ALK阳性肺癌
关于肺鳞癌中期治疗方案
摘要肺鳞癌是肺癌的一种常见类型，早期发现和及时治疗对患者的预后至关重要。
中期肺鳞癌患者通常指的是疾病已经发展到一定程度，但尚未广泛转移的情况。
本文将详细探讨中期肺鳞癌的治疗方案，包括手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等，旨在为临床医生和患者提供参考。
一、治疗方案概述1. 手术治疗手术是治疗肺鳞癌的首选方法，适用于早期和中期患者。
手术方式包括肺叶切除术、肺段切除术和全肺切除术等。
手术治疗的目的是彻底切除肿瘤，清除局部和区域性淋巴结，降低复发风险。
2. 化疗化疗是肺鳞癌治疗的重要手段之一，适用于手术前、手术后或无法手术的患者。
化疗药物可以抑制肿瘤细胞生长、分裂和繁殖，从而达到治疗目的。
化疗方案主要包括单药化疗和联合化疗。
3. 放疗放疗是利用高能射线对肿瘤组织进行照射，达到破坏肿瘤细胞的目的。
放疗适用于手术无法切除的肿瘤、术后辅助治疗、晚期转移性肿瘤等。
放疗方式包括外照射和近距离放疗。
4. 靶向治疗靶向治疗是近年来兴起的一种新型治疗方法，针对肿瘤细胞特有的分子靶点进行干预。
针对肺鳞癌的靶向治疗药物主要包括EGFR抑制剂、ALK抑制剂和ROS1抑制剂等。
5. 免疫治疗免疫治疗是通过激活和增强机体免疫系统，提高机体对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。
目前，针对肺鳞癌的免疫治疗药物主要包括PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂等。
二、中期肺鳞癌治疗方案1. 手术治疗对于中期肺鳞癌患者，手术治疗主要包括以下几种情况：（1）可手术切除：肿瘤位于肺叶内，未侵犯周围组织，无远处转移，可进行肺叶切除术、肺段切除术或全肺切除术。
（2）不可手术切除：肿瘤侵犯周围组织或邻近器官，无法完整切除，可进行姑息性手术，如肺楔形切除术或胸壁成形术。
2. 化疗化疗方案应根据患者的具体情况和肿瘤的分子特征进行选择。
以下是一些常见的化疗方案：（1）新辅助化疗：在手术前进行化疗，以缩小肿瘤体积，提高手术切除率。
（2）术后辅助化疗：在手术后进行化疗，以杀灭残留的肿瘤细胞，降低复发风险。
肺癌常见突变基因EGFR与ALK的认知
肺癌常见突变基因EGFR与ALK的认知肺癌是我国发病率最高，也是我国死亡率最高的癌症，而幸运的是在我国大约有40-50%的肺癌具有敏感基因突变，最常见的是EGFR突变及ALK融合突变（欧美10%），可以应用靶向药物治疗，EGFR/ALK靶点的突变应用靶向药物有效率高达70%，明显提高患者生存质量，提高生存期。
有效率虽然很高但总有一个跨不过去的坎那就是耐药。
一、EGFR（表皮生长因子受体）突变EGFR大家已经非常熟悉了，是非小细胞肺癌最常见的致癌基因，是目前肺癌靶向药物对应的主要驱动基因，常见的突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。
最常见的有两种，一种是19号外显子的缺失（45%），另外一种是21号外显子L858R（40-45%）的突变。
针对EGFR突变的肺癌患者，比如19外显子缺失和L858突变，常用的药物一代EGFR抑制剂厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼和二代EGFR抑制剂阿法替尼，三代奥西替尼（9291），这些药物对EGFR 突变的非小细胞肺癌患者不错的药物。
但多数病人在使用第一代靶向药物1-2年时间内，就会出现耐药，肿瘤进展。
其中原因有四：1，60%的患者是由于出现继发耐药突变——T790M突变，一旦T790M突变，可以使用三代靶向药物奧希替尼（9291）；2，20%的患者耐药是因为旁路激活，比如c-MET扩增，也就是说肿瘤细胞的增殖绕开了EGFR，走了另外一条路。
如果基因检测显示MET扩增或突变，可以应用克唑替尼；3，表型改变也是一代靶向药物产生耐药的一种情况，比如腺癌会向小细胞肺癌转化；4，EGFR驱动基因的下游信号通路激活，也会导致的原发耐药或者获得性耐药。
这种情况就要考虑化疗。
奧希替尼作为一代靶向药耐药后的选择，仍然会产生耐药。
比如继发C797S的共生突变，其他旁路激活等。
