(5): 462-469.
Anaplastic Large Cell Lymphoma：间 变大细胞淋巴瘤
异型性是肿瘤组织和细胞出现成 熟障碍和分化障碍的表现。异型 性越大，成熟程度和分化程度就 越低。有些恶性肿瘤细胞分化很 差，异型性显著，称为间变性肿 瘤（ Anaplastic neoplasma）。间 变性的肿瘤细胞常就有多形性 （pleomorphism），即肿瘤细胞 的大小和形状变异很大。间变性 肿瘤多为高度恶性的肿瘤。
淋巴瘤病理诊断中的抗体选择
淋巴瘤病理诊断中的抗体选择（周小鸽）1、经典霍奇金淋巴瘤（CHL）：如果怀疑是CHL，一般要选择：CD3、CD20、CD30、CD15、PAX-5、LCA。
HRS细胞是CHL的瘤细胞，它们表达CD30（97％）、CD15(约80％)、PAX-5(约95%)、CD20(约20％)。
基本不表达CD3和LCA。
CHL的背景细胞中，T细胞比B细胞多，并且T细胞是围绕HRS细胞，而B细胞远离HRS细胞。
这样CD3和CD20也有助于诊断。
PAX-5和LCA主要有助于鉴别间变性大细胞淋巴瘤，后者PAX-5阴性、LCA阳性。
2、结节性淋巴细胞为主霍奇金淋巴瘤（NLPHL）：如果怀疑NLPHL，一般选择CD3、CD20、CD21、CD30、CD15、LCA、EMA、BCL-6、CD57。
NLPHL中CD21能清楚地显示树状突细胞网（FDC 网），常常是大网。
瘤细胞不表达CD30和CD15，但总是表达CD20、LCA和BCL-6，也常表达EMA。
背景中CD57阳性T细胞增多，有些病例中可见CD57阳性细胞围绕瘤细胞形成花环状。
CD20阳性的瘤细胞周围没有B细胞，CD3阳性细胞常常围绕“爆米花”细胞。
3、淋巴母细胞淋巴瘤（LB）:如果怀疑LB，无论是T还是B淋巴母细胞淋巴瘤，应选择PAX-5、CD7、TdT、CD34、Ki-67。
由于母细胞很幼稚，很少表达CD3或CD20，因此，应选用能在幼稚细胞中表达的CD7和PAX-5。
TdT和CD34均可在LB中表达，但不是100％，因此，上“双保险”以免漏诊。
Ki-67阳性率一般在40％－80％。
4、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）：如果怀疑是DLBCL，一般要选择：CD3、CD20、Ki-67、CD10、BCL-6、MUM-1。
DLBCL一般CD20阳性，CD3阴性，Ki-67大于50％。
CD10、BCL-6和MUM-1三个抗体是用于亚型的。
生发中心细胞来源的DLBCL一般CD10阳性，或只有BCL-6阳性；除此之外均为生发中心外活化B细胞来源。
病理科开展免疫组化抗体作用使用范围
CK（35?h11）
30.
CK高分子量
细胞角蛋白（高分子量）
高分子量角蛋白抗体（34?E12）可以识别分子量为68kDa、58kDa、56.5kDa和50kDa的细胞角蛋白，是前列腺基底细胞的特异性标记物，有助于前列腺癌的诊断，可与P63联合应用标记前列腺基底细胞。
——
43.
CD15
——
此抗体可以标记外周血中所有嗜中性粒细胞、骨髓中的早幼粒细胞及中幼粒细胞，也可以与树突状网织细胞和R-S细胞反应，主要用于标记霍奇金淋巴瘤的R-S细胞。
可用于鳞癌和腺癌、间皮瘤和腺癌的鉴别诊断。亦可用于导管上皮良、恶性增生的鉴别诊断。
——
34.