在EGFR突变的患者中，除了常见的19/21基因突变外，还有3种罕见突变：G719X（18外显子）、S768I（20外显子）和L861Q （21外显子）。
非小细胞肺癌中ALK阳性病例临床病理特征分析
非小细胞肺癌中ALK阳性病例临床病理特征分析王勇; 冯佳; 钱粒; 章建国【期刊名称】《《交通医学》》【年(卷),期】2019(033)006【总页数】4页(P568-571)【关键词】肺腺癌; 间变性淋巴瘤激酶; 免疫组化Ventana法【作者】王勇; 冯佳; 钱粒; 章建国【作者单位】海门市中医院病理科江苏226100; 南通大学附属医院病理科【正文语种】中文【中图分类】R734.2在美国癌症学会（ACS）最新发布的全球癌症数据报告中，肺癌的发病率均居首位[1]。
其中85%为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），并且70%以上患者发现时已处于晚期（Ⅲ期以上），5年存活率约16.1%[2]。
随着精准医疗的提出和分子生物研究的进展，以分子靶向治疗为核心的个体化诊疗的时代已经到来，与其相关的分子检测也受到越来越多的关注。
ALK是1994年首次在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）中被发现，故命名为间变性淋巴瘤激酶，它本质是一种酪氨酸蛋白激酶[3]。
2007年，Soda等证实ALK为NSCLC新的驱动基因[4]。
研究表明EML4-ALK融合基因在NSCLC中以较为稳定的频率出现[5-6]，而且ALK基因的改变可以通过免疫组化（IHC）、聚合酶链反应（PCR）和荧光原位杂交（FISH）在肿瘤标本中被检测到[7]。
本文回顾性分析南通大学附属医院病理科2017年1月-2019年8月的NSCLC患者标本共726例，对不同组织学类型的肺癌标本进行ALK基因检测，分析其表达情况，进一步探讨中国NSCLC患者中ALK基因情况，以及ALK阳性病例的临床病理特性，为临床的靶向治疗提供可靠依据。
1 资料与方法1.1 一般资料 NSCLC患者标本726例，≥55岁649例，＜55岁77例，年龄24 ～86岁中位年龄59岁。
男性391例，女性335例（表1）。
所有病例均应用免疫组化VENTANA法检测肿瘤组织中ALK（D5F3）蛋白的表达水平。
常规免疫组织化学初筛+ALK+阳性非小细胞肺癌专家共识
·标准与规范·ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０５２９－５８０７．２０１５．０７．０１２通信作者：周晓军，２１０００２南京军区南京总医院病理科，Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｈｏｕｘｊ３４５６＠１６３．ｃｏｍ常规免疫组织化学初筛ＡＬＫ阳性非小细胞肺癌专家共识枟常规免疫组织化学初筛ＡＬＫ阳性非小细胞肺癌专家共识枠专家组 肺癌是全球范围内发病率和病死率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）约占８０％。
间变性淋巴瘤激酶（ＡＬＫ）阳性ＮＳＣＬＣ是肺癌的一个特定分子亚型，约占全部ＮＳＣＬＣ的３％～７％［１－２］。
临床研究显示，ＡＬＫ抑制剂克唑替尼（ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）能显著延长晚期ＡＬＫ阳性ＮＳＣＬＣ患者的无进展生存期（ＰＦＳ），一线、二线单药治疗患者的中位ＰＦＳ分别为１０畅９个月和７畅７个月［３－４］。
２０１３年１月中国食品和药品管理局（ＣＦＤＡ）批准克唑替尼用于治疗局部晚期或转移性ＡＬＫ阳性ＮＳＣＬＣ患者。
准确地检测ＡＬＫ融合状态是ＡＬＫ阳性ＮＳＣＬＣ患者靶向治疗的前提。
此外，有研究表明ＮＳＣＬＣ中ＡＬＫ状态可能与患者的预后密切相关［５］。
因此，无论患者是否接受靶向治疗，了解ＮＳＣＬＣ患者中的ＡＬＫ状态都有重要的意义。
目前，ＣＦＤＡ已经批准的用于诊断ＡＬＫ阳性ＮＳＣＬＣ的方法包括ＶｙｓｉｓＡＬＫＢｒｅａｋＡｐａｒｔ荧光原位杂交（ＦＩＳＨ）分离探针试剂盒、荧光定量ＰＣＲ（ＲＴ－ＰＣＲ）试剂盒（ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合基因检测试剂盒）和全自动ＡＬＫ免疫组织化学试剂盒（ＶｅｎｔａｎａＩＨＣ），三者的符合率很高［６］。