CK7
细胞角蛋白7
存在于大多数正常组织的腺上皮和移行上皮细胞中，一般非上皮来源的细胞无表达。在卵巢、乳腺、肺的腺癌中呈阳性反应，而胃肠道的腺癌阴性，现通常认为CK7是腺癌和移行上皮细胞癌比较特异性的标志
——
35.
3.
MC
鼠抗-人肥大细胞胰蛋白酶
该抗体是肥大细胞较好的标记物。研究表明在皮肤、鼻与肺等变态反应性疾病中，肥大细胞胰蛋白酶表达水平均由增高。该抗体可与肥大细胞中的胰蛋白酶ɑ和?亚基反应，有助于评估此类疾病的肥大细胞中胰蛋白酶的含量。
MastCellTryptase
4.
CEA
癌胚抗原
CEA存在于某种恶性肿瘤组织中，如结肠癌、肺癌、乳癌、胃癌和胰腺癌，在正常结肠组织中也有少量CEA存在。此抗体与180kDa的CEA反应，也可与非特异性交叉反应抗原（NCA）反应，主要用于标记上皮性肿瘤，尤其是腺上皮来源的腺癌。
间变大细胞淋巴瘤
SHP1 mRNA
NPM-ALK及其他ALK融合蛋白在细胞内的分布模式图
其他遗传学因素
BCL-2增加
过甲基化作用
C-MYC表达
EBV感染
EBV-DNA阳性率32-67%
亚洲ALK¯-ALCL感染EBV18.6% ALK+-ALCL 1.7% ALK¯-ALCL感染EBV≈PTCL-U感染EBV
基因治疗
腺病毒介导P53基因的表达 在ALK基因治疗中研究最多 但寻找合适的载体较为困难
复发难治ALCBiblioteka 治疗早期S-ALCL先化疗，后病灶局部放疗减少复发机会 巨快病变或中枢神经系统侵犯，给予局部或颅脑放疗 选择与原治疗方案无交叉耐药的二线方案 异基因移植
预后
预后因素：
IPI>=2、年龄>60岁、B症状、EBV ECOG>=2、B2-MG>2mg/L、LDH>正常上限 ALK -、survivin、Stat3
以多形性大细胞为主，核分裂象多见
肾形核
CD30+
ALK+
MUM-1+
免疫组化在成熟T细胞淋巴瘤鉴别诊断的应用
• 间变细胞型包括：
ALK+ALCL、 ALK-ALCL、 成人T细胞白血病/淋巴瘤-间变大细胞型（ATLL）、 肠病相关T细胞淋巴瘤（EATL）、 原发皮肤CD30+T淋巴细胞增生性疾病（LPD，包括淋巴 瘤样丘疹病和原发皮肤间变大细胞淋巴瘤）。
CD30
• 大约95%的T/null ALCL表达CD30，又有相 同的临床、病理形态、ALK基因激活及t ( 2; 5 ) ( p23; q23 )的遗传学特点。WHO淋巴 瘤分类将其列为非霍奇金淋巴瘤的1个亚型。 • 然而表达CD30的LBCL因为与普通的LBCL 无实质区别，所以不归于ALCL，而作为 DLBCL的一个变型。
1例原发性面部皮肤间变大型细胞淋巴瘤的临床治疗分析
1例原发性面部皮肤间变大型细胞淋巴瘤的临床治疗分析2沙坪坝中医院皮肤科重庆 4000003重庆市公共卫生医疗救治中心内分泌科重庆 400000临床资料：患者，女，74岁。
两月前发现上唇出现皮肤增生，约绿豆大小，质中，突出皮肤，伴红肿、无疼痛，不伴瘙痒等不适。
曾在我院皮肤科门诊予“曲安奈德”注射治疗肿物较前缩小易反复。
近两月来逐渐增大，约鹌鹑蛋大小，突出皮肤表面，肿物色红可见毛细血管增生与周围组织分界清楚。
现患者自觉肿物增大影响生活质量要求手术治疗，就诊于我院门诊，门诊以“唇部肉芽肿?”收治入院。
患者自患病以来饮食可，二便正常，夜间休息可，体重无明显变化。
体格检查：腹部未扪及包块，肝脾肋下未扪及，Murphy征阴性。
叩呈鼓音，肝区无叩痛，肾区无叩痛，移动性浊音阴性。
肠鸣音正常5次/分，腹部无气过水声，无血管杂音。
外生殖器未查。
肛门未查。
脊柱外观无畸形。
四肢关节活动自如，肌张力正常，肌力正常，双足背动脉可扪及对称。
生理反射正常，病理反射未引出。
专科检查：上唇部可见一1.5*1.5cm皮肤增生，突出皮肤，质中，边界清楚，周边不伴红晕，顶部皮肤色红，伴明显毛细血管增生，无糜烂、渗出，无触痛。
辅助检查：CT显示：两侧胸廓对称，气管居中。
双肺支气管血管束清晰，左肺下叶背段斜裂旁微小实性结节，直径约2. 5mm，左肺下叶后基底段少许条索影，余肺内未见明显异常密度影。
所见气管、支气管及分支无明显狭窄及扩张。
两侧肺门不大，纵隔脂肪间隙及血管影清晰，其内未见明显肿大淋巴结影。
心脏未见增大，心包未见积液，主动脉、左冠状动脉壁局部钙化。
双侧胸腔未见积液。
肝脏形态、大小正常，肝实质内未见异常密度影。
肝内外胆管未见明显扩张，胆囊不大，壁未见明显增厚，囊腔内未见异常密度影。
脾脏形态、大小正常，实质密度均匀，周围见小结节状软组织密度影，直径10mm。
胰腺形态、大小未见异常，实质密度均匀，胰周脂肪间隙清晰。
双肾形态、大小及密度未见明显异常，双肾周间隙清晰。
T-细胞幼淋巴细胞白血病治疗的研究进展
T-细胞幼淋巴细胞白血病治疗的研究进展杜云云【摘要】幼淋巴细胞白血病(prolymphocytic leukemia,PLL)是一种罕见但恶性程度极高的成熟淋巴肿瘤,其中T-细胞幼淋巴细胞白血病(T-cell prolymphocytic leukemia,T-PLL)这种亚型被认为难以治愈,临床治疗目的主要是提高治疗有效率和延长缓解期.随着对白血病发生发展机制研究的不断深入,目前T-PLL的治疗手段取得了较大的进步,其中表观遗传学的干预治疗为治愈T-PLL提供了新的研究方向,本文就T-PLL的治疗研究进展进行综述.%Prolymphocytic leukemia is a rare disease with typical characteristics, including aggressive progression and high mortality rate, and T-cell prolymphocytic leukemia (T-PLL) is regarded as an intractable subtype. Current therapeutic approaches mainly aim to improve their efficacy and remission against this disease. This paper presents a review about the research progress on T-PLL therapies. With remarkable research progress on leukemia pathogenesis, therapies for T-PLL have been greatly enhanced. Among treatment strategies, epigenetic therapy shows potential for clinical applications.【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2017(044)021【总页数】4页(P1108-1111)【关键词】T-细胞幼淋巴细胞白血病;表观遗传学;治疗;阿仑单抗;干细胞移植【作者】杜云云【作者单位】云南省第一人民医院血液科昆明市650000【正文语种】中文幼淋巴细胞白血病（prolymphocytic leukemia，PLL）是一种罕见但恶性程度极高的成熟淋巴肿瘤，约占淋巴细胞白血病的2%［1］。