这三种检测方法各有优缺点，其中前两者对样本及操作规范要求较高，价格昂贵，且ＲＴ－ＰＣＲ只能检测出有限的已知ＡＬＫ融合基因，存在假阴性结果。
ＶｅｎｔａｎａＩＨＣ操作简便易行，价格相对便宜，但需要具备Ｖｅｎｔａｎａ全自动染色仪ＢｅｎｃｈＭａｒｋＸＴ或者ＢｅｎｃｈＭａｒｋＧＸ，在我国相当多的检测实验室并不具备。
《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南(2023年版)》治疗篇
《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2023年版）》治疗篇Ⅳ期NSCLC的治疗原则是以全身治疗为主的多学科综合治疗。
在一线治疗前应首先获取肿瘤组织，明确病理组织学诊断和分子分型，根据检测结果决定治疗方案。
近20年来靶向治疗使Ⅳ期NSCLC进入了基于驱动基因变异的个体化精准治疗时代，显著改善了患者的治疗效果和生活质量，近几年免疫检查点抑制剂治疗使Ⅳ期NSCLC患者的长期生存又得到了显著改善。
一线治疗①驱动基因阳性Ⅳ期NSCLC患者：对于EGFR基因敏感突变阳性的Ⅳ期NSCLC患者，推荐EGFR-TKIs治疗，包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼。
对于ALK融合基因阳性的Ⅳ期NSCLC患者，推荐ALK-TKIs 治疗，包括克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼或洛拉替尼。
对于ROS1融合基因阳性的Ⅳ期NSCLC患者，推荐克唑替尼或恩曲替尼治疗。
对于BRAF基因V600突变阳性的Ⅳ期NSCLC患者，可选择达拉非尼联合曲美替尼治疗。
对于RET融合基因阳性的Ⅳ期NSCLC患者，可选择塞普替尼治疗。
由于各种原因，一线治疗无法使用上述相应靶向药物的患者，应当选择含铂（顺铂或卡铂）两药方案化疗，对于无抗血管生成药物治疗禁忌证的患者，可以考虑化疗联合贝伐珠单抗（非鳞癌）或重组人血管内皮抑素治疗；此外，对于BRAF基因V600突变阳性以及RET融合基因阳性的患者，如无免疫治疗禁忌证，还可考虑含铂（顺铂或卡铂）两药方案联合免疫检查点抑制剂治疗。
在全身治疗有效的基础上针对具体的局部病灶，可以选择恰当的局部治疗方法，以求改善症状、提高生活质量。
②驱动基因阴性Ⅳ期NSCLC患者：EGFR基因敏感突变阴性、ALK融合基因阴性或ROS1融合基因阴性的Ⅳ期NSCLC患者，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况（performance status, PS）评分为0～1分，无论PD-L1表达状态如何，一线推荐治疗方案包括培美曲塞+铂类+帕博利珠单抗/卡瑞利珠单抗/信迪利单抗/替雷利珠单抗/阿替利珠单抗/舒格利单抗/特瑞普利单抗（非鳞癌），或紫杉醇/白蛋白紫杉醇+铂类+帕博利珠单抗/替雷利珠单抗（鳞癌），或紫杉醇+卡铂+卡瑞利珠单抗/舒格利单抗/派安普利单抗（鳞癌），或吉西他滨+铂类+信迪利单抗（鳞癌）。
525例肺癌中ALK阳性病例临床病理特征研究及检测方法探讨_朱翔
·226·中国肺癌杂志2014年3月第17卷第3期Chin J Lung Cancer, March 2014, Vol.17, No.3 DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.03.08·临床研究·525例肺癌中ALK阳性病例临床病理特征研究及检测方法探讨朱翔 李红威 曹宝山 柳晨 梁莉 王玉湘 由江峰 高菲 马晓龙 刘岩 王华 张燕 陈剑 张波【摘要】背景与目的间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）融合基因的产生对肺癌的发生、发展起重要作用。
ALK酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）对ALK阳性肺癌患者具有较好的疗效。
提高ALK阳性病例的检出率对患者有重要意义。
本研究旨在探讨ALK阳性病例的临床病理特征、免疫组化（immuno-histochemistry, IHC）方法在筛查ALK阳性病例中的意义，以及荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization, FISH）在检测流程中的作用。