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CD30+间变性大细胞淋巴瘤研究进展关键词：淋巴瘤; 间变大细胞; CD30CD30+间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma,ALCL）是非霍奇金淋巴瘤中的一个特殊类型，其特征为淋巴结副皮质区和窦状隙内有表达CD30的间变性大淋巴细胞浸润，临床进展较迅速，常伴有B症状和结外病变，尤其多见皮肤和骨的累及。
ALCL的免疫表型主要为T细胞型，部分为裸细胞型，少数具有B细胞表型的间变大细胞淋巴瘤在REAL 及新的WHO分型中已划入弥漫性大B细胞淋巴瘤。
还有部分ALCL在形态学和免疫表型上与霍奇金病有重叠。
自1985年Stein等首次提出以来，ALCL在形态学、遗传学、临床特征及治疗等方面均得以较为深入的研究，现将有关进展作一总结。
1.形态学特征及分类：ALCL病理表现主要是淋巴结副皮质区浸润和窦状隙内播散。
由于肿瘤细胞形态变化较大并伴有反应性细胞，ALCL在形态学上主要分为普通型、小细胞型、淋巴组织细胞型、大细胞型、类霍奇金病型及一些少见类型，其中前三种较为常见。
1.1普通型[1]：可见成片的大淋巴细胞，胞核呈马蹄形，染色质较少，可见多个核仁。
这类细胞在所有ALCL亚型中均可见到，为ALCL的特征性细胞。
1.2小细胞型[2]：具有大小不等的细胞，其中小、中细胞胞核不规则，而大细胞常分布于小血管的周围。
该型具有一些普通型的特征（成片的CD30+大细胞）并可以转化为普通型。
1.3淋巴组织细胞型[3]：间变性肿瘤细胞被大量的组织细胞所掩盖，但可通过CD30免疫标记区分。
组织细胞为反应性细胞，增殖活性低，Ki-67和CD30标记均阴性。
由于肿瘤细胞较普通型小，在Kiel分型中被错划为周围T细胞淋巴瘤。
2.遗传学特征：1994年Morris等[4]首次发现ALCL最常见的染色体异常为t(2;5)(p23;q35)，2号染色体上的ALK基因与5号染色体上的NPM基因融合。
约60％的CD30+ALCL患者有涉及ALK 的基因重排，在儿童及年轻人中ALK阳性的比例更高。
ALK阳性ALCL预后相对较ALK 阴性者好可能与前者发病年龄较轻有部分关联。
2.1 NPM(Nucleophosmin，核磷酸蛋白)：NPM基因由一个金属结合位点、两个氨基酸丛集区、两个核定位信号（NLS）组成。
NPM蛋白是一个38kD的高度保守的核仁磷酸蛋白，能往返于胞浆和核仁，将新合成的蛋白运送到核仁内，其发挥功能依赖于N端的寡聚结构域和C端的核定位信号。
NPM蛋白在有丝分裂中被高度磷酸化，参与前核糖体颗粒装配的晚期阶段。
Okuda等[5]发现在有丝分裂中由CDK2/cyclin E介导的磷酸化作用启动中心体的复制时，NPM充当了CDK2/cyclin E的作用靶点。
在淋巴瘤细胞中，普遍存在的NPM启动子能够使NPM-ALK融合基因处于高表达状态，并且由NPM片断介导的寡聚作用导致NPM-ALK蛋白的活化。
2.2 ALK(anaplastic lymphoma kinase)：ALK基因位于2号染色体p23，编码了一个含1620个氨基酸的受体型酪氨酸激酶[6]。
ALK分子具有穿膜RTK的典型结构，包括一个较大的细胞外片断、亲脂性穿膜区以及胞浆内的酪氨酸激酶活化区。
NPM-ALK蛋白中与NPM融合的仅是ALK分子的胞浆部分。
ALK的细胞外区与白细胞酪氨酸激酶（LTK）的细胞外部分非常类似，故被归入胰岛素受体亚家族。