方法应用IHC方法检测525例肺癌患者组织标本中ALK的表达，并对其中34例进行FISH验证。
结果肺癌病例中ALK IHC阳性率为5.14%（27/525）。
ALK阳性组中年轻患者、女性患者比例高于ALK阴性组（P<0.05）；实体型肺腺癌在ALK阳性组中比例明显增高，而腺泡型与贴壁型比例明显降低，与阴性组相比有差异（P<0.05）。
34例病例进行FISH验证，IHC与FISH符合率随IHC阳性程度的增加递增。
伴或不伴有EGFR突变的ALKIHC阳性病例，都必须进行ALK FISH验证。
结论 IHC可以作为可靠的ALK筛查手段，提高ALK的检出率。
FISH检测对确诊ALK阳性肺癌具有重要意义。
【关键词】肺肿瘤；ALK；EGFR；免疫组化；FISHThe Research of Clinical Pathological Features of ALK Positive Lung Cancerin 525 Patients and the Discussion of Detection MethodsXiang ZHU1, Hongwei LI2, Baoshan CAO3, Chen LIU4, Li LIANG3, Yuxiang WANG1, Jiangfeng YOU1, Fei GAO5,Xiaolong MA1, Yan LIU1, Hua WANG1, Yan ZHANG1, Jian CHEN1, Bo ZHANG11Department of Pathology, Peking University, Health Science Center/Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China; 2De-partment of Pathology, Beijing Chui Yang Liu Hospital, Beijing 100022, China; 3Department of Oncology and Radiation Sickness,Cancer Center, Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China; 4Department of Radiology, Peking University Third Hospital,Beijing 100191, China; 5Gene Tech (Shanghai) Company Limited, Beijing 100053, ChinaCorresponding author: Bo ZHANG, E-mail: zhangbo@【Abstract】Background and objective The fusion (rearrangement) of anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene has been identified as an import factor to the tumorigenesis and development of lung cancer. ALK tyrosine kinase inhibitors (ALK-TKIs) have been proved to have good effects to ALK positive lung cancers. The increasement of the relevance ratio of ALKwill be very important to patients. The aim of this study is to investigate the clinical pathological features of ALK positive lungcancer, and the roles of immunohistochemistry (IHC) and fluorescence in situ hybridization (FISH) in screening and confirm-ing the ALK positive cases in the testing flow of ALK. Methods IHC analysis of ALK in tumor specimens was performed on525 lung cancer patients. 34 cases among them were confirmed by FISH. Results The positive incidence of ALK by IHC was5.14% (27/525). The ALK positive patients were significantly younger than ALK negative patients (P<0.05), and femal waspredominant (P<0.05). The proportion of solid predominant adenocarcinoma was significantly higher in ALK positive patients(P<0.05). While acinar and lepidic predominant adenocarcinoma were significantly lower in ALK positive patients (P<0.05).FISH was applied in 34 cases. The coincidence rate was increased with the increasement of positive intensity of IHC staining.All the IHC positive cases with or without EGFR mutation must be confirmed by FISH. Conclusion IHC is a reliable detec-tion method to screening the ALK in lung cancer, and then enhance the relevance ration. To make a definite diagnosis of ALKpositive lung cancer, FISH is a significant detection method.【Key words】 Lung neoplasms; Anaplastic lymphoma kinase gene (ALK); Epidermal growth factor receptor (EGFR); Immunohistochemistry (IHC); Fluorescence in situ hybridization (FISH)作者单位：100191 北京，北京大学医学部病理学系/北京大学第三医院病理科（朱翔，王玉湘，由江峰，马晓龙，刘岩，王华，张燕，陈剑，张波）；100022 北京，北京市垂杨柳医院（李红威）；100191 北京，北京大学第三医院肿瘤化疗与放疗病科（曹宝山，梁莉）；100191 北京，北京大学第三医院放射科（柳晨）；100053 北京，基因科技（上海）有限公司（高菲）（通讯作者：张波，E-mail: zhangbo@）·227·中国肺癌杂志2014年3月第17卷第3期Chin J Lung Cancer, March 2014, Vol.17, No.3肺癌是世界上死亡率最高的恶性肿瘤之一[1]。
找到ALK钻石突变，战胜肺癌并不难！5种问世靶向药任选！
找到ALK钻⽯突变，战胜肺癌并不难！5种问世靶向药任选！间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因，在肺癌中突变率为3%-8%，更多见于亚裔⾮吸烟的较年轻腺癌患者，常见的突变形式是EML4-ALK的融合。
ALK突变被称为“钻⽯突变”，原因是可选择的靶向药很多，且有些靶向药可逆转上个靶向药的耐药，因⽽可以获得更多的⽣存期。
今天Vicki就给⼤家汇总下⽬前常见的五种ALK激酶抑制剂。