ALK是一个在进化上保守的酪氨酸激酶，经Northern 杂交检测到其在鼠的大脑和脊髓中表达，并经免疫杂交发现在新生鼠的大脑中高表达，而成年鼠大脑中的表达程度较低，而造血组织中未发现ALK的表达。
在人类也已证实ALK仅在神经系统表达。
ALK在新生大脑中的大量表达提示其在大脑发育过程中发挥着受体作用，但是敲除ALK基因的小鼠无明显的异常，尤其在神经系统未发现有缺陷。
因此ALK及其配体的正常功能还有待于进一步研究。
有研究发现pleiotyrophin可能是ALK的一个配体[7]。
Pleiotyrophin是一个多肽生长因子，能够诱导包括上皮细胞、内皮细胞及基质细胞等多系列细胞的增殖。
Pleiotyrophin能使ALK 自身磷酸化，二者可能是一个生长因子/受体对。
有研究发现一些实体瘤患者血清pleiotyrophin水平明显升高，并在动物实验中也证实pleiotyrophin对肿瘤生长、浸润及转移中起着一定作用，但是在这些细胞中均未能检测到ALK的表达。
pleiotyrophin是否是ALK 唯一的配体，以及二者在生理状态下的相互作用仍有待进一步研究。
2.3 NPM-ALK[8-9]：NPM-ALK融合基因编码一个80kd的NPM-ALK杂合蛋白，包含NPM分子的N端的117个氨基酸和ALK蛋白完整的胞浆部分（1058－1620个氨基酸）。
互补的ALK-NPM融合基因转录水平较低，在ALCL的发病机制中无重要作用。
经免疫组化染色发现NPM-ALK可同时存在于胞浆和胞核。
活化的ALK区段能与磷脂酶C－γ的GRB2和SH2区段结合，其相互作用能诱导促有丝分裂活性，与肿瘤的形成有关。
用NPM-ALK融合基因转染小鼠的造血细胞可发生具有种植性的淋巴系肿瘤，在体外实验中也发现NPM-ALK能使纤维母细胞发生变异，这些研究都支持NPM-ALK嵌合蛋白具有致癌性的观点。
Bischof等用可以介导寡聚作用的TRP（translocated promotor region）替代NPM形成的TPR-ALK嵌合蛋白也能成功地转化纤维母细胞，提示在NPM-ALK对细胞的转化作用中，NPM的功能可能仅仅是介导寡聚反应，而其他的潜在作用还有待进一步研究。
在Roberto Chiarle[10]最近报道的一项研究中，将NPM-ALK融合基因转入小鼠T细胞，在较短的潜伏期后所有的转基因小鼠均出现恶性淋巴增殖性疾病，为ALCL提供了一个良好的体内研究研究模型。
NPM-ALK阳性细胞表现出大量的NPM-ALK自身酪氨酸磷酸化反应，以及其他一些蛋白质的磷酸化反应。
ALK分子的胞浆部分在生理情况下通过配体结合形成同源二聚体而产生活性。
具有N端寡聚作用的NPM与ALK的胞浆酪氨酸激酶区融合使激酶触发结构域激活，类似于通过一个自然配体使受体发生寡聚作用，使ALK的酪氨酸激酶组成性激活。
有关机制的推测可能是致癌性酪氨酸激酶募集（recuit）并依次激活，触发促有丝分裂级联反应，导致细胞的转化。
NPM－ALK是一个高度自身磷酸化的分子，其包含21个可能的自身磷酸化位点可作为含有SH2-（Scr homology 2）或PTB-（phosphotyrosine binding）结构域分子的对接位点（docking region），从而激活特异性的信号传导通路。