如果基因检测报告有ALK融合突变，请记得必⾸选靶向治疗！ALK突变靶向药⼀代：克唑替尼⼀代：⼆代：⾊瑞替尼、阿来替尼、布加替尼⼆代：三代：三代：劳拉替尼研究中：ensartinib和repotrectinib（TPX-0005）研究中①药品名药品名：Crizotinib（Xalkori）中⽂名：克唑替尼（赛可瑞）中⽂名⽣产商：辉瑞（外）⽣产商其他靶点：ROS1和MET其他靶点中国上市：是，纳⼊医保中国上市②药品名：Alectinib（Alecensa）药品名中⽂名：阿来替尼（安圣莎）中⽂名⽣产商：罗⽒（外）⽣产商中国上市：是，未进医保中国上市③药品名药品名：ceritinib（Zykadia）中⽂名：⾊瑞替尼（赞可达）中⽂名⽣产商⽣产商：诺华（外）中国上市：是，未进医保中国上市④药品名药品名：Brigatinib（Alunbrig ）中⽂名：布加替尼中⽂名⽣产商：武⽥（外）⽣产商中国上市：否中国上市⑤药品名药品名：Lorlatinib（Lorbrena ）中⽂名：劳拉替尼中⽂名⽣产商⽣产商：辉瑞（外）中国上市：否中国上市⾃FDA批准克唑替尼以来，ALK阳性⾮⼩细胞肺癌患者的治疗有了很⼤的改善，⼤⼤延长了⽣存期。
近年来，⼜有多种ALK抑制剂获批，增加ALK阳性肺癌患者的治疗选择，同时，也正接受挑战，对于这些ALK靶向药，到底该⽤谁更获益！⼀分钟看全⽂！⽬前，对于ALK阳性的肺癌患者，⾸选治疗⽅案为克唑替尼，但⼊脑性不强。
如果出现耐药，再考虑⼆代ALK抑制剂阿来替尼或⾊瑞替尼或布加替尼。
ALK详解——精选推荐
ALK详解写在前⾯的话：本⼈私下是⼀枚⼩⼩技术员，闲来⽆事开了这样⼀个公众号，刚开始写⼀些简单易懂的东西，很感谢我的朋友和同事的⿎励与⽀持，这是我坚持下去的动⼒。
ALK基因ALK最早是在间变性⼤细胞淋巴瘤(ALCL)的⼀个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase，ALK)。
它是继EGFR之后肺癌中⼜⼀很重要的驱动基因。
ALK 可与多种基因发⽣融合，融合的发⽣激活了与细胞存活和增殖相关的信号转导通路，进⽽引起肿瘤的发⽣。
EML4-ALK 融合基因阳性的NSCLC患者已经被定义为 NSCLC的⼀种特殊亚型，主要出现在不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者。
ALK 也与其他基因融合⽽实现活化，如与 PTPN3、TFG、KIF5B、KLC1、STRN、TPR 及 HIP1 基因等。
与EGFR突变⼈群相⽐，ALK融合⼈群年龄更轻，如下图。
也就是说，ALK这类疾病与EGFR这类疾病⽆论是从驱动基因、病因还是从临床病理特征和预后来说都是不⼀样的，这也从另外⼀个⾓度说明对于患者光检测EGFR是远远不够的，ALK也是⾼频⽽且特异的分⼦亚型。
西⽅ NSCLC 患者 ALK 融合基因阳性率约为 3-7%，中国NSCLC 患者阳性率约为 3-11%，⽽在EGFR、KRAS、⼈表⽪⽣长因⼦受体2 或 TP53 等基因⽆突变的 NSCLC 患者中，ALK融合基因阳性率达25%；我国 EGFR 和 KRAS均为野⽣型的腺癌患者，ALK 融合基因的阳性率⾼达30-42% 。
ALK基因抑制剂⽬前，在ALK突变阳性的⾮⼩细胞肺癌（ALK+NSCLC）领域已经有4个同类型药物被FDA批准上市。
克唑替尼（Crizotinib）是⼀种以ALK、ROS1和c-MET酪氨酸激酶为作⽤靶点的⼝服⼩分⼦抑制剂，由美国辉瑞公司研发，2011年8⽉26⽇获FDA批准上市，2016年3⽉10⽇获CFDA批准上市，商品名为赛可瑞（Xalkori）。
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ALK阳性肺癌ALK是一种间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma kinase, ALK），2007年发现在肺癌患者中由于染色体倒位形成棘皮动物微管相关类蛋白4（EML4）基因与ALK 基因的重排（EML4-ALK），促使肺癌发生和进展。
EML4-ALK基因重排（又叫ALK阳性）的肺癌是新近发现的一种分子亚型，主要发生在NSCLC，约占肺癌3%-5%。
尽管ALK阳性的NSCLC在肺癌的比例很低，但在我国每年新发病例数仍然接近35000例。
因此，准确鉴定出ALK重排阳性的NSCLC，并给予相应的治疗是需要的。
快速导航ALK阳性的非小细胞肺癌的患者特征ALK阳性的非小细胞肺癌的诊断ALK阳性的非小细胞肺癌的治疗肺癌是最常见的恶性肿瘤，死亡率居恶性肿瘤的首位。
肺癌分为非小细胞肺癌(Non- small cell lung cancer，NSCLC)和小细胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC），其中NSCLC占肺癌的85%，SCLC占15%。
肺癌初次诊断时约70%已属晚期，预后较差。
晚期肺癌的主要治疗方法是全身化疗和靶向治疗，以及局部放射治疗。
近年来晚期NSCLC的靶向治疗发展迅猛，为广大NSCLC患者带来了很好的生存获益和生活质量提高。
靶向治疗因其卓越的疗效及较轻的毒性反应，已成为最受关注和最有前途的治疗手段之一。
与化疗不同，靶向治疗患者的肿瘤组织必须带有某种特异的基因或者蛋白（统称为靶点），并且这种特异的靶点与肺癌的生长关系密切。
ALK是一种间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma kinase, ALK），2007年发现在肺癌患者中由于染色体倒位形成棘皮动物微管相关类蛋白4（EML4）基因与ALK 基因的重排（EML4-ALK），促使肺癌发生和进展[1][2]。
EML4-ALK基因重排（又叫ALK阳性）的肺癌是新近发现的一种分子亚型，主要发生在NSCLC，约占肺癌3%-5%。
尽管ALK阳性的NSCLC在肺癌的比例很低，但在我国每年新发病例数仍然接近35000例。
[3]因此，准确鉴定出ALK重排阳性的NSCLC，并给予相应的治疗是需要的。
克唑替尼（Crizotinib）是治疗ALK阳性NSCLC有效的靶向药物，于2011年获得美国FDA批准，2013年在中国获批，是晚期ALK阳性NSCLC的标准治疗药物。
由于ALK阳性NSCLC 发生率较低，患者靶向治疗机会更显得难能可贵。
克唑替尼起效迅速，可快速缓解肿瘤相关症状，为患者建立后续治疗信心！克唑替尼不良反应较轻，整体可管控，患者服药期间不影响正常的工作和生活。
通过合理、系统的治疗可使ALK阳性晚期NSCLC中位生存期达到4.3年。
[4]指南和规范均强调对于晚期ALK阳性NSCLC一线推荐克唑替尼治疗。
[5][6]ALK的发现ALK最早是在间变性大细胞淋巴瘤(anap1astic large cell lymphoma, ALCL)的一个亚型中被发现,并因此得名。
2007年Soda等人[1][2] 首次发现肺癌中存在着具有转化活性的EML4-ALK基因重排现象，转染该融合基因的裸鼠肿瘤生长迅速，生成很多肺腺癌结节，而ALK抑制剂能显著降低瘤负荷，延长生存。
ALK阳性的非小细胞肺癌的患者特征研究显示ALK阳性的NSCLC患者具有临床和病理特征。
年轻（平均年龄52岁）、不吸烟且EGFR未突变的肺腺癌患者的ALK表达率达25%-30%。
[7]病理形态学研究提示在含印戒细胞的粘液型或实性腺癌中，ALK融合发生率更高，达到46.2%。
[8]虽然在具有临床或病理特征的患者中开展ALK检测会提高检出率，但是在肺鳞癌，腺鳞癌，EGFR突变型患者中也存在着EML4-ALK重排，[9]因此，对于怀疑ALK重排的患者均可以做ALK检测。
ALK阳性的非小细胞肺癌的诊断目前针对ALK重排的常用检测方法有3种：荧光原位杂交（fluorescent in situ hybridization, FISH），Ventana免疫组织化学法（Ventana-IHC）和基于聚合酶链反应（PCR）扩增基础上的技术。
这三种方法都可以用于ALK阳性NSCLC的诊断。
上述三种方法各有优缺点。
当怀疑一种方法的可靠性时，可以采用另一种方法加以验证。
考虑到临床实践的可操作性和患者的易接受性，“中国ALK阳性非小细胞肺癌专家诊断共识”推荐，在条件缺乏的地区可采用手动免疫组织化学法（手动-IHC）进行ALK阳性NSCLC患者的筛查，IHC检测阳性的患者必须接受FISH、PCR或Ventana IHC三种中的任何一种方法检测，以进一步确诊。
[10]ALK阳性的非小细胞肺癌的治疗早期ALK阳性NSCLC患者可以采用手术切除或放射治疗等局部治疗。
晚期ALK阳性NSCLC患者主要采用靶向药物治疗和全身化疗，必要时采用放疗等局部治疗。
晚期ALK阳性NSCLC的药物治疗分为一线治疗，二线及后续治疗，以及ALK酪氨酸激酶抑制剂治疗疾病进展后的治疗。
1. 一线治疗：晚期ALK阳性NSCLC确诊后，一线首选克唑替尼治疗。