2.4 ALCL的其他染色体异常[9,11]：包括t(1;2)(q21;p23)产生TPM3-ALK融合基因，t(2;3)(p23;q21) 产生TFG-ALK基因，inv(2)(p23;q35) 产生ATIC-ALK基因，t(2;22)(p23;q11) 产生CLTCL-ALK基因，以及t(X;2)(q11–12;p23)产生的MSN-ALK基因等，导致多种具有寡聚结构域的蛋白替代NPM而形成变异型ALK嵌合蛋白（非NPM-ALK），这类患者的临床特征与ALK-NPM阳性者相似（附图1）。
2.5 ALK融合蛋白的细胞内定位及其检测：NPM蛋白的N端具有寡聚结构域，正常情况下可形成同源寡聚体。
在ALCL中，NPM-ALK嵌合蛋白可与野生性NPM形成异二聚体，并依赖后者C端的核定位信号而使NPM-ALK能定位于细胞核内。
由于NPM-ALK蛋白中的NPM片断缺乏核定位信号，NPM-ALK自身形成的同源寡聚体只能存在于胞浆。
因此，NPM-ALK 融合蛋白可同时定位于胞浆及胞核。
但是其他变异型ALK嵌合蛋白由于缺乏NPM上的核定位信号只能分布于细胞浆内（附图2）。
有推测认为NPM-ALK的细胞核内定位并非是淋巴瘤发病机制中所必需的因素。
例如能转化纤维母细胞的TPR-ALK嵌合蛋白全部定位于胞浆，并且多种变异型ALK嵌合蛋白也只存在于胞浆内，这些证据均支持了只有胞浆内的NPM-ALK才在ALCL的发病机制中发挥重要作用[9]。
以往主要通过常规细胞遗传学、Southern blot、RT-PCR以及双色FISH (fluorescence in situ hybridization)等方法检测NPM-ALK易位，但结果差异较大且操作繁杂。
ALK及NPM特异性抗体的出现为NPM-ALK及其他变异型ALK嵌合蛋白的检测提供了更为快捷高效的方法――即免疫组化染色[12]。
由于除神经系统以外的其他正常组织不表达ALK蛋白，如这些组织ALK免疫组化染色阳性则提示ALK的异常表达。
用ALK抗体行免疫组化检测时，NPM-ALK胞浆及胞核染色均阳性，TFG-ALK和ATIC-ALK为胞浆内弥漫性染色，而TPM3-ALK的弥漫性胞浆染色具有外围着色较强的特征，CLTC-ALK为胞浆内细颗粒状染色，MSN-ALK 则具有ALK染色局限于细胞膜的特点[11]。
这些结果表明ALK的激活发生于不同的细胞区域，并且不同的ALK免疫组化染色模式提示可能存在不同的细胞遗传学变化。
而对于NPM抗体检测，NPM-ALK阳性者胞浆及胞核染色均阳性，NPM-ALK阴性者则染色仅限于胞核。
（图解见附图）2.6 ALK基因重排与其他疾病：除了ALCL以外，ALK基因重排还可见于其他一些疾病及部分健康人[9]。
例如炎性纤维母细胞瘤中涉及染色体2p23的重排可形成TPM3-ALK、TPM4-ALK等融合基因，并且在来源于组织－单核细胞的罕见肿瘤中也发现有t(2;5)异常[13]。
用高敏感性RT-PCR检测NPM-ALK及ATIC-ALK[14]时发现，这些融合基因除了在ALK+ALCL中有高表达以外，还在霍奇金病、反应性淋巴组织及正常人外周血中有低水平表达，认为这些融合基因可能存在于正常（旁观）细胞，提示仅ALK基因重排本身可能不足以引起肿瘤形成，并对实时定量RT-PCR检测微小残留病（MRD）的可靠性提出质疑。
3.临床分型及特征：ALCL临床上可分为原发型(de novo)和继发型(由另一种淋巴瘤间变性转化而来)。
原发型ALCL根据分子学和临床特征又可以分为原发系统型ALK+ALCL、原发系统型ALK－ALCL和原发皮肤型ALCL。
3.1原发系统型ALK+ALCL原发系统型ALK+ALCL具有以下特征[15]：①发病年龄较小，多小于30岁（尤其多见于10-30岁）。
②男性多于女性。
③发现时多为疾病晚期（Ⅲ－Ⅳ期），常伴有B症状（75%），特别是高热。