克唑替尼是一种ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI），PROFILE 1014 研究证实一线患者平均治疗6周起效，肿瘤显著缩小，持续有效时间10.9个月，治疗的客观缓解率达74%，并且患者的疾病相关症状（如咳嗽，胸痛和呼吸困难等）和整体生活质量得到显著的改善，为患者建立后续治疗的信心！值得注意的是，脑转移患者以及65岁以上老年患者也能从克唑替尼的治疗中获益。
[11]克唑替尼治疗最常见的不良反应为视觉异常、腹泻、恶心、呕吐、便秘、水肿、转氨酶升高及疲乏。
通常这些反应的程度较轻微，主要为1/2级，整体可管控！在PROFILE 1014研究中3/4级不良反应中发生率相对较高的为转氨酶升高（14%）及中性粒细胞减少（11%），在临床应用过程中，要注意患者肝功能及全血细胞计数的监测。
而对于较少发生而严重的不良反应为间质性肺病，在PROFILE 1014研究中发生率为1%，治疗过程中要注意监测患者间质性肺病的症状和指征，一旦发生间质性肺病，需永久停药。
克唑替尼推荐起始治疗剂量为250 mg，口服，2次/日。
在治疗的过程中，如果患者出现3 /4 级不良事件，需一次或多次减少剂量。
第一次减少剂量：200 mg口服，2次/日；第二次减少剂量：250 mg，口服，1次/日；如果每日一次口服250 mg仍不能耐受，则永久停服。
[12]2. 二线及后续治疗：如果ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗时没有应用ALK-TKI，推荐克唑替尼用于二线或后续治疗。
ALK阳性晚期NSCLC应用克唑替尼治疗两年生存率可以达到55%，应用传统的化疗两年生存率只有12%[13]。
PROFILE 1007研究证实，与标准二线化疗（培美曲塞或多西他赛单药）相比较，克唑替尼治疗组患者无疾病进展生存期（PFS）显著延长（7.7个月比3.0个月），肿瘤缓解率明显提高（65%比20%），并且患者的整体生活质量和疾病相关症状（如疲乏，咳嗽，胸痛及呼吸困难等）改善更显著。
[14]3. 化疗培美曲塞联合铂类或者培美曲塞单药的化疗对ALK阳性NSCLC也有一定的疗效。
化疗平均治疗12周才能起效，有效率为20%-45%，中位的无疾病进展生存时间为3.0-7个月。
主要的不良反应为骨髓抑制、疲乏、腹泻、恶心、呕吐和便秘等。
4. ALK-TKI耐药后的治疗：ALK阳性NSCLC患者接受克唑替尼治疗后，不可避免在1-2年内相继发生耐药。
美国NCCN指南推荐，患者出现寡转移或缓慢进展后，如果一般情况良好，且无显著临床症状恶化，可继续口服克唑替尼，并针对局部病灶进行治疗。
若患者出现多部位的全面进展，且临床症状出现恶化后，可换用两药含铂方案进行化疗。
再次出现进展后，可根据患者功能评分，酌情选用之前未选用的化疗药物进行治疗。
克唑替尼耐药的机制比较复杂，主要包括ALK基因的继发性突变、ALK扩增和旁路信号通路的激活等。
[15]对于克唑替尼耐药后的治疗方案最好是通过重复活检明确耐药机制而定，有针对性的选择靶向药物，也可以选择化疗（例如培美曲塞）或者其他ALK-TKI，例如Ceritinib、Alectinib和AP26113等[16]。
Alectinib是一种强效的选择性ALK抑制剂，能有效对抗大多数的ALK激酶区突变。
[17]研究显示Alectinib 对未经克唑替尼治疗的患者客观缓解率可达到94%，克唑替尼耐药的ALK阳性的NSCLC 缓解率为54%，一年的无疾病进展生存率为83%。
Alectinib治疗过程中26%的患者出现了3-4级不良反应，包括中性粒细胞减少，血液肌酸激酶和γ-谷氨酰转肽酶升高等。
[18]Alectinib于2014年在日本获批治疗ALK阳性的晚期NSCLC，在美国获批治疗克唑替尼耐药的ALK阳性的NSCLC。
Ceritinib也是一种强效的ALK抑制剂,临床治疗缓解率位57%-60%，中位无疾病进展生存时间为8.6个月。
最常见的不良反应为恶心（73%）、腹泻（72%）、呕吐（58%）和疲劳（41%）。
最常见的3-4级不良事件为丙氨酸氨基转移酶升高（19%），天冬氨酸氨基转移酶升高（10%）和腹泻（8%）。
[19]Ceritinib于2014年在美国获批治疗克唑替尼耐药的ALK阳性的NSCLC。
目前为止仅有克唑替尼在中国上市，期待有更多的ALK-TKI 能尽早进入中国市场，为广大的中国ALK阳性的NSCLC患者带来更多的生存获益。
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